Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2000
К проблеме терапии атипичных (соматизированных) депрессивных расстройств: опыт применения флюанксола №04 2000
Введение
Совершенствование распознавания атипичных депрессивных расстройств в психиатрической и общемедицинской практике привело к необходимости дальнейшего поиска эффективных терапевтических средств, которые бы соответствовали современным стандартам безопасности и переносимости (включая безопасность передозировки, а также минимизацию нежелательных нейротропных и соматотропных эффектов и благоприятный профиль лекарственного взаимодействия при коморбидности депрессий и соматических заболеваний).
К этому направлению исследований относится изучение особенностей тимолептического действия у препаратов, которые относятся к нетрадиционным нейролептикам. Клинические и фармакодинамические свойства некоторых нейролептиков (сульпирид-эглонил, тиаприд-тиапридаль, оланзапин-зипрекса, флупентиксол-флюанксол) позволяют предполагать возможность их использования для терапии психопатологически неоднородных и резистентных к монотерапии антидепрессантами депрессий. Результаты исследования первых из этого ограниченного ряда препаратов достаточно освещены в современной литературе. Особенности терапевтической активности флюанксола - препарата, который практически соответствует идеальному фармакологическому профилю, определяющемуся влиянием на несколько нейромедиаторных систем (участвующих в патогенезе атипичных депрессий - не только дофаминергические - D1 и D2, но и серотонинергические - 5-HT2), и низким тропизмом к a-1- и a-2-адренергическим, а также ответственным за основные нежелательные эффекты мускариновым рецепторам, изучены в меньшей степени. А вместе с тем в некоторых работах отмечается наибольшая выраженность антидепрессивного эффекта у флюанксола в сравнении с другими атипичными нейролептиками. Известно также, что флюанксол относится к нетрадиционным нейролептикам с поливалентным действием (антидепрессивная активность сочетается с анксиолитической, активирующей и cоматoстабилизирующей).
Таблица. Распределение больных по полу и диагностическим
рубрикам
|
Диагностические рубрики МКБ-10 |
М |
Ж |
Всего |
| Легкий единичный депрессивный эпизод |
2 |
3 |
5 |
| Умеренный единичный депрессивный эпизод |
1 |
1 | |
| Легкая рекуррентная депрессия |
2 |
3 |
5 |
| Умеренная рекуррентная депрессия |
3 |
5 |
8 |
| Дистимия |
5 |
4 |
9 |
| Циклотимия |
1 |
3 |
4 |
| Итого … |
14 |
18 |
32 |
Недостаточно изучен клинический спектр действия флюанксола, в частности эффективность при наиболее часто встречающихся в клинической практике астенических, истерических, тревожно-ипохондрических и соматизированных типах депрессий, а также непсихотических аффективных состояниях, развивающихся у больных с "амбулаторной" шизофренией или при наличии значимой соматической патологии. Другими клиническими предпосылками к исследованию терапевтической активности флюанксола являются его благоприятное влияние на аффективную патологию с чертами смешанных состояний, включающую помимо депрессивных и элементы гипомании, дисфорию с озлобленностью и психомоторным беспокойством, стойкую инсомнию, “гистрионную” (истерическую) экспрессию, суицидальные обсессии и импульсивные влечения.
Рис. 1. Динамика среднего суммарного балла шкалы оценки депрессии Бека (1), шкалы окценки депрессии Гамильтона (2) и шкалы оценки астении Бека и Хея (3) в группе респондеров (n=21)
Рис. 2. Динамика некоторых пунктов по шкале оценки депрессий Бека
Рис. 3. Динамика пунктов "неудовлетворенность", "раздражительность", "охваченность телесными ощущениями", "утомляемость" (по шкале Бека) и "ангедония", "соматическая тревога", "общие соматические ощущения" (по шкале Гамильтона)
Рис. 4. Динамика когнитивной (BDI-C) и соматической (BDI-S) составляющей депрессии в группе респондеров (n=21)
Рис. 5. Когнитивная и соматическая составляющие депрессии (по шкале Бека) и астения (по шкале Бека и Хея) в первый и последний дни исследования в группе респондеров (n=21)
Рис. 6. Когнитивная и соматическая составляющие депрессии (по шкале Бека) и астения (по шкале Бека и Хея) в первый и последний дни исследования в группе нонреспондеров (n=8)
Рис. 7. Динамика пунктов "Утрата работоспособности" и "Нарушение социальных связей" по шкале оценки депрессии Бека
Получены предварительные данные о том, что активность флюанксола проявляется при терапии малыми дозами - 1-3 мг/сут, согласно некоторым авторам - до 5 мг/сут, что предполагает отсутствие затруднений при титрации дозы (с учетом длительности периода полураспада - 19-39 ч - препарат можно принимать 1 раз в день), а также общую хорошую переносимость и низкую вероятность экстрапирамидных побочных симптомов. Эффективность флюанксола определяется на ранних этапах терапии аффективных расстройств, причем быстрота появления терапевтического действия сравнима с некоторыми антидепрессантами последней генерации (первые 3-10 дней лечения) и опережает по быстроте наступления эффекта традиционные средства, в частности амитриптилин и нортриптилин.
Другими предпосылками к возможности включения флюанксола в арсенал препаратов выбора для категории депрессивных расстройств непсихотического уровня является отсутствие специфических нежелательных эффектов при длительном приеме, что позволяет использовать препарат как лечебное и профилактическое средство при состояниях, склонных к рецидивированию или хронификации. Согласно данным литературы при длительной терапии флюанксолом не отмечается депрессогенного действия или характерной для традиционных нейролептиков способности вызывать нейролептические (заторможенные и вяло-апатические) депрессии, а также отсутствие специфических нейролептических эффектов, наблюдаемых при взаимодействии с другими психотропными препаратами, в результате чего нарушается реализация антидепрессивных и рединамизирующих (активизирующих) свойств последних. Важное значение имеет и то, что в целом ряде исследований этого направления подчеркивается отсутствие проявлений гиперсенситивности и толерантности при использовании флюанксола.
Целью настоящей работы было изучение особенностей тимолептического действия и переносимости флюанксола при терапии пролонгированных (подострых и хронических) депрессивных состояний легкой и умеренной степени тяжести.
Отбор пациентов проводился с августа по ноябрь 1999 г. в стационарных и амбулаторных условиях на базе отделения пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН (руководитель - акад. РАМН Смулевич А.Б.).
Было проведено рандомизированное открытое исследование, включившее 32 пациента в зрелом возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст - 34±2,2, 14 мужчин и 18 женщин), которые были обследованы в отношении соответствия критериям включения и исключения в течение недели. В исследование были включены больные со следующими диагнозами по МКБ-10: легкий или умеренный депрессивный эпизод с соматическими симптомами (F32.01, F32.11) - 6 наблюдений; рекуррентное депрессивное расстройство: легкий или умеренный депрессивный эпизод с соматическими симптомами и без таковых (F33.01, F33.10, F33.11) - 13 наблюдений; циклотимия, смешанное депрессивное состояние (F34.0) - 4 наблюдения; дистимия (F34.1) - 9 наблюдений (таблица). Клиническая картина патологических состояний определялась доминированием атипичных симптомокомплексов, формирующихся на фоне гипотимии и укладывающихся в рамки соматизированной (синдром множественных жалоб), тревожно-соматизированной (вегетативный синдром), истерической (конверсионный синдром), астено-ипохондрической (синдром гиперестетической астении), апатической (нарушения биологического ритма) депрессий или депрессивного расстройства со смешанными чертами. Больные с тенденцией к преобладанию соматизированных или психосоматических жалоб в рамках аффективных расстройств составили 54% (18 наблюдений). Минимальная сумма баллов по шкале депрессии Гамильтона составляла не менее 15 баллов и по шкале Глобального клинического впечатления - не менее 3 баллов.
Депрессивные состояния в изученной выборке отличались значительной продолжительностью - средняя продолжительность текущей депрессии - 14+ 2,2 мес. При этом отмечался широкий разброс данных в зависимости от типа течения аффективной патологии: средняя длительность депрессивного эпизода - 7 мес, дистимии - 30 мес и циклотимии - 4 мес.
Помимо длительности течения особенностью депрессивных состояний в этой выборке являлась резистентность к предшествующей терапии антидепрессантами, наблюдаемая у 65% пациентов.
Как и следовало ожидать, в большинстве наблюдений патологические состояния определялись сочетанием различных нарушений. Диагностика, проведенная с учетом современных критериев, позволила зарегистрировать коморбидную (сосуществующую индифферентно или формирующую синергичные взаимосвязи) психическую или соматическую патологию, представленную широким спектром расстройств. Круг сопутствующей психической патологии определялся соматоформными, тревожными, деперсонализационными и личностными расстройствами. У 59% больных этой выборки была отмечена коморбидная соматическая патология.
Из выборки исключались следующие состояния: органическое поражение ЦНС (эпиприпадки, тяжелые поражения мозга в анамнезе); манифестные проявления шизофрении; период беременности и лактации у женщин; любые тяжелые соматические заболевания с прогрессирующим течением или влияющие на всасывание, распределение, метаболизм и выведение препарата; высокий суицидальный риск у амбулаторных больных; гиперчувствительность к флюанксолу в анамнезе; клинически значимые отклонения лабораторных показателей, установленные в период скрининга; наркомания и алкоголизм.
Длительность исследования составляла около 5 нед; 3-14 днями (в зависимости от периода полураспада препарата) определяли период “отмывания” для пациентов, принимавших психотропные средства к моменту начала исследования; на протяжении 4 нед проводили активную терапию. Суточную дозу флюанксола определяли пределами 1-4,5 мг/сут. В течение 1-й нед суточную дозу флюанксола назначали в пределах (в зависимости от индивидуальной переносимости) 1-2 мг/сут. В течение последующих 3 нед терапии суточную дозу сохраняли в случае отчетливой позитивной динамики или увеличивали до 3-4,5 мг/сут при незначительной выраженности или отсутствии эффекта. Во время исследования, включая период “отмены”, допускалось назначение гипнотиков для коррекции расстройств сна и бензодиазепиновых анксиолитиков при симптомах тревоги, которые могли привести к преждевременному прерыванию исследования. В случае появления побочных эффектов в терапевтическую схему включались корректоры нейролептической терапии.
В ходе исследования эффективность флюанксола верифицировали с использованием шкалы депрессии Гамильтона (версия - 21 пункт), когнитивной и соматической составляющих шкалы депрессии Бека и шкалы астении Бека и Хея (все три шкалы регистрировали на протяжении 11 визитов - ежедневных в течение 1-й нед и последующих в конце 2, 3 и 4-й нед) и шкалы Глобального клинического впечатления (в начале и конце исследования). Критерии эффективности соответствовали принятым категориям оценки по фиксированным исходным суммарным баллам шкал с учетом преодоления 50% рубежа редукции симптоматики.
Регистрацию всех возникающих нежелательных явлений проводили в соответствии с модифицированной шкалой UKU.
На основании клинико-статистического (статистическую обработку проводили с помощью пакета программ "Статистика") анализа получены следующие результаты исследования. Курсовое лечение полностью завершили 29 пациентов: отказ от терапии зарегистрирован в 3 наблюдениях (у 2 пациентов вследствие отсутствия эффекта терапии и в 1 наблюдении из-за кожной аллергической реакции, проявившейся на 3-й нед лечения). Эффективность флюанксола зарегистрирована у подавляющего большинства больных - 72% (21 наблюдение). Причем у 7 из этих пациентов отмечено "выраженное улучшение".
Уже с 1-й нед лечения у пациентов из группы респондеров отмечалось улучшение общего самочувствия, что сопровождалось уменьшением лабильности настроения, внутреннего напряжения, тревожности, проявлений психомоторного беспокойства, а также частичной редукцией соматовегетативной симптоматики. Пациенты становились активнее, что проявлялось в улучшении контакта не только с врачом, но и с другими лицами из их семейного или профессионального окружения. Достаточно быстро начинали уменьшаться признаки как гиперестетического, так и безучастного или безрадостного восприятия происходящих событий. В первые 2 нед появлялись отчетливые признаки начинающегося восстановления утраченного в период депрессии интереса к привычному кругу занятий и увлечений.
Положительная динамика состояния, отмечаемая в группе респондеров на 1-й нед терапии на клиническом уровне, была подтверждена статистическими данными с помощью динамики исходных показателей по шкалам оценки проявлений депрессии и астении. Эти данные полностью согласуются с результатами других исследований, свидетельствующих о быстроте наступления антидепрессивного эффекта при терапии флюанксолом. Показатели параметров всех трех использованных шкал в конце 2, 3 и 4-й нед терапии отражают значимость и стабильность наметившейся в начале тенденции к редукции депрессии и связанных с ней тревожных, соматовегетативных, конверсионных и астенических признаков (рис.1). Редукция показателей по шкале депрессии Бека и Гамильтона свидетельствует об их уменьшении примерно в 3 раза, по шкале астении Бека и Хея - в среднем 2, 5 раза.
Анализ эффективности флюанксола с учетом особенностей синдромологической структуры свидетельствует о сбалансированном действии препарата на депрессивные расстройства легкой и умеренной тяжести, его эффективность определяется влиянием не только, как предполагалось, согласно традиционным взглядам, на признаки негативной (апатию, ангедонию, астению), но и на проявления позитивной аффективности (необычную грусть, подавленность, болезненную неудовлетворенность, склонность к самообвинению в допущенных ошибках и просчетах, депрессивную актуализацию кататимных комплексов, дисфорию, слезливость и т.д.).
Изучение особенностей воздействия флюанксола на патологическую симптоматику в данной выборке позволяет отметить высокую эффективность препарата не только в отношении собственно депрессивных проявлений, но и признаков, характерных для смешанных состояний. Симптомокомплексы этого типа формировались в рамках рекуррентных депрессивных эпизодов или циклотимических депрессий. На фоне превалирующего гипотимического аффекта у этих больных выявлялись отдельные гипоманиакальные черты, в большей степени связанные с психомоторным возбуждением (внутреннее напряжение, раздражительность, трудности засыпания с укорочением продолжительности сна, беспорядочное мышление, речевой напор, болтливость). С 1-й недели лечения купировались вспышки раздражительности и гневливости, уменьшались притязания к окружающим, недовольство ходом лечения. Постепенно менялась манера изложения жалоб - исчезала необычная для депрессивных больных экспрессия (громкий голос, усиленная жестикуляция и т.д.) при описании невыносимого дискомфорта, стойкого напряжения в области головы, мучительных расстройств сна и аппетита, приступов тошноты и т.д. К концу курса лечения патологический аффект выравнивался или приобретал более мономорфный характер в виде слегка сниженного фона настроения.
Повизитная оценка тимолептической активности флюанксола по шкале Бека свидетельствует об отчетливой эффективности препарата, равнонаправленной как на когнитивную (аутопсихический уровень нарушений), так и на соматическую (соматопсихический уровень нарушений) составляющие депрессии вне зависимости от степени тяжести симптоматики (рис. 2, 3). Изменение когнитивных (идеи малоценности, ипохондрическая фиксация, суицидальная идеация) и соматических (общие соматические признаки - астения, телесный дискомфорт; охваченность соматическими ощущениями - гиперпатии, конверсии, алгопатии; биологические признаки - инсомния, анорексия, нарушение суточного ритма) показателей депрессии происходило достаточно равномерно на всем протяжении исследования (рис. 4). Уменьшение этих значений наблюдалось вплоть до окончания наблюдения (28-й день терапии) (рис. 5). Статистически значимые изменения отражали наблюдающуюся при клиническом обследовании поступательную редукцию нарушений, связанных с депрессией. В отличие от особенностей динамики показателей по шкале Бека в группе респондеров у нонреспондеров не отмечалось динамики в 1-ю нед. Вместе с тем в последующие 2-4 нед терапии намечалась некоторая тенденция к улучшению, которое все же не достигало клинической и статистической значимости в отведенные для изучения эффективности флюанксола сроки (рис.6).
Как уже было отмечено, анализ результатов исследования действия флюанксола с учетом динамики показателей по шкалам показывает достоверность того факта, что препарат достаточно эффективен в отношении связанных с аффективной патологией соматических (в том числе проявлений соматической тревоги и депрессивной астении) нарушений. Психопатологический анализ результатов исследования позволяет предположить, что препарат эффективно воздействует и на соматические проявления, связанные с коморбидным соматизированным расстройством (F45.0, F45.1 по МКБ-10). Отмечалась частичная редукция сопутствующих депрессии протрагированных состояний (длительностью от нескольких месяцев до нескольких лет), представленных видоизменяющимися психалгическими и психовегетативными нарушениями, относящимися к различным органам и системам. Терапевтическая активность флюанксола распространялась также и на симптоматику (усиление мышечных болей и слабости на фоне физических нагрузок), часто определяющую особенности "аномального" поведения и приводящую к избеганию привычной деятельности этими больными. Оценка динамики вегетативных нарушений показывает эффективность флюанксола и в отношении симптоматики наблюдаемой соматической патологии, амплифицированной (усиленной) сопутствующей соматизированной депрессией. В большей степени этот результат определялся общим изменением отношения пациента к своему заболеванию, чем прямым воздействием препарата на соматическое заболевание. Отчасти положительная динамика была связана с редукцией общих симптомов для соматической патологии и депрессии, среди которых наиболее часто встречались головокружение, церебралгии, гастралгии, боли в области малого таза, снижение массы тела и истощаемость.
Завершая оценку воздействия флюанксола на соматическую составляющую депрессии, следует отметить эффективность препарата не только в отношении проявлений астении, связанных с патологическим аффектом (тимастении), но и так называемой шизастении, что подтверждается эффективностью лечения астенических депрессий у больных с расстройствами шизофренического спектра (шизотипным личностным расстройством). В частности, у этой категории больных на фоне лечения не только редуцировались симптомы раздражительной слабости и повышенной утомляемости, но и уменьшались проявления физической (ощущение бессилия, беспричинной вялости, утраты мышечного тонуса) и умственной (трудности продолжительной концентрации внимания, способности к образованию ассоциаций, переключения на другую деятельность) несостоятельности. В ходе лечения у больных заметно повышались такие клинические показатели, как порог устойчивости к нагрузкам, общая активность, способность к сосредоточению, четкость и произвольность мышления, уверенность в правильности выбора при принятии решений. Значимым проявлением эффективности воздействия флюанксола явилось также статистически достоверное уменьшение нарушений социальной активности (рис. 7). Отмечались уменьшение избегания социально-значимых ситуаций и расширение контактирования с другими людьми вплоть до возврата к привычным отношениям, что способствовало частичному или полному восстановлению работоспособности.
На основании клинических данных можно говорить о том, что в качестве предиктора эффективности флюанксола могут рассматриваться особенности коморбидных взаимоотношений с другими психическими расстройствами. Так, коморбидные расстройства, отмечаемые в группе респондеров, либо не препятствовали реализации терапевтической активности флюанксола, либо даже подвергались частичной редукции на фоне лечения. В группе нонреспондеров отмечались качественно другие коморбидные связи: стойкое синергичное взаимодействие тревожно-соматизированной депрессии и панического расстройства, а также вторичный характер депрессии при обсессивно-компульсивном, ипохондрическом и деперсонализационном расстройствах. В качестве объединяющей особенности депрессивных состояний в группе нонреспондеров можно отметить устойчивый аномальный атрибутивный стиль. В одних случаях в его основе лежит тенденция к расширению круга аномальных телесных ощущений, поддерживающая готовность к ипохондрическому самонаблюдению. В других случаях - тенденция к углублению чувства несостоятельности, поддерживающая готовность к самообвинению или нарушению самовосприятия с отчуждением психических функций (“моральное уродство” и т.д.). Терапия флюанксолом минимальными дозами в этих случаях не оказывала значимого действия.
В целом больные хорошо переносили флюанксол. Каких-либо клинически значимых изменений лабораторных показателей не наблюдалось. Нежелательные явления, выявленные у пациентов данной выборки, в основном определялись побочными эффектами, обнаруживаемыми в первые 7-14 дней, что свидетельствовало о необходимости более точного определения “терапевтического окна” на фоне постепенного наращивания дозы. Эти проявления были ограниченными и преходящими: выявлялись в основном при целенаправленном расcпросе, определялись симптоматикой легкой степени выраженности, не требующей дополнительного вмешательства. К 4-й нед терапии происходило существенное уменьшение побочных явлений. Среди всех побочных эффектов наибольший удельный вес (59%) занимали такие центральные (психические и неврологические), как сонливость в дневное время, тремор, головная боль. Кроме этого зарегистрированы уменьшение продолжительности сна в ночное время, неусидчивость, ухудшение зрения, тошнота, эмоциональное безразличие, нарушение сосредоточения. В меньшей степени (28%) представлены нейровегетативные нежелательные явления (сухость во рту, нарушение аккомодации зрения). Обнаруженные на 3-4-й нед терапии флюанксолом отсроченные нежелательные явления (кожная аллергическая реакция, обострение нейродермита, гинекомастия - значительное увеличение в размере, покраснение и болезненность молочной железы слева) в большей степени свидетельствовали об особенностях индивидуальной чувствительности, купировались после отмены препарата или на фоне симптоматического лечения. Следует подчеркнуть, что среди нежелательных явлений не было отмечено маниакальной инверсии фазы, достаточно характерной для терапии традиционными антидепрессантами. Получены данные о динамике нежелательных явлений (с учетом поправки о вероятности связи между приемом препарата и нежелательным явлением) - к концу курса лечения их количество значительно уменьшилось: 19% против 68%. Подводя итоги оценки безопасности и переносимости флюанксола, следует отметить, что прием препарата не сопровождался изменениями параметров ЭКГ (ЧСС, проводимость, реполяризация и т.д), массы тела и сексуальных функций, а также обострением симптоматики у лиц, страдающих соматическими заболеваниями.
Заключение. Результаты проведенного исследования свидетельствуют в пользу того, что флюанксол обладает отчетливым антидепрессивным, противотревожным, соматостабилизирующим и активирующим действием.
Исследование эффективности флюанксола при разработке новых подходов к терапии атипичных депрессий с многообразными нарушениями как на соматопсихическом, так и на аутопсихическом уровне показывает, что препарат можно использовать в качестве одного из вариантов лечения. Показания определяются в соответствии с особенностями клинической картины (на симптоматическом, синдромологическом и нозологическом уровнях), эффективности предшествующей терапии (в частности, антидепрессантами) и с учетом индивидуальной переносимости лечения нетрадиционными нейролептиками.
Показатели переносимости предполагают возможность применять флюанксол у пациентов, лечение которых затруднено трициклическими антидепрессантами из-за побочных эффектов, связанных с выраженностью антихолинергического действия, или тимолептиками нового поколения из-за нежелательных эффектов, обусловленных мощностью воздействия на серотониновую рецепторную систему. Хорошая переносимость препарата, преходящий характер нежелательных явлений, их незначительная выраженность, а также высокая комплаентность являются важными преимуществами флюанксола при лечении амбулаторного контингента больных.
Список исп. литературыСкрыть список1. Nistico G., Marano V., Scapagnini U. Flupenthixol in depression. Acta Neurol (Napoli) 1975; 30: 102-8.
2.Robertson M.M., Trimble M.R. Neuroleptics as antidepressants. Neuropharmacology 1981; 20: 1335-6.
3. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М., 1996; 41-8.
4. Robertson M.M., Trimble M.R. Major tranquilizers used as antidepressants. J Affect Disord 1982; 4: 173-3.
5. Аведисова А.С. Флюанксол: особенности применения в клинической практике (обзор иностранной литературы). Росс. психиатр. журн. 1998; 1: 50-4.
6. Dwivedi V.S., Berger A.B., Khoug T.K. et al. Depression in general practice: a comparison of flupenthixol dihydrochliride and dothiepin hydrochloride. Current Medical Research and Opinion, 1990; 12(3): 184-9.
7. Grillage M. Neurotic depression accompanied by somatic symptoms: a double-blind comparison of flupenthixol and diazepam in general practice. Pharmatherapeutica 1986; 4(9): 561-70.
8. Majid I. A double-blind comparison of once-daily flupenthixol and mianserin in depressed hospital out-patients. Pharmatherapeutica 1986; 4(7): 405-10.
9. Predescu V. et al. Symptomatic relief with flupenthixol (Fluanxol) of the anxious-depressive syndrome complex in neurotic states. Acta Psichiat Scand 1973; 49: 15-27.
10. Gruber A.J., Cole J.O. Antidepressant effects of flupenthixol. Pharmacotherapy 1991; 11(6): 450-9.
11. Retter P.J. On flupenthixol, an antidepressant of a new chemical group. Br J Psychiatzy 1969; 115: 1399-402.
12. Trimble M.R., Robertson M.M. Flupenthixol in depression. J Affect Disord 1983; 5: 81-9.
13. Johnson D.A.W. Sympton response in a double-blind comparison of flupenthixol, nortriptyline and diazepam in neurotic depression. J Internation Biomedical Information and Data 1983; 4(1): 19-28.
14. Young J.P.R., Hughes W.C., Lader M.H. A controlled comparison of flupenthixol and amitriptyline in depressed out-patients. Br Med J 1976; 1: 1116-8.