Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2000

Введение
   Иксел, являющийся антидепрессантом новой генерации СИОЗСН, только появляется на отечественном фармацевтическом рынке. Однако анализ литературы свидетельствует о том, что этот препарат достаточно известен зарубежным исследователям и врачам. Отмечая особенности действия механизма иксела - СИОЗСН; отсутствие сродства с холинергическими (мускариновыми), адренергическими или гистаминовыми Н1-рецепторами, а также допаминергическими Д1 и Д2, бензодиазепиновыми и опиодными рецепторами,- большинство зарубежных исследователей считают, что этот препарат сочетает высокую эффективность с хорошей переносимостью. При этом результаты проведенных сравнительных исследований подтверждают большую эффективность иксела по сравнению с плацебо при лечении больших депрессивных эпизодов; равную эффективность с трициклическими антидепрессантами при существенно лучшей переносимости; большую эффективность, чем у антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Эти данные полно и подробно были обобщены в обзорной статье L. Lecrubier (1997).
   Таким образом, клиническое изучение препарата иксел в России проводилось при наличии достаточного большого и разнообразного материала об этом антидепрессанте.

Материал и метод исследования
   Изучение иксела, в капсулах по 25 и 50 мг действующего вещества, проводили в 4 клинических учреждениях в общей сложности у 121 больного (табл. 1).
   Как видно из табл. 2, в настоящее исследование была включена большая и разнообразная по диагностическим критериям и особенностям клинической симптоматики группа депрессивных больных. Среди них подавляющее число составляли лица женского пола. Достаточно большим был возрастной разброс, однако иксел не назначали пациентам моложе 18 и старше 65 лет. При различной продолжительности заболевания иксел назначали как пациентам, многократно и длительное время принимавшим антидепрессанты, так и лицам, впервые получившим антидепрессант.
Таблица 1. Общая характеристика больных, получавших иксел

   Примерно равное число больных получали иксел в стационарных и амбулаторных условиях. В последнем случае большая часть пациентов совмещала терапию изучаемым препаратом с сохранением трудового, семейного и социального статуса.
   Из 121 больного, получавших иксел, полностью закончили исследование 115 (95,04%) человек, остальные выбыли из исследования по следующим причинам: 5 (4,12%) пациентов в связи с побочными эффектами и 1 (0,84%) из-за немотивированного отказа от продолжения терапии.
  Средний суммарный бал у респондентов (см. данные) свидетельствовал, несмотря на разброс тяжести состояния больных, о достаточно выраженных депрессивных расстройствах, динамика которых оценивалась с использованием унифицированных оценочных шкал: шкала общего клинического впечатления (CGI), шкала оценки степени депрессии Монтгомери - Асберга (MADRS), шкала оценки депрессии Гамильтона, n-17 (HDRS), также использовали карту регистрации нежелательных побочных явлений (НЯ) и побочных эффектов (ПЭ).
Таблица 2. Характеристика больных, получавших иксел

Таблица 3. Динамика тяжести заболевания на фоне терапии икселом (шкала CGI) (по данным ГНЦССП им. В.П. Сербского)

Таблица 4. Оценка глобальной эффективности на фоне терапии икселом (шкала CGI) (по данным ГНЦССП им. В.П. Сербского)

Таблица 5. Выраженность депрессии в различные дни лечения (по данным Московского НИИ психиатрии)

Таблица 6. Особенности динамики состояния больных при лечении икселом (HDRS, MADRS) (по данным РГМУ)

   Методика изучения иксела была унифицированной и единообразной для всех учреждений, что позволяло рассматривать настоящее исследование в рамках мультигоспитального. В связи с тем, что в журнале "Психиатрия и психофармакотерапия, т.2, №3" она была детально и подробно описана (А.П. Музыченко и соавт., 2000), в настоящей статье ее повторять нецелесообразно.   

Рис. 1. Динамика депрессивных расстройств в процессе терапии икселом (HDRS) (по данным ГНЦССП им. Сербского)

Рис. 2. Динамика депрессивных расстройств в процессе терапии икселом (HDRS) (по данным ГНЦССП им. Сербского)

Рис. 3. Динамика показателей шкалы HDRS у респондеров на фоне терапии икселом (по данным НЦПЗ)

Рис. 4. Динамика показателей шкалы MADRS у респондеров на фоне терапии икселом (по данным НЦПЗ)

Результаты применения препарата иксел
   Эффективность изучаемого препарата оценивали по шкале CGI, отражающей динамику тяжести заболевания и глобальную эффективность терапии (табл. 3, 4).
   Как следует из табл. 3, до начала терапии у 9% больных, включенных в исследование, состояние оценивалось как тяжелое, у 54% - средней тяжести и у 37% - легкое.
   Отчетливая динамика состояния в процессе терапии наступала уже на 10-й день лечения, когда все больные из групп с наибольшей тяжестью состояния переместились в группы с более благоприятной степенью тяжести болезни. При этом состояние 28% больных уже на 10-й день терапии расценивали как пограничное, а 25% - как легкое.
   Наиболее существенные отличия от фонового обследования в распределении больных по степени тяжести заболевания наступали на 20-30-й дни терапии. К этому времени состояние 10-20% пациентов оценивалось как здоровое и около 40% пациентов - как пограничное.
   На 45-й день обследования наблюдалось дальнейшее улучшение состояния больных, а к 60-му дню терапии отмечалось значительное снижение темпа улучшения состояния. Результаты терапии икселом свидетельствовали, что к 60-му дню терапии у 50% пациентов состояние оценивалось как здоровое, у 27% больных - как пограничное, у 20% пациентов - как легкое, и лишь у 3% пациентов наблюдалось состояние средней тяжести.
   Таким образом, если сравнить фоновые и конечные показатели тяжести заболевания, можно констатировать, что состояние значительного большинства больных претерпело существенное улучшение: у 77% больных состояние стало характеризоваться как пограничное или здоровое.
   Оценка глобальной эффективности (см. табл. 4) показала прежде всего отсутствие ухудшения состояния при терапии икселом. Вместе с тем степени, отражающие положительную динамику состояния, нарастали: с 10-го дня терапии (49% - минимальное улучшение, 15% - значительное); к 20-му дню (42% - значительное); особенно отчетливо к 30-му дню лечения (88% - значительное и очень значительное). К концу терапии значительно уменьшался прирост в группе с высокими степенями улучшения состояния (29% - значительное и 60% - очень значительное), что характеризовало уменьшение темпа повышения эффективности.
   Можно отметить, что наиболее равномерно и постоянно уменьшающейся группой больных были пациенты с отсутствием и с минимальной терапевтической динамикой.
   Динамика выраженности депрессивных расстройств при терапии икселом, по мнению исследователей Московского НИИ психиатрии, характеризовалась быстрым наступлением положительного терапевтического эффекта с дальнейшем постепенным развитием позитивных изменений психического состояния у подавляющего большинства пациентов (табл. 5).
   К двадцатому дню лечения темп положительной динамики состояния пациентов (по усредненным данным) несколько снижается, а после 30-го дня терапии не отмечалось значимых изменений состояния по сравнению с показателями предшествующего этапа, как по данным HDRS, так и по MADRS. При этом на других этапах терапии наблюдались достоверно значимые изменения по сравнению с предшествующим уровнем соответствующих показателей. После окончания курса лечения к 60-му дню средняя выраженность депрессии составляла 2,7+1,2 балла по шкале HDRS и 2,9+3,1 балла по шкале MADRS.
   При общем анализе результатов лечения положительный эффект терапии икселом отмечен у 29 (96,7%) больных.
   Эффективность лечения оценивалась в соответствии с редукцией суммы показателей по шкале HDRS более чем на 50%.
   Уже на 3-й день лечения наблюдалось положительное действие антидепрессанта с редукцией показателей HDRS>50% у 5 (16,7%) больных.
   На 10-й день терапии отмечался положительный эффект у 18 (60%) больных, получавших иксел. На 20-й день лечения положительный эффект наступил у 5 (16,7%) пациентов, и на 30-й - у 1 (3,3%).
   Изучение динамики отдельных симптомов и признаков депрессии в соответствии со шкалой HDRS показало наибольшие изменения в процессе лечения показателя - подавленное настроение (пункт 1 HDRS). Было отмечено постепенное и литическое снижение среднего показателя от 3 до 0,2 балла (на 93,4%).
   Общие значения шкал HDRS и MADRS, по данным ГНЦССП им. В.П. Сербского, показывали существенную редукцию психопатологической симптоматики в процессе терапии икселом. Как видно из рис. 1 и 2, наибольшая обратная терапевтическая динамика психопатологической симптоматики происходила в первые 3 недели терапии, тогда как в последующие недели темп ее существенно снижался. Тем не менее к концу терапии выраженность расстройств уменьшилась более чем в 4 раза по шкалам HDRS и MADRS.
   Наилучшие результаты лечения достигались у больных, в клиническом состоянии которых депрессивные расстройства сочетались с явлениями повышенной утомляемости, слабости, вялости, апатии, адинамии. У этих больных уже на ранних этапах терапии появлялись признаки активирующего эффекта препарата, заключающиеся в уменьшении описанной симптоматики.
   Большая эффективность терапии достигалась при лечении больных с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести.
   Кроме того, анализ эффективности и дозировок препарата показал, что наилучшие результаты достигались при назначении иксела в дозах 150-200 мг в сутки.
   Анализ результатов клинического изучения иксела, полученных в РГМУ, показал, что данные по шкале HDRS практически не отличаются от результатов, полученных при использовании иксела по шкале MADRS.
   Как видно из табл. 6, редукция среднего суммарного балла начинается с первых дней приема иксела. Уже к 10-му дню терапии мы можем констатировать статистически достоверное уменьшение среднего суммарного балла.
   Одновременно с этим следует отметить, что наиболее интенсивная редукция происходит в первые (1-10) дни терапии. Это свидетельствует о быстроте терапевтического действия препарата.
   Кроме быстрого наступления лечебного эффекта, иксел отличает также высокая терапевтическая эффективность. К окончанию курса лечения средний суммарный балл по шкале MADRS уменьшился с 25,2 до 4,7 (на 81,3%), а общее число баллов по шкале HDRS за период лечения икселом уменьшилось с 23,6 до 3,5, что составляет эффективность равную 86,7%.
   Высокий процент респондеров, по данным сотрудников НЦПЗ, свидетельствует о том, что иксел обладает выраженной тимолептической активностью.
   К моменту завершения терапии отмечалось снижение среднего балла HDRS на 73% от исходного, при этом выраженный терапевтический эффект показателей HDRS более чем на 50% снижался к 30-му дню терапии. Динамика показателей шкалы MADRS свидетельствует о снижении среднего балла на 70% от исходного, при этом выраженный терапевтический эффект (более чем 50% снижение показателей MADRS) регистрировался на 30-й день терапии.
   Наиболее значимая активность препарата определена по отношению к аффективным проявлениям в рамках депрессивного эпизода (единичного или рекурентного) легкой или умеренной степени тяжести (8 наблюдений "значительного улучшения" и 9 наблюдений "умеренного улучшения").
   Психопатологический и формализованный анализ структуры исследуемых расстройств позволил выделить наиболее значимые предикторы эффективности терапии икселом.
   Согласно шкалированным оценкам HDRS и MADRS в группе респондеров определены подверженные редукции на фоне терапии икселом значимые признаки, обнаруживающие взаимосвязь с гипотимией, тревогой и депрессивной астенией:
   А) среди симптомов, связанных с гипотонией, были выделены субъективно ощущаемое угнетенное настроение с чувством уныния, отчаяния, идеи несостоятельности, пессимистические мысли;
   Б) среди симптомов, связанных с тревогой, в качестве значимых признаков определялись чувство болезненного дискомфорта, раздражения, психического и мышечного напряжения, беспокойство по незначительному поводу, беспричинные страхи, тревожные ожидания несчастья;
   В) среди симптомов, связанных с астенией, значимыми оказались явления общей слабости, быстрой истощаемости, затруднение концентрации внимания и повышенная отвлекаемость, потеря активности и повышенная утомляемость.   

Нежелательные явления (НЯ) и побочные эффекты (ПЭ)
   Среди НЯ и ПЭ, выявляемых, как правило, в первые две недели лечения, отмечены следующие: усиление и/или появление тревоги - 15 (29,5%) случаев; повышение артериального давления, тахикардия, тошнота, дизурия - соответственно по 5 (9,8%) случаев; вегетативные реакции - 4 (7,8%) случая; приливы и сонливость - по 2 (3,9%) случая. За исключением 5 пациентов, выбывших из исследования, у всех остальных - НЯ и ПЭ купировались спонтанно, либо требовали назначения на непродолжительное время дневных транквилизаторов, гипнотиков или малых нейролептиков, или снижения дозы иксела.   

Обсуждение
   Особенности механизма действия антидепрессанта иксела, позволяющие отнести его в группу тимоаналептиков третьего поколения (А.С. Аведисова, 2000) обусловили его высокую эффективность и хорошую переносимость у больных с депрессивными расстройствами независимо от диагностических категорий и клинической картины состояния. Эти данные получены в результате мультигоспитального изучения препарата в России. В целом они схожи с результатами клинического изучения и применения антидепрессанта иксела в мировой практике. Отличительной особенностью антидепрессанта иксела является возможность его использования у больных с соматической патологией, а также у пациентов, сочетающих лечение с сохранением семейного, трудового и социального статуса.   

Выводы
   1. Иксел в капсулах по 25 и 50 мг (милнаципран) является эффективным, хорошо переносимым антидепрессантом с невыраженным активирующим эффектом, без седативного действия.
   2. Отличительной особенностью антидепрессанта иксел является:

• широта действия, обусловленная преимущественным воздействием на депрессивные состояния с астеническими, адинамическими, анергическими расстройствами, независимо от диагностических критериев;
• быстрота наступления терапевтического действия;
• гармоничное воздействие на обратную динамику отдельных психопатологических расстройств;
• хорошая переносимость, выражающаяся в незначительном числе и малой выраженности нежелательных явлений;
• возможность использования препарата у больных с различными соматическими расстройствами;
• минимальное воздействие с лекарственными препаратами и алкоголем;
• предпочтительность пациентов к приему этого препарата по сравнению с другими антидепрессантами.

   3. Иксел наиболее эффективен при лечении легких и умеренно выраженных депрессивных расстройств, что позволяет рекомендовать его широкое применение в амбулаторной практике и лечении психосоматических расстройств.
   4. Эффективные дозы препарата колеблются в широких пределах от 50 до 150 мг в сутки.