Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2001
Опыт применения ремерона в геронтопсихиатрии №02 2001
Из опыта психогериатрии известно, что проблема лечения психических нарушений в позднем возрасте в значительной мере определяется значением собственно возрастного фактора, что связано с особенностями воздействия на стареющий организм различных лекарственных средств, в том числе и антидепрессантов. Проведение антидепрессивной терапии у пожилых больных сопряжено с решением целого ряда непростых вопросов. На первом месте стоят вопросы распознавания и диагностики депрессий у пожилых и стариков, особенно в амбулаторной практике. Известно, что 74% больных депрессией наблюдаются у врачей общей практики [1–3], однако даже при установлении диагноза депрессии только не более четверти из этих больных получают антидепрессивную терапию, т.е. возможности раннего вмешательства в большинстве случаев не реализуются. Между тем опыт лечения депрессивных расстройств у пожилых и стариков не только доказал обоснованность и успешность психофармакотерапии, но и позволил сформулировать ряд общих положений и правил предосторожности, касающихся применения антидепрессантов у больных позднего возраста. Выбор препаратов с антидепрессивным действием в практике геронтопсихиатра должен учитывать не только клиническую эффективность того или иного препарата, но и спектр его побочных действий. Предпочтение должно отдаваться антидепрессантам с низким ортостатическим эффектом, минимальным антихолинергическим действием и с менее выраженными седативными свойствами. Опыт показывает, что в амбулаторной практике еще в большей мере, чем при лечении пожилых больных в стационаре, процесс медикаментозной терапии представляет собой сложное маневрирование между учетом клинических показаний и стремлением избежать вероятных побочных действий и осложнений терапии. С этим связано использование сниженных доз антидепрессантов, предпочтительность терапии препаратами, обеспечивающими быстрый терапевтический эффект и выведение из организма. Существенно улучшает комплаентность (приверженность) терапии у пожилых пациентов также возможность лечения антидепрессантами, которые достаточно принимать однократно в течение суток. При наличии коморбидной соматической патологии у пожилых депрессивных больных требуется, кроме того, обоснование совместимости антидепрессивного препарата с базисной терапией соматическими средствами.
Не менее актуальна проблема адекватного выбора антидепрессивной терапии в зависимости от психопатологической картины депрессий. Наиболее значимым признаком для выбора антидепрессивной терапии является выраженность тревожных расстройств и когнитивных дисфункций у пожилого и старческого возраста. Симптомы тревоги являются почти облигатным признаком депрессии позднего возраста. Они нередко затрудняют дифференциацию депрессии от тревожного расстройства, заставляют избегать назначения антидепрессантов, обладающих стимулирующими свойствами из-за риска усиления тревожных проявлений, или требуют одновременного назначения седативных средств, хотя в позднем возрасте предпочтительно избегать полифармацию. Кроме того, известно, что применение антидепрессантов с преимущественно анксиолитическими свойствами приводит у пожилых людей к выраженным холинолитическим эффектам, которые в свою очередь способствуют проявлению когнитивных дисфункций. Таким образом, оптимальными для лечения преобладающего большинства депрессий позднего возраста должны быть антидепрессанты сбалансированного действия с высоким тимолептическим потенциалом и одновременно с анксиолитическими свойствами.
К таким препаратам относится уникальный антидепрессант миртазапин (ремерон), относящийся к классу НаССА (первый норадренергический и селективный серотонинергический антидепрессант).
Ремерон увеличивает норадренергическую и серотонинергическую передачу путем блокады центральных a2-адренергических ауторецепторов и a2-серотонинергических гетерорецепторов, а также обладает избирательным антагонизмом к постсинаптическим 5-НТ2- и 5-НТ3-рецепторам. Именно блокада 5-НТ2- и 5-НТ3-рецепторов, по-видимому, позволяет избежать при лечении ремероном побочных действий, характерных для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, и обеспечивает ремерону мощный анксиолитический эффект.
Указанные фармакологические свойства миртазапина (ремерона) во многом соответствуют требованиям к антидепрессантам, рекомендуемым для лечения больных пожилого и старческого возраста.
При клиническом изучении терапевтической ценности и безопасности препарата у депрессивных больных молодого и среднего возраста обнаружена высокая эффективность миртазапина, быстрота ее наступления после начала терапии (через 1–2 нед) и практически отсутствие побочного действия (М.А. Морозова, 1999) [4, 5].
Эффективность ремерона у больных пожилого возраста оценивали в двух двойных слепых рандомизированных 6-недельных исследованиях, включавших более 250 пациентов. В обоих исследованиях ремерон показал высокую антидепрессивную активность. Первое мультицентровое амитриптилин-контродируемое исследование [6] было проведено у больных пожилого возраста со средней и тяжелой депрессией. У пациентов, леченных амитриптилином и ремероном, как в процессе терапии, так и после ее окончания наблюдалось одинаковое улучшение без существенных различий в оценочных показателях. Отмечено положительное воздействие ремерона на симптомы тревоги и нарушения сна.
Второе исследование осуществляли как плацебо-контролируемое с использованием тразодона в качестве препарата сравнения [7]. При лечении ремероном наблюдалось значительно более выраженное улучшение депрессивных симптомов в сопоставлении с тразодоном.
Подтверждением высокого уровня безопасности ремерона являлось то, что характер побочных эффектов при терапии ремероном у больных пожилого возраста не отличался от общей картины нежелательных эффектов у пациентов всех возрастов [8], а влияние ремерона на витальные функции полностью совпадало с эффектами плацебо.
Таблица 1. Распределение больных по диагностическим рубрикам МКБ-10
| Диагностические рубрики МКБ-10 |
Число больных | |
|
абс. |
% | |
| Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод легкой депрессии (F31.3) |
1 |
4,8 |
| Легкий депрессивный эпизод (F32.0) |
3 |
14,3 |
| Умеренный депрессивный эпизод (F32.1) |
7 |
33,3 |
| Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод умеренной тяжести (F33.1) |
9 |
42,8 |
| Циклотимия (F34.0) |
1 |
4,8 |
Рис. 1. Оценка эффективности терапии по шкале CGI
Таблица 2. Динамика антидепрессивного эффекта по шкале HAM-D в процессе лечения ремероном
| HAM-D |
День терапии | |||||
|
0-й |
7-й |
14-й |
21-й |
35-й |
49-й | |
| Средняя групповая оценка |
25,5 ± 5,6 |
22,1 ± 5,0* |
16,9 ± 5,5* |
11,3 ± 5,6* |
7,1 ± 3,7* |
5,3 ± 4,0* |
| * – Различия достоверны по сравнению с исходным уровнем (р < 0,001). | ||||||
Рис. 2. Динамика снижения среднего балла по шкале HAM-D при лечении ремероном
Полученные в результате клинических испытаний ремерона данные о широком спектре клинической активности препарата обосновывают возможность его применения в качестве монотерапии, что особенно важно при проведении лечения пожилых пациентов с депрессивными расстройствами, поскольку позволяет избегать нежелательной полифармации, делает не нужным присоединение седативных средств и ночных транквилизаторов.
Цель исследования, проводившегося в Научно-методическом центре по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН (руководитель – проф. С.И. Гаврилова), состояла в оценке клинической эффективности, переносимости и безопасности применения миртазапина (ремерона) при лечении депрессивных расстройств у больных пожилого и старческого возраста.
Материалы и методы исследования
Изучение клинических аспектов применения ремерона проводилось в рамках открытого неконтролируемого исследования у амбулаторных больных в возрасте 60 лет и старше с картиной депрессии соответствовавшей критериям МКБ-10 для легкого и умеренного депрессивного эпизода, тяжестью депрессии не менее 17 баллов по первым 17 пунктам шкалы Гамильтона для оценки депрессий (HAM-D). Распределение больных по диагностическим рубрикам МКБ-10 представлено в табл.1.
В исследование не включались больные с галлюцинаторно-бредовыми расстройствами, органическими заболеваниями ЦНС, алкоголизмом и наркоманиями, а также пациенты с тяжелой соматической патологией.
Исследование проводили на невыборочной группе пациентов (21 больной, в том числе 4 мужчины и 17 женщин) в возрасте от 60 до 89 лет, состояние которых соответствовало критериям МКБ-10 для депрессивного эпизода умеренного (16 больных) или легкого (5 больных). Средний возраст включенных в исследование больных составил 70,3 ± 7,7 года.
Больных лечили ремероном амбулаторно в условиях геронтопсихиатрического кабинета общесоматической поликлиники или консультативно-диагностического кабинета Центра по изучению болезни Альцгеймера. 10 больным антидепрессант назначали впервые, 11 больных ранее лечили антидепрессантами. В этих случаях началу лечения ремероном предшествовал 2-недельный период отмены психотропной терапии.
Для оценки состояния больных, эффективности и безопасности лечения использовали стандартные шкалы: шкалу Гамильтона для оценки депрессий (HAM-D, 17 пунктов), шкалу общего клинического впечатления (CGI) и шкалу побочных реакций. Показатели по этим шкалам регистрировали до начала лечения и на 7, 14, 21, 35 и 49-й день терапии. Кроме того, для оценки состояния когнитивных функций пациентов использовали шкалу MMSE, оценку по данной шкале проводили до начала и после окончания терапии.
Для оценки эффективности ремерона использовали следующие показатели: 1) выраженность общего терапевтического эффекта по CGI; 2) степень улучшения, т.е. среднее изменение суммы баллов HAM-D в выборке в процессе терапии, выраженное в процентах к первоначальной оценке; 3) сроки появления терапевтического эффекта; 4) динамика состояния когнитивных функций в процессе терапии.
С учетом того, что исследование проводили на гериатрическом контингенте депрессивных больных, специальное внимание уделяли особенностям соматического и неврологического состояния пациентов, данным лабораторных анализов и ЭКГ. Соответствующие обследования проводили по единой программе до начала лечения и по окончании приема препарата.
Миртазапин (ремерон) назначали внутрь в таблетках 1 раз в день вечером. Исследование предусматривало назначение гибких дозировок препарата. Начальная суточная доза составляла 15 мг, при отсутствии эффекта через 7 дней дозу ремерона увеличивали до 30 мг/сут. Общая продолжительность лечения составила 49 дней.
Результаты
Из 21 больного, включенного в исследование, только 20 человек завершили курсовую терапию. 1 больной, страдавший аденомой простаты II степени, выбыл из исследования через 3 дня после начала терапии в связи с острой задержкой мочи.
К моменту завершения лечения больные, получавшие различные дозы препарата, распределились следующим образом: 15 мг/сут получали 12 (55,0%) больных и 30 мг/сут – 8 (45,0%) больных.
Оценка эффективности терапии по шкале CGI
Как следует из табл. 1 до начала терапии у 23,8% из включенных в исследование больных состояние оценивалось как легкое и у 76,2% – средней тяжести.
Отчетливая положительная динамика состояния больных наступила к 14-му дню терапии, когда у 40% больных наступило значительное улучшение, а к 21-му дню у 95% больных – значительное и очень значительное улучшение состояния (рис. 1). По мере продолжения терапии число больных с очень значительным улучшением состояния постепенно увеличивалось. На момент завершения исследования значимый терапевтический эффект отмечен у 19 (95%) больных, при этом у 16 (80%) больных было очень значительное улучшение состояния, у 3 (15,0%) – значительное улучшение и только у 1 больной отмечено минимальное улучшение состояния. Высокий процент респондеров свидетельствует о том, что ремерон обладает выраженной тимолептической активностью.
Оценка эффективности терапии по шкале HAM-D, 17 пунктов
Динамика выраженности депрессивных расстройств при терапии ремероном характеризовалась быстрым наступлением положительного терапевтического эффекта и дальнейшим постепенным нарастанием тимолептического эффекта у подавляющего большинства больных. Динамика снижения среднего группового показателя показателей по шкале
HAM-D свидетельствует о значительной редукции депрессивных симптомов в процессе лечения ремероном.
Степень улучшения средней групповой оценки по шкале HAM-D к моменту завершения терапии составила 79,2% от исходного уровня. Выраженный терапевтический эффект, т.е. снижение показателей более чем на 50% выявлен уже на
3-й неделе терапии, он интенсивно нарастал к 5-й неделе приема препарата, достигая максимальных значений к окончанию курса лечения (рис. 2).
Как видно из табл. 2, достоверное уменьшение тяжести депрессивных симптомов начинается уже с 1-й недели терапии. Полученные данные согласуются с результатами [9], отмечавшего существенное уменьшение депрессивных симптомов при терапии ремероном начиная с 1-й недели приема препарата.
Клинический анализ динамики психопатологических симптомов депрессии у пожилых больных, получавших лечение ремероном, показал, что уже в течение 1-й недели приема препарата отмечались позитивные сдвиги в состоянии. В первую очередь они касались депрессивной инсомнии. Пациенты отмечали исчезновение трудностей засыпания, восстановление продолжительности и глубины ночного сна, при утреннем пробуждении не наблюдалось сонливости и расслабленности. В целом в период лечения ремероном не требовалось назначения транквилизаторов со снотворным действием, как это нередко бывает необходимо во время проведения терапии другими антидепрессивными препаратами.
Второй отчетливый признак улучшения состояния состоял в достаточно быстром (уже со 2-й недели) уменьшении выраженности тревожных симптомов депрессии. Больные по разному описывали эти изменения самочувствия. Одни отмечали уменьшение чувства внутреннего напряжения, ослабление тягостного тревожного ожидания неприятного, другие с некоторым удивлением констатировали у себя ощущение спокойствия, умиротворенности, появление более терпимого отношения к событиям повседневной жизни, которые служили предметом тревожных переживаний. Сверхценно-ипохондрирические опасения утрачивали актуальность, уменьшалась выраженность общей пессимистической настроенности. Также довольно быстро, уже в первые 2–3 нед лечения, исчезала слезливость, несколько улучшался аппетит, уменьшалась склонность к запорам. Собственно тимолептическое действие ремерона проявилось чаще с 3-й недели приема препарата: чувство подавленности утрачивало свою тягостность и устойчивость, отступали и исчезали мысли о нежелании жить, никчемности существования, безрадостности жизни, хотя сохранялись, а иногда даже более отчетливо выявлялись суточные колебания настроения с утренним ощущением более выраженной подавленности, тяжести в груди, анэргии, сопровождавшейся нежеланием начинать новый день, браться за повседневные дела. Но уже на этом раннем этапе лечения отмечалось восстановление активности во второй половине дня, оживление интересов, уменьшение заторможенности. Больные говорили о возможности справиться со своим состоянием, преодолеть вялость и слабость побуждений. Одновременно ослабевала, а затем и исчезала заниженность самооценки, дезактуализировались идеи самоуничижения, склонность к самоупрекам. После 4 нед лечения настроение, как правило, устойчиво выравнивалось, восстанавливались интересы и активность в доболезненных пределах.
Больные сохраняли приверженность терапии до конца курса лечения. Пациенты, ранее лечившиеся другими антидепрессантами, отмечали преимущество ремерона и отдавали предпочтение новому для них препарату, проявляли заинтересованность в продолжении лечения или поддерживающей терапии ремероном.
Динамика состояния когнитивных функций по шкале MMSE
Анализ состояния когнитивных функций в процессе терапии показал, что в исследованной группе больных до начала терапии не отмечалось явных нарушений когнитивных функций – средняя групповая оценка по шкале MMSE до начала терапии составила 29,0 ± 1,1. Применение ремерона не сопровождалось снижением когнитивных возможностей пожилых пациентов. Более того, к окончанию терапии средняя групповая оценка по шкале MMSE даже достоверно улучшилась по сравнению с исходным уровнем до 29,5 ± 0,8 (p<0,05).
Побочные эффекты
Побочные эффекты наблюдались лишь у незначительной части больных (3 человека) и были выражены минимально. У 1 больного при первом приеме ремерона в дозе 15 мг/сут отмечена повышенная сонливость в течение 1-х суток, которая исчезла через несколько дней при продолжающемся приеме препарата в той же дозе. У 2 больных при повышении дозы с 15 до 30 мг/сут отмечена диарея, прекратившаяся после возврата к прежней дозировке ремерона.
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что ремерон (миртазапин) оказывает выраженное тимолептическое действие и является эффективным средством терапии депрессий умеренной и легкой степени выраженности у пожилых больных. Особо следует отметить эффективность ремерона в отношении разнообразной тревожной симптоматики, которая часто сопровождает картину депрессии в позднем возрасте, а также быстрое преодоление депрессивной инсомнии. Хорошая переносимость препарата и отсутствие негативного влияния на когнитивные функции пациентов, связанные с отсутствием у него антихолинергических и серотонинергических побочных эффектов, позволяют рекомендовать ремерон к применению в амбулаторной геронтопсихиатрической практике.
Список исп. литературыСкрыть список1. Regier D.A., Hirschfeld R.M.A., Goodwin F.K. et al. The NIMH Depression, Awareness, Recognition and Treatment programme: Structure, Aims and Scientific Basis Amer J Psychiatr 1988; 145 (11): 1351–7.
2. Alexondropoulous G.S. Geriatric Depression Reaches Maturity. Int. J. Geriatr. Psychiatr 1992; 7: 305–6.
3. Cole M.G., Yaffe M.I. Pathway to Psychiatric care of the elderly with depression. Int. J Geriatr Psychiatr 1996; 11 (2): 157–61.
4. Колюцкая Е.В., Ястребов Д.В. Использование миртазапина при лечении депрессий. Клиническая фармакология 1999; 2 (2–3): 50–2.
5. Montgomery S.A., Reimitz P.E., Livkov M. Mirtazapine versus amitriptyline in the long-term treatment of depression: a double-blind, placebo-controlled study. Int. Clin Psychophrmacol 199; 13: 63–73.
6. Hoyberg O.I., Maragakis B., Mullin I. et al. A double-blind multicentre comparison of mirtazapine and amitriptiline in elderly depressed patients. Acta Psych Scand 1996; 93: 184–90.
7. HaliKas I.A. Org 3770 (Mirtazapine) versus trazodone: a placebo-controlled trial in depressed elderly patients. Hum Psychopharmacol 1995; 10 (Suppl.2): 125–33.
8. Montgomery S.A. Safety of mirtazapine: a review. Int. Clin Psychophrmacol 1995; 10 (Suppl.4): 37–45.
9. Kasper S. Clinical efficacy of mirtazapine: a review of meta-analyses of pooled data. Int. Clin Psychophrmacol 1995; 10 (Suppl.4): 25–35.