Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2002
От патогенеза тревоги к применению анксиолитиков №02 2002
Номера страниц в выпуске:51-54
Вопросы, связанные с выбором терапии при тревоге, остаются весьма актуальными, поскольку известная нозологическая гетерогенность тревожных состояний предполагает разные механизмы патогенеза, а следовательно, и разную эффективность анксиолитических препаратов. Согласно классификации МКБ-10 к тревожным нарушениям помимо генерализованной тревоги относят фобические, панические и обсессивно-компульсивные расстройства.
Вопросы, связанные с выбором терапии при тревоге, остаются весьма актуальными, поскольку известная нозологическая гетерогенность тревожных состояний предполагает разные механизмы патогенеза, а следовательно, и разную эффективность анксиолитических препаратов. Согласно классификации МКБ-10 к тревожным нарушениям помимо генерализованной тревоги относят фобические, панические и обсессивно-компульсивные расстройства. Реакции на стресс, диссоциативные (конверсионные) и соматоморфные расстройства, относимые также по названной классификации к группе тревожных состояний, имеют более сложный патогенез и синдромообразующую структуру, часто являясь следствием острой тревоги. Поэтому их терапия не может быть решена лишь путем назначения средств с противотревожным действием. В данной работе будут рассмотрены принципы адекватного применения лекарственных средств, используемых для лечения тревожного синдромокомплекса.
Как известно, основным "противотревожным классом" являются производные бензодиазепина, именно с ними связан прорыв в лечении тревоги. Первая гипотетическая попытка представления патогенеза тревожных состояний постулировала несоястоятельность бензодиазепин-ГАМКергической системы [1]. До последнего времени взаимодействующие с этой системой производные бензодиазепина рекомендуют для лечения любых тревожных расстройств. Их универсальность связана с потенцирующим действием на систему главного медиатора торможения ЦНС — гамма-аминомасляной кислоты путем аллостерического модулирования бензодиазепиновыми рецепторами ГАМК-ионофорного комплекса [2]. Облегчение пре- и постсинаптического хлорного тока приводит соответственно к развитию пре- и постсинаптического торможения нейронов. С этим механизмом связано как терапевтическое действие, так и развитие побочных эффектов, ограничивающих применение этих средств (седация, снижение мнестических способностей, внимания и обучения, зависимость, миорелаксация и др.). Несмотря на ограничения, препараты этого класса являются средствами первого выбора при лечении любого тревожного расстройства.
Помимо процессов, связанных с ГАМКергической медиацией, в патогенезе тревожных нарушений важную роль отводят активности моноаминергических систем: катехоламинам и серотонину [3, 4]. Их участие в развитии тревожных состояний не вызывает сомнений не только в связи с известными экспериментальными разработками [5], но также и потому, что некоторые препараты с успехом применяются в клинической практике при определенных тревожных расстройствах. В отличие от этих средств практически только исторический интерес представляют анксиолитики, влияющие на холинергическую и гистаминергическую передачу. Однако потенциально эти фармакологические группы могут рассматриваться как основа для создания новых противотревожных препаратов.
Крайне важным при выборе терапевтической стратегии является понимание основных патогенетических звеньев, участвующих в формировании тревожного расстройства. Если нормальная тревожная реакция, играя защитную, охранительную роль, может встречаться в структуре любой патологии, не требуя фармакологической коррекции или нуждаясь в ней минимально (уместна аналогия с ноцицептивной системой и применением анальгетических средств), то патологическая тревога всегда требует применения анксиолитических средств.
Скорее всего, значимое вовлечение ГАМКергической медиации в патогенез тревожного расстройства развивается на этапе генерализации процесса, вторичном по отношению к анксиогенному фактору и первому нейрохимическому ответу. Вероятно, с этим связан широкий спектр активности и анксиолитическая универсальность производных бензодиазепина. Роль анксиогенного фактора может выполнять практически любое возбуждающее воздействие, от химического или физического (например, аналептики, адреномиметики, гипертермия, инфразвук и т.п.) до психологического (идеаторная продукция и внешнее эмоционально значимое вербальное воздействие). Если подобный характер развития анксиогенной реакции справедлив, то, вероятно, эндогенное "нейрохимическое начало" тревоги, так же как и первично значимая "анксиогенная структура", будет различным при разных анксиогенных факторах. Поэтому начальный, наиболее низкий уровень воздействия на тревогу будет связан с теми нейрохимическими системами, которые наиболее сильно привязаны к обработке конкретного "анксиогенного" сенсорного входа [6]. Пока трудно представить разработку и создание таких высокоизбирательных по анксиогенному входу препаратов, особенно сейчас, когда с этой целью используются средства с достаточно широким спектром психотропной активности.
Производные бензодиазепина и другие препараты, усиливающие действие медиатора торможения ГАМК (алкоголь, барбитураты и т.п.), снижая специфическое и неспецифическое возбуждение, способны оказывать анксиолитическое действие. Однако нужно подчеркнуть, что для проведения адекватной терапии производными бензодиазепина следует подбирать адекватные дозы препаратов. Хорошо известно, что в "малых" дозах препараты могут оказывать растормаживающее действие, проявляющееся повышением психомоторной активности. Это связано с развитием феномена "торможение ж торможения" [7], формирующимся на первом этапе действия бензодиазепинов.
Известно, что снижение высвобождения моноаминов путем усиления пресинаптического торможения может быть достигнуто за счет возбуждения пресинаптических ауторецепторов в структурах, контролирующих уровень возбудимости ЦНС (голубоватом пятне, ретикулярной формации). Именно таков механизм анксиолитического действия клофелина [8]. Известно, что клофелин в большей степени подавляет соматические проявления тревоги, чем ее субъективно эмоциональную оценку. Это определяет его преимущественное использование в качестве анксиолитика в наркологической практике. Подобное анксиолитическое действие оказывают также препараты из группы бета-адреноблокаторов [9].
Стимуляторы выброса моноаминов (йохимбин, адреналин, амфетамин, кофеин), оказывают анксиогенный эффект. Кофеин и йохимбин способны, как и молочная кислота, провоцировать развитие панических приступов. Предполагают, что в первой фазе формирования панического состояния важную роль может играть нарушение выброса катехоламинов вследствие расстройства пресинаптической регуляции на уровне адренорецепторов, вероятно, по этой причине активность клофелина как антипанического средства минимальна [10].
Сходное с клофелином пресинаптическое действие имеют, по всей видимости, антидепрессанты, но в отличие от клофелина их используют для лечения именно панических состояний. Спектр их психотропной активности существенно отличается от такового клофелина. Различия вызваны тем, что помимо катехоламиновых рецепторов мишенью для антидепрессантов служат другие рецепторы, чувствительные к иным медиаторам (ацетилхолину, серотонину, гистамину). Известно, что начальное лечение имипрамином, ингибиторами МАО, а также блокаторами обратного захвата серотонина панических атак в первый момент сопровождается общим повышением тревоги, проявляется активирующее действие и может быть даже провокация панических приступов. Собственно антипанический эффект развивается через 2—3 нед от начала приема этих препаратов и является достаточно устойчивым.
В последнее время свою "анксиолитическую нишу" захватили блокаторы обратного захвата серотонина, кроме панических расстройств их применяют при терапии обсессивно-компульсивных и смешанных тревожно-депрессивных состояний, а также фобических и соматоморфных расстройств [10]. Собственно столь оригинальный спектр анксиолитической активности обусловлен тем, что эти препараты в большей степени эффективно способны оказывать терапевтическое действие при длительно текущих, хронических тревожных расстройствах, влекущих за собой нейрохимическую перестройку ЦНС по тревожному типу.
Предполагают, что длительное тревожное возбуждение приводит к выбросу серотонина и образованию патологической обратной связи, формирующейся в результате компенсаторного снижения числа пресинаптических 5НТ1a-рецепторов. Последнее приводит к еще большему увеличению разрядов серотониновыми нейронами и дополнительному выбросу серотонина. Поэтому серотонинопозитивные средства (ИМАО, ингибиторы обратного захвата и др.), вызывая еще большую стимуляцию нейронов, способны провоцировать обострение тревоги, но в дальнейшем столь мощная стимуляция приводит к десенситизации этих рецепторов с потерей их чувствительности к передатчику. Постсинаптические 5НТ1a-рецепторы, не подвергаясь десенситизации, запирают пресинаптическое окончание по механизму отрицательной обратной связи. Нормализуется импульсная активность нейрона и высвобождение серотонина. Вторично повышается число сниженных пресинаптических рецепторов, лежащее в основе "анксиогенного нейрохимического статуса" [10]. Однако следует понимать, что подобные препараты могут быть малоактивны или совсем неактивны, если имеются ферментативные нарушения на уровне синтеза и деградации серотонина, а также патологии белков – транспортеров серотонина.
Непосредственно с тем же 5НТ1a-подтипом серотониновых рецепторов взаимодействует и буспирон, анксиолитик, не обладающий седативным действием. Он в большей степени рекомендован для терапии обсессивно-компульсивных состояний, так как способен оказывать модулирующее действие на дофаминергическую передачу. Считается, что нарушения последней при сопутствующей несостоятельности серотониновых процессов могут лежать в основе формирования обсессивно-компульсивных расстройств. Известно, что около 40% таких больных не реагируют на терапию ингибиторами обратного захвата серотонина, но при этом эффективно поддаются лечению нейролептическими средствами, а апоморфин и бромкриптин (агонисты дофаминовых рецепторов) способны провоцировать компульсивные действия. Эти факты хорошо согласуются с тем, что контроль высвобождения дофамина (играющего роль в развитии мотиваций и компульсий) в базальных ганглиях осуществляется серотонином [11]. Полагают, что в обычных условиях серотонин снижает высвобождение дофамина, вероятно, с этим связан известный побочный эффект серотонинопозитивных препаратов ж провокация экстрапирамидных нарушений.
Таким образом, в настоящее время в качестве основных анксиолитических средств применяются производные бензодиазепина, средства, модулирующие катехоламинергические и серотонинергические процессы.
Перспективные разработки новых анксиолитических препаратов связаны с созданием неполных агонистов бензодиазепиновых рецепторов, способных воспроизводить не все эффекты стандартных агонистов, а только те, с действием которых связывают развитие противотревожного действия. Предполагается, что подобные средства не будут вызывать таких побочных эффектов, как снижения когнитивных способностей, памяти, обучения, формирования зависимости.
Перспективен поиск новых препаратов, обладающих минимальным количеством побочных эффектов, среди веществ, влияющих на активность серотонинергических процессов. Скрининг проводится среди агонистов/антагонистов серотониновых рецепторов и препаратов, оказывающих неоднозначное действие (неполные агонисты 5НТ1a- и антагонисты 5НТ2-рецепторов) на медиаторную передачу.
Будущее анксиолитической терапии связано также с поиском новых препаратов среди антагонистов возбуждающих аминокислот. Передатчиками возбуждения в специфических окончаниях являются глутамат и аспартат, до 40% возбуждающих синапсов мозга используют их в качестве медиаторов. Известные в настоящее время антагонисты этого класса рецепторов обладают нежелательными побочными эффектами, самыми неприятными из которых являются психотомиметический и амнестический. Поиск анксиолитиков проводится среди неполных рецепторных антагонистов возбуждающих аминокислот и аллостерических модуляторов их активности.
Кроме перечисленных направлений поисковые разработки ведутся среди аналогов нейроактивных пептидов: кортикотропинрилизинг-фактора, АКТГ, холецистокинина и других, участвующих на разных этапах в формировании развернутой тревожной реакции.
Как известно, основным "противотревожным классом" являются производные бензодиазепина, именно с ними связан прорыв в лечении тревоги. Первая гипотетическая попытка представления патогенеза тревожных состояний постулировала несоястоятельность бензодиазепин-ГАМКергической системы [1]. До последнего времени взаимодействующие с этой системой производные бензодиазепина рекомендуют для лечения любых тревожных расстройств. Их универсальность связана с потенцирующим действием на систему главного медиатора торможения ЦНС — гамма-аминомасляной кислоты путем аллостерического модулирования бензодиазепиновыми рецепторами ГАМК-ионофорного комплекса [2]. Облегчение пре- и постсинаптического хлорного тока приводит соответственно к развитию пре- и постсинаптического торможения нейронов. С этим механизмом связано как терапевтическое действие, так и развитие побочных эффектов, ограничивающих применение этих средств (седация, снижение мнестических способностей, внимания и обучения, зависимость, миорелаксация и др.). Несмотря на ограничения, препараты этого класса являются средствами первого выбора при лечении любого тревожного расстройства.
Помимо процессов, связанных с ГАМКергической медиацией, в патогенезе тревожных нарушений важную роль отводят активности моноаминергических систем: катехоламинам и серотонину [3, 4]. Их участие в развитии тревожных состояний не вызывает сомнений не только в связи с известными экспериментальными разработками [5], но также и потому, что некоторые препараты с успехом применяются в клинической практике при определенных тревожных расстройствах. В отличие от этих средств практически только исторический интерес представляют анксиолитики, влияющие на холинергическую и гистаминергическую передачу. Однако потенциально эти фармакологические группы могут рассматриваться как основа для создания новых противотревожных препаратов.
Крайне важным при выборе терапевтической стратегии является понимание основных патогенетических звеньев, участвующих в формировании тревожного расстройства. Если нормальная тревожная реакция, играя защитную, охранительную роль, может встречаться в структуре любой патологии, не требуя фармакологической коррекции или нуждаясь в ней минимально (уместна аналогия с ноцицептивной системой и применением анальгетических средств), то патологическая тревога всегда требует применения анксиолитических средств.
Скорее всего, значимое вовлечение ГАМКергической медиации в патогенез тревожного расстройства развивается на этапе генерализации процесса, вторичном по отношению к анксиогенному фактору и первому нейрохимическому ответу. Вероятно, с этим связан широкий спектр активности и анксиолитическая универсальность производных бензодиазепина. Роль анксиогенного фактора может выполнять практически любое возбуждающее воздействие, от химического или физического (например, аналептики, адреномиметики, гипертермия, инфразвук и т.п.) до психологического (идеаторная продукция и внешнее эмоционально значимое вербальное воздействие). Если подобный характер развития анксиогенной реакции справедлив, то, вероятно, эндогенное "нейрохимическое начало" тревоги, так же как и первично значимая "анксиогенная структура", будет различным при разных анксиогенных факторах. Поэтому начальный, наиболее низкий уровень воздействия на тревогу будет связан с теми нейрохимическими системами, которые наиболее сильно привязаны к обработке конкретного "анксиогенного" сенсорного входа [6]. Пока трудно представить разработку и создание таких высокоизбирательных по анксиогенному входу препаратов, особенно сейчас, когда с этой целью используются средства с достаточно широким спектром психотропной активности.
Производные бензодиазепина и другие препараты, усиливающие действие медиатора торможения ГАМК (алкоголь, барбитураты и т.п.), снижая специфическое и неспецифическое возбуждение, способны оказывать анксиолитическое действие. Однако нужно подчеркнуть, что для проведения адекватной терапии производными бензодиазепина следует подбирать адекватные дозы препаратов. Хорошо известно, что в "малых" дозах препараты могут оказывать растормаживающее действие, проявляющееся повышением психомоторной активности. Это связано с развитием феномена "торможение ж торможения" [7], формирующимся на первом этапе действия бензодиазепинов.
Известно, что снижение высвобождения моноаминов путем усиления пресинаптического торможения может быть достигнуто за счет возбуждения пресинаптических ауторецепторов в структурах, контролирующих уровень возбудимости ЦНС (голубоватом пятне, ретикулярной формации). Именно таков механизм анксиолитического действия клофелина [8]. Известно, что клофелин в большей степени подавляет соматические проявления тревоги, чем ее субъективно эмоциональную оценку. Это определяет его преимущественное использование в качестве анксиолитика в наркологической практике. Подобное анксиолитическое действие оказывают также препараты из группы бета-адреноблокаторов [9].
Стимуляторы выброса моноаминов (йохимбин, адреналин, амфетамин, кофеин), оказывают анксиогенный эффект. Кофеин и йохимбин способны, как и молочная кислота, провоцировать развитие панических приступов. Предполагают, что в первой фазе формирования панического состояния важную роль может играть нарушение выброса катехоламинов вследствие расстройства пресинаптической регуляции на уровне адренорецепторов, вероятно, по этой причине активность клофелина как антипанического средства минимальна [10].
Сходное с клофелином пресинаптическое действие имеют, по всей видимости, антидепрессанты, но в отличие от клофелина их используют для лечения именно панических состояний. Спектр их психотропной активности существенно отличается от такового клофелина. Различия вызваны тем, что помимо катехоламиновых рецепторов мишенью для антидепрессантов служат другие рецепторы, чувствительные к иным медиаторам (ацетилхолину, серотонину, гистамину). Известно, что начальное лечение имипрамином, ингибиторами МАО, а также блокаторами обратного захвата серотонина панических атак в первый момент сопровождается общим повышением тревоги, проявляется активирующее действие и может быть даже провокация панических приступов. Собственно антипанический эффект развивается через 2—3 нед от начала приема этих препаратов и является достаточно устойчивым.
В последнее время свою "анксиолитическую нишу" захватили блокаторы обратного захвата серотонина, кроме панических расстройств их применяют при терапии обсессивно-компульсивных и смешанных тревожно-депрессивных состояний, а также фобических и соматоморфных расстройств [10]. Собственно столь оригинальный спектр анксиолитической активности обусловлен тем, что эти препараты в большей степени эффективно способны оказывать терапевтическое действие при длительно текущих, хронических тревожных расстройствах, влекущих за собой нейрохимическую перестройку ЦНС по тревожному типу.
Предполагают, что длительное тревожное возбуждение приводит к выбросу серотонина и образованию патологической обратной связи, формирующейся в результате компенсаторного снижения числа пресинаптических 5НТ1a-рецепторов. Последнее приводит к еще большему увеличению разрядов серотониновыми нейронами и дополнительному выбросу серотонина. Поэтому серотонинопозитивные средства (ИМАО, ингибиторы обратного захвата и др.), вызывая еще большую стимуляцию нейронов, способны провоцировать обострение тревоги, но в дальнейшем столь мощная стимуляция приводит к десенситизации этих рецепторов с потерей их чувствительности к передатчику. Постсинаптические 5НТ1a-рецепторы, не подвергаясь десенситизации, запирают пресинаптическое окончание по механизму отрицательной обратной связи. Нормализуется импульсная активность нейрона и высвобождение серотонина. Вторично повышается число сниженных пресинаптических рецепторов, лежащее в основе "анксиогенного нейрохимического статуса" [10]. Однако следует понимать, что подобные препараты могут быть малоактивны или совсем неактивны, если имеются ферментативные нарушения на уровне синтеза и деградации серотонина, а также патологии белков – транспортеров серотонина.
Непосредственно с тем же 5НТ1a-подтипом серотониновых рецепторов взаимодействует и буспирон, анксиолитик, не обладающий седативным действием. Он в большей степени рекомендован для терапии обсессивно-компульсивных состояний, так как способен оказывать модулирующее действие на дофаминергическую передачу. Считается, что нарушения последней при сопутствующей несостоятельности серотониновых процессов могут лежать в основе формирования обсессивно-компульсивных расстройств. Известно, что около 40% таких больных не реагируют на терапию ингибиторами обратного захвата серотонина, но при этом эффективно поддаются лечению нейролептическими средствами, а апоморфин и бромкриптин (агонисты дофаминовых рецепторов) способны провоцировать компульсивные действия. Эти факты хорошо согласуются с тем, что контроль высвобождения дофамина (играющего роль в развитии мотиваций и компульсий) в базальных ганглиях осуществляется серотонином [11]. Полагают, что в обычных условиях серотонин снижает высвобождение дофамина, вероятно, с этим связан известный побочный эффект серотонинопозитивных препаратов ж провокация экстрапирамидных нарушений.
Таким образом, в настоящее время в качестве основных анксиолитических средств применяются производные бензодиазепина, средства, модулирующие катехоламинергические и серотонинергические процессы.
Перспективные разработки новых анксиолитических препаратов связаны с созданием неполных агонистов бензодиазепиновых рецепторов, способных воспроизводить не все эффекты стандартных агонистов, а только те, с действием которых связывают развитие противотревожного действия. Предполагается, что подобные средства не будут вызывать таких побочных эффектов, как снижения когнитивных способностей, памяти, обучения, формирования зависимости.
Перспективен поиск новых препаратов, обладающих минимальным количеством побочных эффектов, среди веществ, влияющих на активность серотонинергических процессов. Скрининг проводится среди агонистов/антагонистов серотониновых рецепторов и препаратов, оказывающих неоднозначное действие (неполные агонисты 5НТ1a- и антагонисты 5НТ2-рецепторов) на медиаторную передачу.
Будущее анксиолитической терапии связано также с поиском новых препаратов среди антагонистов возбуждающих аминокислот. Передатчиками возбуждения в специфических окончаниях являются глутамат и аспартат, до 40% возбуждающих синапсов мозга используют их в качестве медиаторов. Известные в настоящее время антагонисты этого класса рецепторов обладают нежелательными побочными эффектами, самыми неприятными из которых являются психотомиметический и амнестический. Поиск анксиолитиков проводится среди неполных рецепторных антагонистов возбуждающих аминокислот и аллостерических модуляторов их активности.
Кроме перечисленных направлений поисковые разработки ведутся среди аналогов нейроактивных пептидов: кортикотропинрилизинг-фактора, АКТГ, холецистокинина и других, участвующих на разных этапах в формировании развернутой тревожной реакции.
Список исп. литературыСкрыть список1. Lippa AS, Meyerson LR, Beer B. Life Sci 1982; 31 (14): 1409¾ 17.
2. Haefely W. Neurosci Lett 1984; 47 (3): 201¾ 6.
3. Costall B, Naylor RJ. Serotonin and psychiatric disorders. A key to new therapeutic approaches. Arzneim Forsh 1991; 42 (2A): 246¾ 9.
4. Fail S. The neurochemistry of anxiety.- Ed. by GD.Burrows, TR.Norman, Davies B. Drugs in psychiatry vol.2 Antianxiety agents,1984; 13¾ 33.
5. Орликов А.Б., Лапин И.П. Экспериментальная и клин. фармакол. 1993; 56 (5): 59¾ 64.
6. Izard CE. The face of emotion. Appleton-Century-Crofts, New-York 1971.
7. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы: Руководство. М.: Медицина, 1997.
8. Starke K, Altmann KP. Neuropharmacology 1973; 12: 339¾ 47.
9. Petrie WM, Ban TA. Antianxiety drugs in the aged.- Ed. by GD.Burrows, TR.Norman, B.Davies Drugs in psychiatry vol.2 Antianxiety agents,1984; 143¾ 57.
10. Stahl, Stephen M. Essential psychopharmacology: Neurosci basis a clinical application.-Cambridge Univ. Press 1996; 379.
11. Арушанян Э.Б., Отеллин В.А. Хвостатое ядро. Л.: Наука, 1976.
1 февраля 2002
Количество просмотров: 2146