Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2001
Клинико-генетические предикторы ответа на холинергическую и глутаматергическую терапию при болезни Альцгеймера №02 2001
Номера страниц в выпуске:53-55
В последнее десятилетие существенно расширились возможности лечения болезни Альцгеймера (БА), которые основаны на различных методах заместительного (холинергического, глутаматергического и др.) лекарственного воздействия и направлены на коррекцию дефицита в соответствующих нейромедиаторных системах.
В последнее десятилетие существенно расширились возможности лечения болезни Альцгеймера (БА), которые основаны на различных методах заместительного (холинергического, глутаматергического и др.) лекарственного воздействия и направлены на коррекцию дефицита в соответствующих нейромедиаторных системах.
Предсказание возможного терапевтического ответа на тот или иной вид лекарственного воздействия относится к числу наиболее актуальных проблем клинической медицины. При лечении БА прогнозирование эффекта лекарственной терапии особенно важно ввиду того, что положительный ответ на лечение, как правило, наступает лишь после достаточно длительной (и сегодня весьма дорогостоящей!) терапии, даже в случае ее адекватного выбора врачом.
Коррекция холинергической недостаточности является специфическим терапевтическим подходом к лечению БА, поскольку установлено, что при этом заболевании происходит резкое снижение продукции ацетилхолина и активности холинацетилтрансферазы – фермента, необходимого для синтеза ацетилхолина. Применение амиридина, представляющего собой обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы – фермента, разрушающего ацетилхолин, позволяет восполнить дефицит последнего.
Коррекция глутаматергической недостаточности при БА представляет собой неспецифический метод заместительной терапии. Акатинол мемантин – модулятор глютаматергической системы – оказывает стимулирующее воздействие на синаптическую трансмиссию, способствует высвобождению биогенных аминов из пресинаптических пузырьков и ингибирует их обратный захват, таким образом увеличивая количество нейротрансмиттеров в синаптической щели.
Цель настоящего исследования состояла в изучении возможности предсказания качества ответа на различные виды заместительной терапии – холинергическую и глутаматергическую – у больных БА на основе анализа ряда клинических показателей, генотипа аполипопротеина Е (АроЕ), данных о наличии сопутствующей патологии и некоторых социальных характеристик пациента.
В качестве возможных предикторов терапевтического ответа изучались следующие клинические показатели: клиническая форма БА, т.е. сенильная деменция альцгеймеровского типа (СДАТ) и пресенильная БА (ПБА), этап деменции (мягкая и умеренная деменция), возраст больного во время терапии, возраст начала БА, возраст появления инициальных симптомов заболевания и формирования корковых очаговых расстройств, длительность заболевания до начала терапии, длительность инициального этапа и его тип, наличие у больного сопутствующих заболеваний (церебрально-сосудистая патология, артериальная гипертензия, кардиальная патология), а также присутствие симптомов депрессии в структуре деменции.
Клинико-генетические характеристики, изучавшиеся как возможные предикторы терапевтического ответа, включали изучение АроЕ-генотипа (наличие или отсутствие АроЕ4-аллеля) и принадлежность заболевания к семейной или спорадической форме БА.
Кроме того, анализировались признаки, которые оцениваются в настоящее время как факторы риска для развития БА, черепно-мозговая травма в анамнезе, табакокурение, пол и уровень образования.
Состояние когнитивных функций оценивали до начала и после окончания терапии по психометрической шкале MMSE (мини-тест оценки психического состояния). После завершения курса оценивали общий терапевтический эффект по шкале CGI (шкала общего клинического впечатления). В зависимости от качества ответа больных на терапию выделили респондеров и нереспондеров. К респондерам отнесли больных с улучшением оценки по шкале MMSE на 3 бала и более и с оценкой эффекта терапии по шкале CGI как очень хорошего, выраженного и умеренно выраженного. Остальные больные были отнесены к нереспондерам.
Статистическую обработку данных проводили с использованием критерия Пирсона c2. Различия считались достоверными при p < 0,05.
Группа больных БА, пролеченных амиридином, включала 120 человек. С применением глутаматергической терапии акатинолом мемантином было пролечено 106 человек.
Таблица 1. Распределение больных, леченных амиридином (1-я группа) и акатинолом мемантином (2-я группа), по тяжести деменции, клиническим формам БА и в зависимости от частоты выявления признаков церебрально-сосудистой патологии и присутствия фактора табакокурения
При терапии акатинолом мемантином так же, как и при лечении амиридином, с положительным ответом достоверно коррелируют этап мягкой деменции и СДАТ. Кроме того, с положительным ответом достоверно коррелирует более пожилой возраст во время терапии (старше 70 лет). Длительность инициального этапа менее 5 лет и фактор табакокурения в отличие от терапии амиридином с положительным ответом на лечение акатинолом мемантином не коррелируют.
Амнестический тип инициального этапа, характеризующийся преобладанием амнестических расстройств, коррелирует с лучшим ответом на терапию акатинолом мемантином по сравнению с очаговым типом инициального этапа, однако различия между указанными параметрами оказались недостоверными (p < 0,1).
Статистически достоверных корреляций между остальными исследованными параметрами и качеством ответа на терапию амиридином и акатинолом мемантином не выявлено.
Отдельно анализировали возможную корреляцию между генотипом АроЕ и качеством терапевтического ответа на лечение амиридином и акатином мемантином.
Установлено, что АроЕ-ген является значимым фактором риска для семейных и спорадических случаев БА, а также для ранних и поздних форм заболевания. Среди больных БА АроЕ4-аллель встречается с частотой 35-45%. Однако в отличие от пресенилинов (PSN-1 и PSN-2) и предшественника амилоидного протеина (АРР), наличие патологического АроЕ4-аллеля не определяет развитие БА у всех его носителей. Распространенность АроЕ4-аллеля во взрослой неболеющей БА популяции составляет, по разным данным, от 8 до 20%.
Полагают, что патологическая роль АроЕ4-аллеля в патогенезе БА объясняется его стимулирующим влиянием на образование амилоидных фибрилл и отложение бета-амилоида в бляшки, на процесс гиперфосфорилирования tau белка, ведущего к дегенерации нейронов, а также его ингибирующим воздействием на рост нейритов.
Кроме того, показано, что увеличение числа копий АроЕ4-аллеля при БА коррелирует со снижением в гиппокампе активности холинацетилтрансферазы, участвующей в синтезе ацетилхолина. Также установлено, что у больных БА при наличии генотипа АроЕ4/4 в отличие от больных, не имеющих АроЕ4-аллеля, уменьшено количество холинергических нейронов в зоне Брока и в базальном ядре Мейнерта.
Для того чтобы выяснить, существует ли ассоциация между носительством АроЕ4-аллеля и ответом на лекарственное воздействие, число респондеров в группах больных, пролеченных амиридином и акатинолом мемантином, сопоставили с числом больных в соответствующих группах, имеющих e4-аллель, и больных, в генотипе которых e4-аллель отсутствует.
Возможное влияние на групповой терапевтический ответ генотипической неоднородности исследованных групп больных удалось исключить, поскольку группы больных, пролеченных амиридином и акатинолом мемантином, не различались достоверно в зависимости от частоты носительства e4-аллеля. Среди больных, леченных амиридином, число больных с e4-аллелем и без него составило 76 и 44 соответственно, а в группе пациентов, лечившихся акатинолом мемантином, – 63 и 43 соответственно.
Показано, что в когорте больных, получавших амиридин, отрицательный терапевтический ответ (число нереспондеров) статистически достоверно коррелирует с наличием e4-аллеля (табл. 3).
Напротив, при терапии акатинолом мемантином достоверно значимой ассоциации АроЕ4-аллеля с качеством терапевтического ответа выявлено не было (табл. 4).
Как показал проведенный анализ, к числу клинических параметров, коррелирующих с достоверно большей частотой положительного ответа на терапию препаратами, восполняющими нейромедиаторный дефицит (независимо от вида терапии), относятся ранняя стадия развития церебрального нейродегенеративного процесса (мягкая деменция), а также принадлежность заболевания к менее злокачественной форме БА – СДАТ. Кроме того, большая частота позитивного терапевтического ответа сопряжена с более поздними возрастными характеристиками течения болезни (возраст начала БА и возраст проведения терапии), а также с относительно менее прогредиентным типом инициального этапа – амнестическим. Последний признак, так же как и более поздние возрастные характеристики больных, относятся к числу параметров, характеризующих позднюю форму БА (т.е. СДАТ).
Установленное отрицательное влияние фактора табакокурения на частоту положительного терапевтического ответа на амиридин предположительно связано с хронической гиперстимуляцией никотиновых рецепторов, вызванной никотиновой зависимостью, что, по-видимому, ограничивает возможность амиридина влиять на реализацию центральной холиномиметической активности.
Установленная в проведенном исследовании достоверно меньшая частота позитивного терапевтического ответа на амиридин у больных, имеющих АроЕ4-аллель, возможно, объясняется большей дефицитарностью холинергической системы у таких пациентов по сравнению с больными, у которых e4-аллель отсутствует.
Тот факт, что позитивный терапевтический эффeкт акатинола мемантина не ассоциируется с АроЕ-генотипом, можно объяснить отсутствием избирательного действия этого препарата на холинергическую нейромедиаторную систему, функциональная активность которой определяется в той или иной степени АроЕ-генотипом.
Таким образом, полученные в настоящем исследовании данные позволяют усовершенствовать прогноз терапевтической эффективности различных видов заместительной терапии у пациентов с БА, имеющих различные клинические и генетические характеристики, и с этих позиций рекомендовать пациенту наиболее адекватный для него вид терапии. Например, больным, страдающим СДАТ и находящимся на этапе мягкой деменции, у которых заболевание началось в возрасте после 65 лет, некурящим, больше показана терапия амиридином, тогда как больным курящим - акатинолом мемантином. При тех же условиях больным с наличием АроЕ4-аллеля менее показан амиридин, а при его отсутствии показания к назначению амиридина или акатинола мемантина равны.
Предсказание возможного терапевтического ответа на тот или иной вид лекарственного воздействия относится к числу наиболее актуальных проблем клинической медицины. При лечении БА прогнозирование эффекта лекарственной терапии особенно важно ввиду того, что положительный ответ на лечение, как правило, наступает лишь после достаточно длительной (и сегодня весьма дорогостоящей!) терапии, даже в случае ее адекватного выбора врачом.
Коррекция холинергической недостаточности является специфическим терапевтическим подходом к лечению БА, поскольку установлено, что при этом заболевании происходит резкое снижение продукции ацетилхолина и активности холинацетилтрансферазы – фермента, необходимого для синтеза ацетилхолина. Применение амиридина, представляющего собой обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы – фермента, разрушающего ацетилхолин, позволяет восполнить дефицит последнего.
Коррекция глутаматергической недостаточности при БА представляет собой неспецифический метод заместительной терапии. Акатинол мемантин – модулятор глютаматергической системы – оказывает стимулирующее воздействие на синаптическую трансмиссию, способствует высвобождению биогенных аминов из пресинаптических пузырьков и ингибирует их обратный захват, таким образом увеличивая количество нейротрансмиттеров в синаптической щели.
Цель настоящего исследования состояла в изучении возможности предсказания качества ответа на различные виды заместительной терапии – холинергическую и глутаматергическую – у больных БА на основе анализа ряда клинических показателей, генотипа аполипопротеина Е (АроЕ), данных о наличии сопутствующей патологии и некоторых социальных характеристик пациента.
В качестве возможных предикторов терапевтического ответа изучались следующие клинические показатели: клиническая форма БА, т.е. сенильная деменция альцгеймеровского типа (СДАТ) и пресенильная БА (ПБА), этап деменции (мягкая и умеренная деменция), возраст больного во время терапии, возраст начала БА, возраст появления инициальных симптомов заболевания и формирования корковых очаговых расстройств, длительность заболевания до начала терапии, длительность инициального этапа и его тип, наличие у больного сопутствующих заболеваний (церебрально-сосудистая патология, артериальная гипертензия, кардиальная патология), а также присутствие симптомов депрессии в структуре деменции.
Клинико-генетические характеристики, изучавшиеся как возможные предикторы терапевтического ответа, включали изучение АроЕ-генотипа (наличие или отсутствие АроЕ4-аллеля) и принадлежность заболевания к семейной или спорадической форме БА.
Кроме того, анализировались признаки, которые оцениваются в настоящее время как факторы риска для развития БА, черепно-мозговая травма в анамнезе, табакокурение, пол и уровень образования.
Состояние когнитивных функций оценивали до начала и после окончания терапии по психометрической шкале MMSE (мини-тест оценки психического состояния). После завершения курса оценивали общий терапевтический эффект по шкале CGI (шкала общего клинического впечатления). В зависимости от качества ответа больных на терапию выделили респондеров и нереспондеров. К респондерам отнесли больных с улучшением оценки по шкале MMSE на 3 бала и более и с оценкой эффекта терапии по шкале CGI как очень хорошего, выраженного и умеренно выраженного. Остальные больные были отнесены к нереспондерам.
Статистическую обработку данных проводили с использованием критерия Пирсона c2. Различия считались достоверными при p < 0,05.
Группа больных БА, пролеченных амиридином, включала 120 человек. С применением глутаматергической терапии акатинолом мемантином было пролечено 106 человек.
Таблица 1. Распределение больных, леченных амиридином (1-я группа) и акатинолом мемантином (2-я группа), по тяжести деменции, клиническим формам БА и в зависимости от частоты выявления признаков церебрально-сосудистой патологии и присутствия фактора табакокурения
| Признаки |
Группа больных | |
|
1-я (n = 120) |
2-я (n = 106) | |
| Этап деменции, в том числе: | ||
| мягкая деменция |
30 |
25* |
| умеренная деменция |
90 |
81* |
| Клиническая форма БА, в том числе: | ||
| ПБА |
91 |
75** |
| СДАТ |
29 |
31** |
| Присутствие церебрально-сосудистой патологии | ||
| есть |
13 |
13*** |
| нет |
107 |
93*** |
| Примечание. * - различия недостоверны между частотой мягкой и умеренной деменции; ** - различия недостоверны между частотой ПБА и СДАТ;
*** - различия недостоверны между частотой выявления церебрально-сосудистой патологии. | ||
Таблица 2. Клинические признаки, коррелирующие с положительным ответом на лечение амиридином (1-я группа) и акатинолом мемантином (2-я группа)
| Признаки, коррелирующие
с позитивным ответом на терапию |
1-я группа |
2-я группа | ||||
| респондеры | нереспондеры | достоверность различий | респондеры | нереспондеры | достоверность различий | |
| Этап деменции | ||||||
|
мягкая*,** |
19 |
23 |
p < 0,005 |
14 |
11 |
p < 0,025 |
|
умеренная |
11 |
67 |
25 |
56 | ||
| Клиническая форма БА | ||||||
|
СДАТ*,** |
64 |
15 |
p < 0,05 |
21 |
54 |
p < 0,005 |
|
ПБА |
27 |
14 |
18 |
13 | ||
| Возраст во время терапии | ||||||
|
старше 70 лет** |
13 |
29 |
*** |
12 |
8 |
p < 0,025 |
|
до 70 лет |
13 |
65 |
27 |
59 | ||
| Возраст начала БА | ||||||
|
старше 65 лет*,** |
13 |
10 |
р<0,025 | |||
|
11 |
7 |
р<0,025 | ||||
|
до 65 лет |
29 |
68 |
28 |
60 | ||
| Длительность инициального этапа | ||||||
|
до 5 лет* |
20 |
0 |
p < 0,05 |
12 |
29 |
*** |
|
более 10 лет |
36 |
8 |
27 |
38 | ||
| Табакокурение | ||||||
|
отсутствие* |
1 |
11 |
p < 0,05 |
3 |
11 |
*** |
|
наличие |
41 |
67 |
36 |
56 | ||
| Тип инициального этапа | ||||||
|
амнестический |
28 |
42 |
*** |
28 |
11 |
*** |
|
очаговый |
14 |
35 |
37 |
30 | ||
| Примечание. * - признаки, коррелирующие с положительным ответом на лечение амиридином; ** - признаки, коррелирующие с положительным ответом на лечение акатинолом мемантином; *** - различия недостоверны | ||||||
Статистический анализ показал, что при терапии амиридином с положительным ответом (т.е. с числом респондеров на данный вид терапии) достоверно коррелируют следующие клинические параметры: этап мягкой деменции во время терапии, СДАТ, возраст начала заболевания старше 65 лет, длительность инициального этапа менее 5 лет и отсутствие фактора табакокурения (табл. 2).
Таблица 3. Терапевтический ответ на амиридин в зависимости от АроЕ генотипа
|
Больные с e4-аллелем (n = 76) |
Больные без e4-аллеля (n = 44) | |||
|
респондеры |
нереспондеры |
респондеры |
нереспондеры | |
|
21 |
55* |
21 |
23 | |
| Примечание. * - различия достоверны между числом респондеров
и нереспондеров p < 0,05. | ||||
Таблица 4. Терапевтический ответ на акатинол мемантин в зависимости от АроЕ-генотипа
|
Больные с e4-аллелем (n = 63) |
Больные без e4-аллеля (n = 43) | ||
|
респондеры |
нереспондеры |
респондеры |
нереспондеры |
|
21 |
42 |
18 |
25 |
| Примечание. Различия между числом респондеров и нереспондеров недостоверны. | |||
Амнестический тип инициального этапа, характеризующийся преобладанием амнестических расстройств, коррелирует с лучшим ответом на терапию акатинолом мемантином по сравнению с очаговым типом инициального этапа, однако различия между указанными параметрами оказались недостоверными (p < 0,1).
Статистически достоверных корреляций между остальными исследованными параметрами и качеством ответа на терапию амиридином и акатинолом мемантином не выявлено.
Отдельно анализировали возможную корреляцию между генотипом АроЕ и качеством терапевтического ответа на лечение амиридином и акатином мемантином.
Установлено, что АроЕ-ген является значимым фактором риска для семейных и спорадических случаев БА, а также для ранних и поздних форм заболевания. Среди больных БА АроЕ4-аллель встречается с частотой 35-45%. Однако в отличие от пресенилинов (PSN-1 и PSN-2) и предшественника амилоидного протеина (АРР), наличие патологического АроЕ4-аллеля не определяет развитие БА у всех его носителей. Распространенность АроЕ4-аллеля во взрослой неболеющей БА популяции составляет, по разным данным, от 8 до 20%.
Полагают, что патологическая роль АроЕ4-аллеля в патогенезе БА объясняется его стимулирующим влиянием на образование амилоидных фибрилл и отложение бета-амилоида в бляшки, на процесс гиперфосфорилирования tau белка, ведущего к дегенерации нейронов, а также его ингибирующим воздействием на рост нейритов.
Кроме того, показано, что увеличение числа копий АроЕ4-аллеля при БА коррелирует со снижением в гиппокампе активности холинацетилтрансферазы, участвующей в синтезе ацетилхолина. Также установлено, что у больных БА при наличии генотипа АроЕ4/4 в отличие от больных, не имеющих АроЕ4-аллеля, уменьшено количество холинергических нейронов в зоне Брока и в базальном ядре Мейнерта.
Для того чтобы выяснить, существует ли ассоциация между носительством АроЕ4-аллеля и ответом на лекарственное воздействие, число респондеров в группах больных, пролеченных амиридином и акатинолом мемантином, сопоставили с числом больных в соответствующих группах, имеющих e4-аллель, и больных, в генотипе которых e4-аллель отсутствует.
Возможное влияние на групповой терапевтический ответ генотипической неоднородности исследованных групп больных удалось исключить, поскольку группы больных, пролеченных амиридином и акатинолом мемантином, не различались достоверно в зависимости от частоты носительства e4-аллеля. Среди больных, леченных амиридином, число больных с e4-аллелем и без него составило 76 и 44 соответственно, а в группе пациентов, лечившихся акатинолом мемантином, – 63 и 43 соответственно.
Показано, что в когорте больных, получавших амиридин, отрицательный терапевтический ответ (число нереспондеров) статистически достоверно коррелирует с наличием e4-аллеля (табл. 3).
Напротив, при терапии акатинолом мемантином достоверно значимой ассоциации АроЕ4-аллеля с качеством терапевтического ответа выявлено не было (табл. 4).
Как показал проведенный анализ, к числу клинических параметров, коррелирующих с достоверно большей частотой положительного ответа на терапию препаратами, восполняющими нейромедиаторный дефицит (независимо от вида терапии), относятся ранняя стадия развития церебрального нейродегенеративного процесса (мягкая деменция), а также принадлежность заболевания к менее злокачественной форме БА – СДАТ. Кроме того, большая частота позитивного терапевтического ответа сопряжена с более поздними возрастными характеристиками течения болезни (возраст начала БА и возраст проведения терапии), а также с относительно менее прогредиентным типом инициального этапа – амнестическим. Последний признак, так же как и более поздние возрастные характеристики больных, относятся к числу параметров, характеризующих позднюю форму БА (т.е. СДАТ).
Установленное отрицательное влияние фактора табакокурения на частоту положительного терапевтического ответа на амиридин предположительно связано с хронической гиперстимуляцией никотиновых рецепторов, вызванной никотиновой зависимостью, что, по-видимому, ограничивает возможность амиридина влиять на реализацию центральной холиномиметической активности.
Установленная в проведенном исследовании достоверно меньшая частота позитивного терапевтического ответа на амиридин у больных, имеющих АроЕ4-аллель, возможно, объясняется большей дефицитарностью холинергической системы у таких пациентов по сравнению с больными, у которых e4-аллель отсутствует.
Тот факт, что позитивный терапевтический эффeкт акатинола мемантина не ассоциируется с АроЕ-генотипом, можно объяснить отсутствием избирательного действия этого препарата на холинергическую нейромедиаторную систему, функциональная активность которой определяется в той или иной степени АроЕ-генотипом.
Таким образом, полученные в настоящем исследовании данные позволяют усовершенствовать прогноз терапевтической эффективности различных видов заместительной терапии у пациентов с БА, имеющих различные клинические и генетические характеристики, и с этих позиций рекомендовать пациенту наиболее адекватный для него вид терапии. Например, больным, страдающим СДАТ и находящимся на этапе мягкой деменции, у которых заболевание началось в возрасте после 65 лет, некурящим, больше показана терапия амиридином, тогда как больным курящим - акатинолом мемантином. При тех же условиях больным с наличием АроЕ4-аллеля менее показан амиридин, а при его отсутствии показания к назначению амиридина или акатинола мемантина равны.
Список исп. литературыСкрыть список1. Goedert M, Strittmatter WJ and Roses AD Nature 1994; 372: 45-6.
2. Corbo RM and Scacchhi R Ann Hum Genet 1999; 63: 301-10.
3 Namba Y, Tomonaga M, Kawasaki H и соавт. Brain Res 1994; 541: 163-4.
4. Мa J, Yec A, Brewer HJr et al. Nature 1994; 372: 92-4.
5. Schtrittmatter WJ, Weisgrabber KH, Goedert M et al. Exp Neurol 1994; 125: 163-71.
6. Nathan BP et al. Science 1994; 264: 850-2.
7. Poirier J, Aubert I, Quirion R et al. Proc Natl Acad Sci 1995; 92: 11264-2260.
8. Poirier J and Sevigny P. J Neural Transm 1998; Suppl.53: 199-207.