Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2001

Введение
   В последние десятилетия общемировые тенденции в изучении психических и поведенческих расстройств выдвинули на первый план проблему депрессий. По доле в общих потерях, выраженных длительностью нетрудоспособности в течение жизни, депрессивные расстройства опережают другие психические расстройства и по базовому сценарию прогноза развития эта мультифакториальная патология к 2020 г. по тяжести социально-экономического бремени и гуманитарных последствий для человечества выйдет на второе место после ишемической болезни сердца [1, 2], что определено постоянным ростом числа пациентов с депрессивными расстройствами [3, 4].
   Повышение качества психофармакотерапии аффективных расстройств в последние годы связывается с появлением на фармацевтическом рынке антидепрессантов второго и последующих поколений, приближающихся по своим качествам к "идеальному" препарату [5–7]. Требования к этому идеальному антидепрессанту следующие: широкий спектр эффективности; быстрое начало действия; средняя продолжительность периода полувыведения; предсказуемая концентрация в крови; отсутствие побочных эффектов; минимальное взаимодействие с другими лекарственными препаратами; низкая токсичность при передозировке; отсутствие "синдрома отмены" (рикошета); отсутствие физической и/или психической зависимости. Создание "большой пятерки" селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС: флуоксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам, пароксетин) [8] и развитие нейронаук (нейрогенетика, нейроморфология, нейрофизиология, нейрохимия, нейропсихология, психофармакология) были взаимообусловлены [9–13].
   СИОЗС получили название вследствие того, что их селективность в отношении блокирования пресинаптического нейронального обратного захвата серотонина в 10 раз и более превосходит селективность трициклических антидепрессантов (ТЦА) при практически слабом или полном отсутствии у них антигистаминного, антихолинергического и адренолитического эффектов. Механизм их антидепрессивного действия связывается с избирательным увеличением концентрации серотонина в синапсе и эффективностью серотонинергической нейротрансмиссии в центральной нервной системе [14–16]. СИОЗС не блокируют натриевые каналы в отличие от трициклических антидепрессантов, что делает их безопасными при передозировке. На основе экспериментальных и клинических данных сила ингибирования обратного захвата серотонина уменьшается в следующем порядке: циталопрам (ципрамил), пароксетин (паксил), сертралин (золофт), флувоксамин (феварин) и флуоксетин (прозак). Несмотря на то что эти препараты не являются результатом клонирования друг друга, в большинстве клинических исследований последнего времени подчеркивается, что между ними больше сходства, чем различий, включая сравнительно одинаковую эффективность при депрессии, обсессивно-компульсивном и паническом расстройствах и сопоставимые спектры побочных эффектов. СИОЗС обладают лучшей переносимостью и меньшими побочными эффектами, чем ТЦА, достаточно широким диапазоном терапевтических доз, безопасностью при передозировке, могут назначаться однократно в сутки.
   Естественно, более чем десятилетний опыт применения СИОЗС показал уникальность каждого из этих антидепрессантов, что демонстрируется различной клинической эффективностью и спектром побочных эффектов в разных группах больных. Эти отличия нивелируются в масштабных клинических исследованиях, где во внушительных по количеству включенных больных и негомогенных группах устанавливаются сходные показатели терапевтической эффективности разных СИОЗС [17]. По всей видимости, различная эффективность селективных серотонинергических антидепрессантов определяется индивидуальным фармакологическим профилем взаимодействия с рецепторами (адренергическими, м-холинергическими, гистаминовыми, сигма-рецепторами и 2С-серотониновыми) и энзимами (цитохромами Р 450: P1A2, P2C19, P3A4 и P2D6), что, возможно, особенно проявляется при назначении высоких доз [14, 18–20].
   Циталопрам (зарегистрирован в России под торговым названием "Ципрамил") относится к бициклическим производным и рассматривается как новый стандарт селективности действия, поскольку, блокируя нейрональный реаптейк серотонина, он фактически не влияет на норадренергические и дофаминергические нейротрансмиттерные системы, имеет минимальный аффинитет к адренергическим, мускариновым, ГАМК, дофаминовым, гистаминовым, серотониновым и бензодиазепиновым рецепторам и энзимным системам, а также не ингибирует моноаминоксидазу [5, 21–23]. Препарат обладает выраженным собственно тимоаналептическим действием, при преобладании анксиолитического эффекта над несколько отставленным стимулирующим эффектом, в связи с чем, на наш взгляд, он более эффективен при тяжелых депрессивных расстройствах. Традиционные трициклические антидепрессанты имеют существенные клинические ограничения в назначениях из-за широкого спектра побочных эффектов. В связи с этим остается актуальным накопление опыта в применении СИОЗС (в частности, циталопрама), для оценки клинических показаний и терапевтической эффективности.

Материал и методы исследования
   В исследование было включено 20 пациентов (5 мужчин, 15женщин) с депрессивными расстройствами, выбранных случайным образом во время стационарного лечения в клинике аффективных расстройств НИИ психического здоровья Томского научного центра СО РАМН. Критерии включения были следующими: состояние пациента, отвечающее диагнозу депрессивного эпизода умеренной или тяжелой степени тяжести по МКБ–10, что определяет адекватность клинико-терапевтического подхода и возможность монотерапии; зрелый возраст (от 18 до 70 лет); информированное согласие пациента на соблюдение протокола: обязательное обследование в установленном порядке в течение всего периода исследования; прием препарата по строго установленной схеме. Использовали следующие критерии исключения: органическое расстройство; шизофрения и бредовые психозы; зависимость от психоактивных веществ; нарушения функции почек и печени или другие нарушения, влияющие на всасывание, распределение, метаболизм и выведение препарата; беременность; выраженные отклонения в результатах лабораторных тестов; повышенный риск суицида; резистентность к проводимой ранее терапии (прием антидепрессантов в течение 8 нед и более в адекватной терапевтической дозе).
   В таблице представлены демографические и клинические характеристики пациентов.
   Средний возраст больных к началу лечения составил 49,2±3,8 года. Нозологическая характеристика была представлена следующим образом: депрессивный эпизод умеренной или тяжелой степени – 13 (65%) человек, рекуррентное депрессивное расстройство, текущий депрессивный эпизод умеренной или тяжелой степени – 5 (25%), биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод умеренной или тяжелой депрессии – 2 (10%). На основании международных диагностических критериев и с учетом суммарного исходного балла HDRS-17 у 29,8% больных отмечались депрессии тяжелой (суммарный балл превышал 24), у 70,2% – средней (от 17 до 24 баллов) степени, т.е. к началу терапии преобладал текущий умеренный депрессивный эпизод. Средняя длительность текущего депрессивного эпизода составила 4,1±0,7 мес. Всем больным назначали циталопрам в дозе от 20 до 40 мг/сут, средняя суточная доза к концу исследования составила 24,6±1,9 мг/сут, что всего на 18,7% выше минимальной суточной дозы. По данным литературы, для большинства пациентов с большой депрессией доза циталопрама 20 мг/сут является минимально эффективной и оптимальной в отношении побочных эффектов [24]. К факторам, определяющим предпочтительность назначения циталопрама, относятся: благоприятный профиль побочных эффектов, низкий риск их развития и кратковременность, а также удобство применения препарата (1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи, минимальная титрация доз) [25].
   В ходе работы с помощью набора психометрических шкал анализировали следующие показатели: выраженность общего терапевтического эффекта (количество респондеров по шкале общего клинического впечатления – CGI и шкале депрессии Гамильтона – HDRS-17); степень редукции симптомов депрессии по HDRS-17, сроки наступления положительного терапевтического эффекта; доза препарата, приведшая к улучшению; общая частота и выраженность побочных явлений, наиболее часто регистрируемые побочные явления по Датской университетской шкале оценки побочных явлений (UKU), включающей 22 пункта. Достоверность различий в частотном распределении оценивали при помощи критерия х², различия количественных показателей – по средним показателям с помощью t-теста.   

Ход клинического испытания
   Длительность терапевтического курса составляла 42 дня. Перед началом терапии проводили 2-недельную отмену всех психотропных средств. Степень выраженности депрессивных расстройств оценивали по HDRS-17 и CGI перед началом терапии (0-й день), а затем на 3, 7, 14, 21, 28, 35 и 42-й день лечения. Критерием эффективности терапии (отнесение к респондерам) было снижение общего балла HDRS-17 в процентах от первоначального (Ћ50%) или уменьшение общего балла до 7 и менее. К респондерам по CGI были отнесены больные, у которых в конце терапевтического курса показатель "тяжесть" составлял 1–3 балла (отсутствие психических нарушений – слабовыраженные психические нарушения), а показатель "улучшение" достигал степени "значительного улучшения" или "существенного улучшения". К "нонреспондерам" были отнесены больные не достигшие описанной выше степени улучшения.
   В процессе терапии циталопрамом из 20 больных 18 (90,0%) пациентов оказались респондерами и 2 (10,0%) – нонреспондерами (рис. 1).
   Динамика нарастания терапевтического эффекта циталопрама в соответствии с редукцией общего балла HDRS-17 представлена на рис. 2. В группе выявлено статистически значимое снижение тяжести депрессии – с начальных 22,7±1,0 баллов до 7,3±1,4 баллов по окончании 6-недельного курса лечения (p<0,001).
   В исследуемой группе редукция депрессивной симптоматики развивалась достаточно плавно в первые 2 нед терапии, средний общий балл снизился к концу первой 1-й недели до 20,6±1,0 и до 17,2±1,1 к концу 2-й недели терапии (p<0,01). К этому времени у больных начинали уменьшаться ассоциативные нарушения, ослабевали суицидальные мысли, общие соматические (включая тягостные ощущения в области сердца) и желудочно-кишечные симптомы. Начинали сглаживаться колебания настроения в течение суток, снижалась интенсивность анестетических нарушений с тягостным восприятием целостности собственного "Я" и отторжением внешнего мира. Параллельно этому начинал улучшаться аппетит, ослабевали навязчивости в идеаторной сфере. Уменьшались интрасомнические расстройства по типу пробуждений среди ночи с последующим засыпанием. Увеличивалась общая продолжительность сна, больные легче переносили пробуждение, так как исчезало ощущение недостатка длительности сна.
   К концу 3-й недели терапии более четко проявлялось влияние циталопрама на доминирующий тоскливый аффект с витальным компонентом депрессии и суточными колебаниями настроения. В процессе дальнейшего лечения продолжалось усиление тимоаналептического воздействия с ослаблением депрессивных симптомов. Становилось более явным стимулирующее действие препарата со снижением адинамии, идеомоторной заторможенности и повышением двигательной активности. К 42-му дню лечения больные сообщали об уменьшении чувства вялости, становились более активными в общении, отмечали восстановление процесса мышления до прежнего уровня. И лишь в немногих случаях при наиболее тяжелых депрессиях сохранялось несколько подавленное настроение, выявляемое при ответах на вопросы, трудности при засыпании, снижение интереса к прежним увлечениям, работе и ипохондричность.
   По шкале CGI к моменту завершения исследования в 64,7% случаев зафиксировано "значительное", а в 11,8% – "существенное" улучшение. "Незначительное" улучшение определялось в 23,5% случаев.
   Полученные нами данные несколько расходятся с мнением, что терапевтическая доза 20 мг/сут, позволяет добиться положительного эффекта лишь при легкой или умеренной степени тяжести депрессивного эпизода, а использование циталопрама в той же дозе при тяжелой депрессии приводит к минимальной редукции психопатологической симптоматики, сходной с эффектом плацебо [26]. Эффективность лечения в нашем исследовании не зависела от тяжести депрессии: статистически значимой разницы между действием циталопрама на умеренные и тяжелые депрессии выявлено не было (3,1±0,7 и 5,8±2,8 соответственно; p>0,1). Эффективность терапии и динамика редукции депрессивных симптомов не зависели и от того первичным или повторным был депрессивный эпизод (первичные – 2,4±1,5; повторные – 4,1±1,0; p>0,1).
   При оценке побочных эффектов, возникающих в ходе терапии, учитывали выраженные различия в индивидуальной чувствительности к препарату, особенно в начале терапии. Максимальный суммарный балл по шкале побочных эффектов был отмечен в течение первых 2 нед (45,5%; 2,7±0,5 балла) с плавным снижением к 21–28-му дню терапии (27,3%; 2,0±0,4 балла) без статистически значимой разницы (рис. 3). Наиболее часто регистрируемые побочные явления, их частота и выраженность были практически одинаковы как у молодых, так и у пожилых пациентов. В течение первых 10 дней терапии можно было отметить в некоторых случаях побочные эффекты, не доходящие до степени клинически значимых, в виде легкой седации, преходящих головных болей, головокружения, сухости во рту, тошноты, повышения артериального давления. В 2 (10,0%) случаях препарат был отменен из-за отсутствия эффекта и появления выраженных побочных явлений в виде артериальной гипертензии и диспепсии, именно эти пациенты были отнесены в последствии к нонреспондерам. Транквилизаторы для коррекции нарушений сна в течение 1–1,5 нед терапии применяли у 40% пациентов. Не было отмечено жалоб на снижение либидо у мужчин и аноргазмию у женщин, что очевидно объясняется высокой селективностью циталопрама и частично возрастом пациентов (средний возраст 49 лет).
   Несмотря на небольшой объем исследования, его результаты позволили прийти к заключению, что циталопрам высокоэффективен во всех возрастных группах при хорошей переносимости и безопасности, а характер побочных эффектов практически одинаков как у молодых, так и у пожилых пациентов (p>0,1). Общие характеристики влияния циталопрама на симптоматологию депрессивного эпизода убедительно свидетельствуют о целесообразности его широкого применения при различных подтипах депрессий у больных разного возраста.
   Подводя итог проведенному клиническому изучению эффективности применения циталопрама при лечении депрессивных расстройств в условиях специализированного стационара, следует отметить следующие моменты:
   - циталопрам обладает выраженной антидепрессивной активностью в отношении различных по степени тяжести депрессивных расстройств во всех возрастных группах;
   - при умеренно и тяжело выраженных депрессивных расстройствах циталопрам является предпочтительным в начале терапии по сравнению с классическими трициклическими антидепрессантами;
   - характер и выраженность побочных эффектов практически одинаковы как у молодых, так и у пожилых пациентов.
   Таким образом, циталопрам является современным эффективным антидепрессантом с хорошей переносимостью и безопасностью, что позволяет широко применять его как препарат первого выбора у больных различных возрастных групп и с различными типами депрессивных состояний.