Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2000

"Все, что есть, уже было…"
Р. Киплинг. Книга джунглей

Введение
   Среди многообразия расстройств психики лидирует депрессия - наиболее распространенное заболевание, часто связанное с утратой трудоспособности. По данным ВОЗ, 20-25% женщин и 7-12% мужчин хотя бы раз в жизни перенесли депрессивный эпизод; общая распространенность заболевания составляет 5% населения, среди пациентов общей практики - 33%, риск заболевания в течение жизни - более 20%. Применяемые для лечения депрессий высокоэффективные синтетические антидепрессантные средства зачастую приходится отменять или заменять из-за опасных побочных эффектов, которые, в свою очередь, также требуют лечения.
   Для лечения заболевания и его последствий необходимы значительные затраты. Госбюджету США, например, лечение депрессий обходится ~ 44 млрд долларов ежегодно, а цены синтетических лекарственных средств (ЛС) недоступны 80% населения и непрерывно растут, опережая инфляцию. Так, стоимость суточной дозы популярного "нового" антидепрессанта флюоксетина (прозак) в 50 раз выше стоимости суточной дозы эквиэффективного ему амитриптилина - препарата предыдущего поколения.
   Исходя из тяжести "лекарственного бремени" для госбюджета и населения, поиск альтернативных вариантов лечения депрессий растительными ЛС оправдан со всех точек зрения - экономической, терапевтической и практической. Растительные ЛС относительно дешевле, их эффективность и безопасность проверена многовековым применением в разных странах и по разным показаниям. В результате регистрация растительных ЛС менее бюрократична, не требует длительных и дорогих доклинических и клинических испытаний.
   Растительные антидепрессантные ЛС, включая препараты зверобоя, часто имеют статус пищевых добавок или препаратов безрецептурного отпуска и более безопасны, дешевы и доступны в сравнении с синтетическими рецептурными средствами, их проще и быстрее получить при необходимости, и все большее число людей предпочитают растительные ЛС синтетическим при любых заболеваниях, что требует всестороннего клинического изучения растительных препаратов, а также их комбинаций с синтетическими средствами.
Таблица 1. Оценки частот положительных эффектов препаратов зверобоя по шкалам общего впечатления (опрос) и Гамильтона (HAMD) в экспериментальных (Hypericum) и контрольных (Placebo) группах больных, страдающих умеренными депрессиями

   В результате сравнительного информационного анализа данных 315 сравнительных клинических испытаний различных антидепрессантных средств в разных странах за 1980-1998 гг. была установлена близость терапевтической эффективности между группами и внутри групп существующих антидепрессантных средств и значительные различия по переносимости, характеру, выраженности и частоте их побочных эффектов. В лекарственном лечении умеренных депрессий среди лидеров оказались препараты зверобоя.   

Ботаническая характеристика
   Род Hypericum включает около 400 видов, 10 из них распространены в средней Европе. В семейство "зверобойные" (Hypericaceae) в России входят: зверобой перфорированный или обыкновенный (Hypericum perforatum L.); зверобой изящный, пятнистый, четырехгранный и жестковолосый - последние 4 мало различаются по химическому составу от первого и менее изучены.
   Зверобой - многолетнее травянистое растение высотой 30-100 см с веретенообразным корнем, ветвистой верхушкой, гладкими, круглыми и ребристыми стеблями. Золотисто-желтые цветки состоят из 5 лепестков; листья супротивные, чашеобразные, овальной формы, с многочисленными просвечивающими железками. Плод - трехгнездная коробочка с семенами, цветет с мая по август всюду, за исключением Крайнего Севера.    

Основные действующие вещества
   В стеблях, листьях и цветах содержатся конденсированные антраценовые производные - полициклические диантрохиноны гиперицин С30Н16О8 и его окси-форма псевдогиперицин С32Н20О10 (0,4-0,5%), протопсевдогиперицин, фтороглицинол гиперфорин, гиперикодигидро-диатрон, псевдогиперикодигидро-диатрон, франгулаэмодинантранон. Содержание димеров процианидина и катехиновых дубильных смолистых веществ достигает 10%. Из травы выделено эфирное масло, содержащее терпены, сесквитерпены и сложные эфиры изовалериановой кислоты. Идентифицированы также гиперозид (галактозид кверцетина, ~1%), рутин, кверцетин, каротин (до 55 мг в 100 г травы), цериловый спирт, аскорбиновая кислота, холин и следы алкалоидов. Среди флавоноидов определены флавонол и флавона гликол, а также их гликозиды и более редкие 8-биапигенин и аментофлавон. Выявлена группа ксантонов, характерных для семейства горечавковых.
   В России для медицинских целей используют наземные части: собирают во время цветения верхушки растения (до 30 см), листья, цветки и обезвоживают их быстрой воздушной сушкой при температуре 35-400 С. Для получения масла зверобоя используют свежие цветы, а в гомеопатической практике утилизируют как целое растение, так и его отдельные части.    

Препараты зверобоя
   Лечебные свойства зверобоя были известны Гиппократу, Авиценне, Парацельсу, упоминались в египетских папирусах. Препараты зверобоя (лат. - Hypericum perforatum L.; англ. - St John's Wort): водные, водно-спиртовые, спиртовые, масляные и сухие экстракты, настойки, отвары и т.п. - используются повсеместно в народной медицине в течение более 2000 лет по множеству показаний, включая депрессии, бессонницу и тревожность. Суточную дозу сухих экстрактов в таблетированных и капсулированных формах назначают в пределах 300-1000 мг/сут для экстрактов и 400-3000 мкг для чистых гиперицина, псевдогиперицина или гиперфорина, в зависимости от показаний, возраста и состояния больных (в литературе - 2-4 г сухого экстракта или 0,2-1,0 мг гиперицина в сутки).
   Официально препараты зверобоя были лицензированы по показаниям депрессии, бессонницы и тревожности в 1998 г. в Германии и Австрии, где быстро завоевали популярность среди потребителей, активно освещались средствами массовой информации и даже лидировали по объему лекарственных продаж в 1999 г.   

Результаты сравнительных клинических испытаний препаратов зверобоя
   Лечение депрессий с помощью препаратов зверобоя - новый и необычный метод не только для России, но и для многих других стран, поэтому для его применения в соответствии с международными требованиями необходимо прежде всего доказать клиническую возможность замены синтетических ЛС на растительные, а именно:
   1) сравнить результаты плацебо-контролируемых клинических испытаний препаратов зверобоя при депрессиях и, если их эффективность и безопасность выше, чем у плацебо, то
   2) сравнить эффективность и безопасность препаратов зверобоя и стандартных антидепрессантных ЛС, что, собственно, и является целью данного обзора.
   Источники информации:
   1. Медико-биологические данные сети Internet (Medline, Pubmed, PsychLit и др.)
   2. Тематические реферативные журналы ВИНИТИ РАН
   3. Систематические обзоры библиотеки Кохрана (Oxford, UK) за 1984-2000 гг.
   В 13 моно- и мультицентровых, открытых и слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях на 848 больных мягкими и умеренными депрессиями установлено, что эффективность препаратов зверобоя в среднем в 2,5 раза превышала эффективность плацебо по частоте проявления значимого антидепрессивного эффекта (55 и 22% соответственно), из чего следует, что препараты зверобоя действительно обладают собственной антидепрессивной активностью.
   Сравнение антидепрессивной активности препаратов зверобоя и синтетических антидепрессантных средств
   В двойных слепых сравнительных исследованиях с участием 712 пациентов частота проявления антидепрессивного эффекта препаратов зверобоя была немного выше усредненной частоты эффектов имипрамина, амитриптилина и мапротилина (64 и 58 соответственно). Выраженность депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона снижалась в 1,8 раза - под действием имипрамина и в 2,3 раза - под действием препаратов зверобоя.
   Похожие результаты наблюдали при сравнении препаратов зверобоя c ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетин): у 72 амбулаторных больных с мягкой и у 77 - с умеренной депрессией симптоматика снижалась от 16,6 до 7,91 и от 17,2 до 8,11 пунктов шкалы Гамильтона соответственно, т.е. примерно в 2 раза, или на 50%. Результат подтверждался аналитическим обобщением клинических сравнений препаратов зверобоя с ингибиторами обратного захвата серотонина в недавнем обзоре: под действием флуоксетина и препаратов зверобоя депрессивная симптоматика в течение 6 нед снижалась в среднем на 10,2 (52,9%) и 12,5 (55,5%) пунктов соответственно от исходных Ј24.
   Обобщая результаты цитированных работ, можно с уверенностью заключить, что при сравнимой антидепрессивной эффективности препараты зверобоя отличаются лучшей безопасностью и переносимостью в сравнении со стандартными антидепрессантами. Действительно, частота выбытия из испытаний была на 45% ниже, выбытий из-за побочных эффектов - в 3 раза меньше, а частота побочных эффектов - в 2 раза реже, чем у стандартных антидепрессантов, так что эффективность препаратов зверобоя не хуже, а безопасность и переносимость - значимо (в 2-3 раза; р< 0,01) выше, чем при использовании синтетических антидепрессантов. Подобное заключение подтверждается результатами статистического метаанализа данных, суммированных в систематическом обзоре.
   Наиболее достоверным испытанием лекарственных средств считается "натуралистическое" (англ. - drug monitoring study), заключающееся в наблюдении больных в их повседневной жизни и естественной обстановке. У 647 больных с умеренными депрессиями на фоне приема экстрактов зверобоя (LI 160, 300 мг 3 раза в день) состояние улучшалось в 75% случаев, а депрессивная симптоматика по шкале von Zeersen снижалась вдвое через 6 нед.. Улучшение протекало медленнее у пожилых, но тяжесть депрессии на исход лечения не влияла. 17% больных жаловались на побочные эффекты, из них 10% - на диспепсические, чаще мягкие и умеренные. Переносимость препарата зверобоя больные оценивали в 89% случаев как удовлетворительную и хорошую.   

Реальные и потенциальные побочные эффекты
   Таким образом, результаты проведенных клинических испытаний позволяют заключить, что препараты зверобоя в среднем равноэффективны стандартным антидепрессантным средствам, но превосходят их по безопасности: побочные эффекты от препаратов зверобоя наблюдаются гораздо реже, чем от синтетических антидепрессантов, и наиболее серьезным из них считают фотосенсибилизацию (гиперицизм), проявляющуюся при нормальных дозах без клинических последствий.
   В открытом исследовании экстракта LI160 на 3250 больных в 1994 г. наиболее общими побочными эффектами были желудочно-кишечные симптомы (0,6%), аллергические реакции (0,5%) и чувство усталости (0,4%). В клиническом испытании препарата LI160 в 1999 г. отмечены мягкие побочные эффекты у 23% испытуемых, принимавших LI160, но у 41% - принимавших имипрамин. Следует отметить, что частота выбытия больных из испытаний препаратов зверобоя в большинстве исследований такая же, как под действием плацебо (4,1 и 4,8% соответственно). В связи с предполагаемым механизмом действия и в качестве меры безопасности перед назначением препаратов зверобоя рекомендуется проверять наличие мании или гипомании в анамнезе и предупреждать об опасности их комбинирования со стандартными антидепрессантами.    

Предполагаемые механизмы действия
   Механизмы действия препаратов зверобоя неизвестны, поскольку они содержат не менее 10 биохимически активных природных веществ, обладающих антидепрессантными свойствами. Большинство авторов приписывают основную активность двум нафтодиантронам - гиперицину и псевдогиперицину, не отрицая ее также и для ксантонов гиперфорина, проантоцианидинов, каротеноидов, биофлавоноидов и флавоноидов (в частности, кверцетина). Предполагается, что активные составляющие экстрактов зверобоя ингибируют моноаминооксидазу мозга, но подтвердить это однозначно не удалось, тогда как терапевтические влияния препаратов зверобоя на трансмиттерные системы серотонина, гамма-аминомасляной кислоты, дофамина и норадреналина более вероятны. Допускается также развитие эффекта в результате комбинированного действия активных компонентов препаратов зверобоя на эти системы и проявление антидепрессивного эффекта в результате суммарного воздействия. Последнее особенно вероятно, исходя из анализа соотношений доза-эффект:
   1. Дозы 0,9 и 1,8 мг гиперицина значительно и в одинаковой мере увеличивали латентный период REM-фазы сна у здоровых испытуемых, не влияя на остальные параметры полисомнограммы. Это согласуется с предположением о наличии у препаратов зверобоя антидепрессивной активности и подобии механизма его действия действиям стандартных антидепрессантов.
   2. В двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании 3 группы (348 человек) амбулаторных больных обоего пола с умеренной депрессией получали 3 раза в день таблетки экстракта зверобоя с содержанием гиперицина 0,17, 0,33 или 1 мг в течение 6 нед. Отмечены хорошая переносимость гиперицина и мягкие побочные эффекты только у 7 (2%) из 348 больных. В конце лечения депрессивные симптомы снижались в 2 раза - от 16-17 до 8-9 пунктов шкалы Гамильтона у 62, 65 и 68% больных из этих групп соответственно. Антидепрессивные эффекты и их частота значимо не различались.
   3. В идентичном по структуре исследовании 147 больных получали таблетки экстракта, содержащие 5, 0,5 и 0% (плацебо) гиперфорина. Снижение симптоматики по шкале Гамильтона составляло 10,3±4,6; 8,5±6,1 и 7,9±5,2 пункта соответственно. Близость средних значений и значительные стандартные отклонения позволяют предположить отсутствие различий в эффективности этих вмешательств, несмотря на 10-кратную разницу в дозах и отсутствие действующего начала у плацебо.
   У здоровых испытуемых под действием препаратов зверобоя происходит увеличение частоты и амплитуды альфа- и бета-ритмов ЭЭГ на 14 - 32% по сравнению с контролем, повышение плазменного уровня гормона роста и значительное снижение концентрации пролактина, тогда как содержание кортизола не менялось. У пожилых больных прием имипрамина ингибировал сердечную проводимость, тогда как под действием экстракта зверобоя этот эффект сглаживался и нормализовался. При изучении 39 типов рецепторного взаимодействия чистый гиперицин избирательно связывался только с ионотропными NMDA-рецепторами, тогда как неочищенный экстракт неспецифически действовал на рецепторы аденозина, бензодиазепинов, инозитола, трифосфата, МАО (А и Б), GABAA и GABAB.
   Стоит обратить внимание на удивительно низкую среднеэффективную дозу гиперицина: 1 мг по сравнению со 150 мг имипрамина: даже при переводе весовых величин в молярные остается 90-кратное различие. В сопоставлении со слабой зависимостью некоторых эффектов от дозы (см. выше) и подобием фрагментов структуры гиперицина и синтетических антидепрессантов это позволяет предположить существование быстро насыщаемых ЦНС-рецепторов с высоким сродством к гиперицину.   

Лекарственные взаимодействия
   Во всех клинических испытаниях используется монотерапия экстрактами зверобоя, способного влиять на уровни серотонина, адреналина и дофамина в ЦНС, что связано с потенциальным риском развития серотонинового синдрома и других возможных расстройств ЦНС при комбинации препаратов зверобоя со стандартными антидепрессантами. Установлено наличие у препаратов зверобоя ферментно-индуцирующей активности, способной снижать содержание соматотропных ЛС в крови (в частности, варфарина, теофиллина и циклоспорина).   

Фармакокинетика гиперицина и псевдогиперицина
   Фармакокинетику гиперицина и псевдогиперицина измеряли в плазме крови 12 здоровых мужчин методом ВЭЖХ со спектрофлюорометрическим детектированием (чувствительность 0,1 нг/мл) после однократного и хронического перорального приема 300, 900 или 1800 мг суммарного экстракта Li 160, содержащего 250, 750 или 1500 мкг гиперицина и 526, 1578 или 3156 мкг псевдогиперицина соответственно.
   Средняя максимальная концентрация гиперицина увеличивалась прямо пропорционально принятой дозе экстракта, составляя 1,5; 4,6; 14,2 нг/мл, а для псевдогиперицина - 2,7;11,7; 30,6 нг/мл. Более полярный и растворимый из-за наличия гидрокси-группы псевдогиперицин быстрее всасывался в кровь и создавал в 2 раза более высокую максимальную концентрацию по сравнению с гиперицином, но из-за этой группы псевдогиперицин и выводился быстрее: среднее время между его приемом и появлением в крови составляло 0,6 ч, тогда как для гиперицина - 2,6 ч, а период снижения плазменной концентрации наполовину (период полувыведения) составлял 16,3 и 24,8 ч для псевдогиперицина и гиперицина соответственно.
   Независимость периодов полувыведения от дозы позволяет заключить, что фармакокинетика этих соединений линейна, т.е. их плазменная концентрация прямо пропорциональна дозе, что позволяет направленно регулировать плазменную концентрацию изменением доз.
   Из-за более быстрого выведения псевдогиперицина его равновесная (поступление равно выведению) концентрация при длительном приеме по 1 таблетке в 300 мг 3 раза в день в течение 14 дней оказалась в 2 раза ниже - 3,5 нг/мл по сравнению с 7,0 нг/мл. Представляют значительный интерес сопоставления эффектов с фармакокинетическим поведением и параметрами этих соединений с целью ускорить наступление эффектов и оптимизировать терапию.   

Возможности расширения показаний к применению препаратов зверобоя
   Использование препаратов зверобоя для лечения и профилактики психовегетативных нарушений является, по-видимому, наиболее перспективным вариантом расширения показаний для их применения.
   Оценка терапевтического потенциала зверобоя при психовегетативных расстройствах была проведена в 154 исследовательских центрах на 758 больных с демографическими характеристиками и режимом лечения, аналогичными предыдущему исследованию. Как и ранее, часть больных (271 человек, 36%) через 3 нед лечения перешли на прием по 1 капсуле (425 мг) препарата в день. По результатам анкетирования больных к окончанию исследования четкое улучшение наступило в среднем в 83% случаев, а частота наблюдаемых симптомов уменьшилась в среднем на 37%, что свидетельствует о высоком терапевтическом потенциале зверобоя при психовегететивных расстройствах.
   Кроме того, под действием препаратов зверобоя отмечено следующее:

• эффективность лечения сезонных аффективных расстройств совпадала с эффективностью светотерапии, но эффектов суммирования или взаимопотенцирования при комбинации этих двух воздействий не наблюдали;
• повышается ночная продукция мелатонина;
• облегчается течение синдрома хронической усталости;
• снижается на 50% выраженность предменструального синдрома;
• облегчается лечение наркомании и лекарственной зависимости;
• стимулируется адаптогенная и антистрессовая активность;
• снижается интенсивность упорных головных болей;
• подавляется способность вхождения вируса СПИДа в клетки, в том числе в клетки консервированной крови;
• развивается избирательная фоточувствительность злокачественных клеток;
• антибактериальное действие зверобоя ускоряет заживление ран, ожогов и язв;
• снижается интенсивность химического воздействия на печень;
• облегчаются ревматические боли;
• нормализуется диурез.