Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2000

Мы продолжаем публикацию работ лауреатов Всероссийского конкурса молодых ученых-психиатров в 2000 г. (спонсор - компания "Бофур Ипсен Интернасиональ") и представляем работу доктора М.И. Цыбиной, посвященную сравнительному анализу действия различных препаратов в терапии депрессивных расстройств.

Редколлегия.

Введение
   Депрессия является одним из наиболее распространенных душевных расстройств. По данным Всемирной организации здравоохранения, депрессией страдают более 110 млн человек в мире. Существует мнение авторитетных специалистов о наличии этого расстройства у каждого седьмого жителя планеты. В последние годы отмечается устойчивый рост числа депрессивных состояний. Имеются указания на то, что с 5% в 1991 г. они распространились на 11,8% населения в мире в 1992 году, на 17% - в 1994 г. и до 20% в 1998 г. По данным медицинской литературы, в мире сейчас насчитывается около 100 антидепрессантов. И все же многие проблемы терапии депрессивных расстройств остаются нерешенными. Перед врачом стоит задача разобраться в обилии антидепрессантов, т.е. знать механизм их действия, спектр терапевтической активности, характер побочных явлений, определяющих их безопасность, а также дифференцированно подходить к их назначению с целью адекватного использования того или иного антидепрессанта.
   В России наиболее широко представленными и часто применяемыми антидепрессантами в условиях психиатрического стационара на сегодняшний день являются препараты следующих трех групп:

1.     трициклические антидепрессанты, традиционно используемые в психиатрии для лечения депрессивных расстройств (амитриптилин, имипрамин, клопрамин и др.);
2.     селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам);
3.     селективный стимулятор обратного захвата серотонина - тианептин.

   Для клинического исследования был выбран один препарат из каждой группы антидепрессантов: амитриптилин, флувоксамин, тианептин.
   Целью исследования было изучение эффективности и переносимости амитриптилина, флувоксамина и тианептина у больных депрессией в условиях стационара.

Материалы и методы исследования
   Было обследовано 3 группы больных по 20 человек в каждой группе с депрессивными расстройствами различного генеза и различной степени тяжести. Среди исследуемых больных были пациенты с типологически различной клинической картиной депрессии, которая в зависимости от разного соотношения в ее структуре отдельных проявлений депрессивной симптоматики определялась как меланхолическая, тревожная с ажитацией и без таковой и адинамическая. В каждой из исследуемых групп статус полностью определяли депрессивным расстройством. Больных с бредовой и галлюцинаторной симптоматикой в группу не включали. Проводили монотерапию соответствующим антидепрессантом в каждой группе. Амитриптилин назначали в дозе от 50 до 300 мг/сут (средняя суточная доза 175 мг), флувоксамин - от 100 до 300 мг/сут (в среднем 200 мг), доза тианаптина варьировала от 25 до 50 мг/сут (чаще 37,5 мг). Анализируемый курс лечения каждым из исследуемых антидепрессантов продолжался от 4 до 8 нед.
   Сравниваемые группы больных не различались по основным клинико-анамнестическим характеристикам: возраст, пол, число первичных и повторных депрессивных эпизодов, длительность депрессии к началу исследования, степень тяжести депрессивного расстройства.
   Исследование проводили методом клинического наблюдения с использованием шкалы общего клинического впечатления (CGI) и квантифицированной оценки по шкале Гамильтона для депрессий (21 пункт). Оценку по шкале общего клинического впечатления осуществляли дважды: до начала терапии и при выписке, по шкале Гамильтона - до начала терапии, еженедельно на протяжении всего курса лечения и при выписке. С целью определения особенностей спектра антидепрессивной активности каждого из исследуемых препаратов анализировали в динамике показатели отдельных групп признаков шкалы Гамильтона, отражающих тимоаналептическое, анксиолитическое и стимулирующее действие. Терапевтический эффект препаратов расценивали в четырех градациях: как выраженное улучшение, существенное улучшение, незначительное улучшение и состояние без перемен или ухудшение. Побочные явления изучаемых антидепрессантов оценивали в трех градациях: отсутствие влияния на деятельность больного, существенное влияние на деятельность больного, превосходит по своим последствиям терапевтический эффект.    

Результаты
    Амитриптилин
   Полный курс терапии амитриптилином был проведен 17 больным. Прекратили лечение досрочно 3 больных в связи с появлением делириозной симптоматики у пациентки 70 лет через 10 дней от начала лечения (1 наблюдение), резким падением артериального давления (АД) и развившимся ортостатическим коллапсом на 5-й день терапии (1 наблюдение), отказом от приема препарата в связи с выраженной седацией и вследствие отсутствия ожидаемого терапевтического эффекта (1 наблюдение).
    В 1-ю неделю терапии амитриптилин оказывал выраженное седативное действие. Все больные отмечали вялость, сонливость, заторможенность в дневное время.
   С первых дней лечения проявлялось анксиолитическое действие амитриптилина. Ослабевали проявления ажитации и тревоги, уменьшалось двигательное беспокойство. К концу 3-й недели терапии анксиолитическое действие препарата определялось как значительное. Однако редукция тревожной симптоматики сопровождалась явлениями седации, которые отмечались у всех больных и не зависели от дозы препарата.
   Тимоаналептический эффект амитриптилина проявлялся позднее анксиолитического (на 2-3-й неделе терапии) и нарастал постепенно. Клинически тимоаналептическое действие выражалось в субъективном улучшении настроения, уменьшении чувства тоски, подавленности, безнадежности, дезактуализации чувства вины, собственной малоценности, уменьшении или исчезновении суицидальных тенденций.
   При заторможенных формах депрессий терапевтический эффект амитриптилина проявлялся лишь после 4 нед терапии и был незначительным вследствие явлений седации. Даже при увеличении курса терапии до 8 нед у больных сохранялась пониженная физическая активность.
   При лечении амитриптилином больные отмечали улучшение сна. Больные легко засыпали, увеличивалась общая продолжительность сна, сон становился глубоким и непрерывным. Нормализация сна связана с выраженным седативным и гипнотическим эффектом амитриптилина.
   При применении амитриптилина депрессия из первоначально тяжелой степени к 7-му дню терапии была оценена как умеренная и к 14-му дню - как легкая. При лечении неглубоких депрессий непсихотического уровня терапевтический эффект амитриптилина проявлялся менее отчетливо из-за обилия побочных явлений, которые зачастую превосходили по своим последствиям терапевтический эффект.
   У всех пациентов отмечены те или иные побочные явления амитриптилина, при этом в 17 (85%) случаев они оказывали существенное влияние на деятельность больного, а в 3 (15%) были причиной отказа от приема назначенного препарата.
   Из побочных явлений отмечены сухость слизистой оболочки рта, падение АД, головокружение, задержка мочи, запоры, делириозная симптоматика, вялость и чрезмерная сонливость в дневное время.
   Отмечена плохая переносимость препарата пожилыми больными и ослабленными больными, а также пациентами с сопутствующей соматической патологией.
   По шкале общего клинического впечатления эффект терапии оценивался как положительный в 70% случаев, при этом у 9 (45%) больных отмечалось выраженное улучшение психического состояния, у 5 (25%) больных - существенное улучшение, у 4 (20%) больных - незначительное улучшение, у 2 (10%) больных - состояние без перемен.
   Флувоксамин
   Полный курс терапии флувоксамином был проведен всем больным. Причиной временного прерывания лечения в одном случае был отказ больного от приема препарата в связи с возникшей у него тошнотой и рвотой на 3-й неделе терапии. После купирования возникших осложнений лечение флувоксамином было возобновлено.
   Терапевтический эффект флувоксамина наблюдался на 5-7-е сутки от начала приема. К концу 1-й недели терапии флувоксамин в основном оказывал анксиолитическое и тимоаналептическое действие. Снижение уровня тревоги, исчезновение ажитации, уменьшение двигательного беспокойства не сопровождались выраженной седацией, присущей амитриптилину. Больные, получавшие флувоксамин в дозе 100 мг в сутки, не отмечали вялости и сонливости в дневное время. У 4 больных, получавших флувоксамин в дозе 200 и 300 мг в сутки, наблюдались явления седации. У 2 больных они в дальнейшем полностью редуцировались, у 2 других дневную сонливость удалось преодолеть, передвинув прием препарата на ночь и уменьшив дозу. К концу 2-й недели терапии у всех больных в исследуемой группе отмечалась полная редукция тревоги.
   Параллельно с анксиолитическим действием с 5-7-го дня терапии появлялся и постоянно нарастал тимоаналептический эффект. К этому времени больные ощущали улучшение настроения, уменьшение тоски, безысходности, переставали активно высказывать суицидальные мысли, идеи виновности. Сглаживались суточные колебания настроения, уменьшались соматические проявления депрессии. Наиболее отчетливо тимоаналептический эффект флувоксамина проявлялся при лечении депрессий с преобладанием аффекта тоски.
   Стимулирующий компонент флувоксамина появлялся позднее анксиолитического и тимоаналептического, нарастал постепенно и был выражен в меньшей степени. Лишь к концу 2-й - началу 3-й недели у больных отмечалось увеличение физической и психической активности. Мягкий активизирующий эффект не сопровождался гиперстимуляцией, расторможенностью, усилением тревоги, нарушением сна. У больных с тяжелой эндогенной депрессией, в структуре которой преобладала апато-адинамическая симптоматика, двигательная заторможенность, пониженная работоспособность и активность сохранялись даже при увеличении срока терапии до 6-8 нед.
   В ходе лечения флувоксамином имела место достаточно быстрая нормализация сна. Если в начале терапии больным с выраженным нарушением сна назначали гипнотики, то к концу 2-й недели необходимость в дополнительных препаратах отпала.
   Флувоксамин был эффективен при терапии депрессивных растройств в широком диапазоне степени их тяжести, при этом при легкой и среднетяжелой депрессии терапевтический эффект проявлялся на дозе 100 мг/сут, в то время как при тяжелых депрессиях для его достижения требовалось увеличение дозы до 200-300 мг/сут.
   Флувоксамин позволял снизить тяжесть депрессии до легкой степени к 7-му дню терапии при лечении среднетяжелой депрессии и к 14-му дню при лечении тяжелой депрессии. Флувоксамин обнаружил одинаковую эффективность при лечении как эндогенных, так и реактивных депрессий. Переносимость флувоксамина была в целом хорошей. Из побочных явлений отмечены горечь и сухость во рту у 2 больных, не повлекшие отмены препарата, тошнота и рвота у 1 больного, послужившие причиной временной отмены флувоксамина и тремор рук у 1 больного, который легко купировался назначением небольших доз антипаркинсонических препаратов. Таким образом, 4 (20%) больных отмечали те или иные побочные явления флувоксамина, которые оказывали существенное влияние на деятельность больного, но не привели к досрочному прекращению лечения.
   Флувоксамин назначали пожилым и ослабленным больным, а также больным с сопутствующими соматическими заболеваниями, среди которых были: хронический пиелонефрит, гипостатическая пневмония, хронический бронхит, эмфизема легких, состояние после операции по поводу удаления эхинококковой кисты легкого и печени, бронхиальная астма, хронический холецистопанкреатит, токсико-аллергический гепатит, хронический гастрит, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет средней тяжести, глаукома. Во всех случаях препарат хорошо переносился больными и был эффективен.
   По шкале общего клинического впечатления улучшение психического состояния в той или иной степени отмечено у всех 20 больных, при этом у 14 (70%) больных имело место значительное улучшение состояния (полная ремиссия) и у 6 (30%) больных - существенное улучшение, заключавшееся в частичной редукции симптомов.
   Данные клинического наблюдения подтверждают результаты квантифицированной оценки и значительный терапевтический эффект флувоксамина, причем последний регистрировали с 14-го дня терапии.
   Большинство больных, получавших флувоксамин, были выписаны на 4-й нед от начала терапии. Исключение составили больные с преимущественным преобладанием апато-адинамической симптоматики в структуре депрессивного синдрома, у которых срок госпитализации был увеличен до 6-8 нед.

Тианептин
   Полный курс терапии тианептином был проведен 16 больным. Их них 4 больных прекратили лечение досрочно через 3 нед терапии. Основанием для преждевременного прекращения лечения послужило незначительность терапевтического эффекта и тяжесть депрессивного расстройства. У остальных больных с депрессивным расстройством легкой и среднетяжелой степени наблюдалось улучшение психического состояния в той или иной степени.
   На 2-й неделе терапии проявлялось анксиолитическое действие препарата, которое впоследствии постепенно нарастало. Редукция тревожной симптоматики не сопровождалась сонливостью в течение дня и нарушением физической и психической активности. К концу 4-й недели терапии больные переставали предъявлять жалобы на тревогу, беспокойство, безотчетный страх или отмечали значительное уменьшение этих явлений.
    Тимоаналептический эффект тианептина появлялся на 4-й неделе терапии и был выражен в меньшей степени. Наиболее отчетливо тимоаналептическое действие препарата проявлялось при лечении депрессий непсихотического уровня. У больных с депрессивным расстройством средней и тяжелой степени тимоаналептическая активность не достигала значительного уровня даже при увеличении курса терапии до 8 нед.
   Активизирующее действие тианептина значительно отстает от анксиолитического и тимоаналептического. Препарат был малоэффективен при лечении депрессии с высоким удельным весом апато-адинамической симптоматики в структуре депрессивного синдрома.
   Тианептин был не столь эффективен при лечении эндогенных депрессий тяжелой степени и значительно более эффективен в терапии среднетяжелых и легких депрессивных расстройств, особенно с преобладанием тревожной симптоматики, в том числе с идеаторным и двигательным беспокойством. Тианептин позволял снизить тяжесть депрессии со среднетяжелой до легкой к 21-му дню терапии.
   Тианептин был эффективен при лечении депрессий невротического уровня, при лечении эндогенных депрессий препарат обнаружил меньшую эффективность.
   Тианептин хорошо переносится больными. Среди побочных явлений отмечены тошнота у 2 больных и сонливость в дневное время у 3 больных (всего 25%). Все побочные явления были выражены незначительно и не повлекли отказа от приема тианептина.
   Тианептин хорошо преносился пожилыми и ослабленными больными и больными с сопутствующей патологией.
   По шкале общего клинического впечатления положительный эффект отмечался у 45% больных. При этом в 15% (3 человека) случаев имело место выраженное улучшение состояния, в 30% (6 человек) случаев - существенное улучшение, в 35% (7 человек) случаев - незначительное улучшение. У 4 (20%) больных с эндогенной депрессией тяжелой степени отмечалось отсутствие эффекта, в связи с чем препарат был отменен.
   Терапевтический эффект тианептина можно определить как умеренный, в то время как среди среднетяжелых и легких депрессий снижение среднего суммарного балла по шкале Гамильтона составляло 68%, что свидетельствует о значительном терапевтическом эффекте тианептина в данной группе больных.
   Большинство больных, получавших тианептин, было выписано на 6-8-й неделе от начала терапии по мере достижения терапевтического эффекта.   

Заключение
   Сравнительная характеристика анализируемых препаратов выявила присущие каждому из них индивидуальные терапевтические особенности, которые обосновывают показания к выбору того или иного антидепрессанта в терапии депрессивных расстройств.
   Амитриптилин характеризуется быстрым наступлением терапевтического эффекта, высокоэффективен при лечении депрессий с преобладанием меланхолического и тревожно-ажитированного компонента у больных с эндогенной депрессией. При заторможенных формах депрессий эффект терапии развивается более медленно и бывает недостаточным. Высокий уровень побочных действий и осложнений существенно сужает область применения данного антидепрессанта, особенно у пожилых и ослабленных больных, а также у больных с сопутствующей патологией.
   Флувоксамин обладает тимоаналептическим, седативно-анксиолитическим и мягким стимулирующим действием. Важной особенностью флувоксамина является сочетание противотревожного и стимулирующего компонентов действия без явлений гиперстимуляции. Выявлено влияние флувоксамина на все составляющие депрессивного синдрома при преобладании в спектре его психотропной активности собственно тимоаналептического и седативно-анксиолитического действия. Сбалансированность психотропной активности позволяет рекомендовать флувоксамин для монотерапии депрессий. Препарат обнаружил высокую эффективность в терапии эндогенных и неэндогенных депрессий различной степени тяжести.
   Отмечена хорошая переносимость препарата, что позволяет применять его у всех категорий больных.
   Тианептин эффективен в терапии депрессий непсихотического уровня с преобладанием тревожной симптоматики в структуре депрессивного синдрома. Тианептин обнаружил хорошую переносимость и успешно применялся в терапии депрессивных расстройств у пожилых больных, в том числе у больных с сопутствующей соматической патологией, что существенно расширяет область его применения и определяет положительное отношение больных к данному препарату. Основным показанием к применению тианептина служат тревожно-депрессивные состояния различного генеза умеренной степени тяжести.
   Приведенные здесь особенности антидепрессивных свойств амитриптилина, флувоксамина и тианептина свидетельствуют о том, что у каждого из них есть предпочтительный спектр терапевтической активности, определяющий преимущественные показания к их индивидуальному назначению.