Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2002

Введение
   Вследствие широкомасштабного участия российской армии в военных конфликтах и войнах последних десятилетий вопросы медико-социальной адаптации и реабилитации участников современных войн становятся одной из актуальных проблем современности.
   Первое упоминание о военной психотравме принадлежит Геродоту, описавшему психическое потрясение участника марафонской битвы. В 1980 г. термин "посттравматическое стрессовое расстройство" (ПТСР) был включен в американскую классификацию DSM-III, а позднее и в МКБ-10. В развитых странах ПТСР встречаются у 3% населения, а у представителей опасных профессий достигают 16% (М.И.Марьин и соавт., 1999).
   В основе травматического стресса лежит сверхэкстремальное воздействие на психику человека в виде переживания страха, ужаса или ощущения беспомощности. Чрезмерная активация стресс-реализующих систем приводит к появлению повреждающего эффекта, который закрепляется в памяти и преобразуется в патологические программы поведения.
   ПТСР включает в себя две взаимосвязанные подгруппы нарушений. Это симптомы упорного, вызывающего у пациента всякий раз сильный психологический дистресс вторжения в сознание образов, воспоминаний и эмоций, связанных с содержанием психотравмирующих обстоятельств, и симптомы избегания, проявляющиеся в стремлении и попытках настойчиво избегать мыслей, чувств, разговоров, лиц, мест и деятельности, вызывающих воспоминания о травме. Другой подгруппой симптомов постстрессовых нарушений являются вновь возникшие устойчивые симптомы физиологической гиперактивации, которая вызывает нарушения сна, раздражительность, вспышки внезапного гнева, нарушения концентрации внимания.
   Роль мишени при формировании ПТСР отводится неспецифическим системам головного мозга, функциональным ядром которых является лимбико-ретикулярный комплекс (ЛРК), ответственный за процессы адаптации и организации целостных форм поведения. Экспериментально показано, что сильный эмоциональный стресс может приводить к атрофическим изменениям дендритов пирамидных нейронов гиппокампа (Y.Watanabe и соавт., 1992), вызывающих ухудшение его синаптической пластичности и расстройства функции (MA.Smith и соавт., 1995) вследствие нарушения продукции нейротрофных факторов. Являясь сердцем лимбической системы и будучи тесно связанным со стресс-системой, гиппокамп принимает участие в регуляции следующих функций: 1) обеспечения эмоций и мотиваций; 2) механизмов, интегративного вегетовисцерального и нейроэндокринного обеспечения адаптивного поведения организма; 3) формирования механизмов активации и энергетического обеспечения функций; 4) обеспечения функции памяти, обучения и переобучения.
   В связи с этим кажутся оправданными рекомендации назначения препаратов, способствующих функциональному восстановлению нейронов, в том числе пирамидных клеток гиппокампа. В многочисленных исследованиях показано, что наиболее существенную роль в этом играют классические нейромедиаторные системы, нейропептиды и нуклеиновые кислоты мозга.
   Поскольку ПТСР характеризуется дефицитом активности опиоидергической и ГАМКергической, а возможно, и других стресс-лимитирующих систем (М.Г.Пшенникова, 2000), представляется закономерным интерес именно к пептидергическим механизмам устойчивости к эмоциональному стрессу (Е.А.Юматов, 1997), особенно природным. В связи с этим наше внимание привлек церебролизин как полипептидный препарат природного происхождения с нейротрофическим эффектом.
   Действие церебролизина при ПТСР ранее не изучалось.
   Церебролизин ж низкомолекулярный комплекс, содержащий лигандную композицию для макро- и микроэлементов в виде 24 нейропептидов и 17 L-аминокислот (M.Windisch, 1996), который готовится по специальной технологии из головного мозга свиньи и вследствие преодоления гематоэнцефалического барьера оказывает уникальное органоспецифическое действие на головной мозг. Церебролизин повышает эффективность энергетического метаболизма мозга, защищает нейроны от повреждения в результате ишемии, травмы, воздействия свободных радикалов и нейротоксинов. Он обладает нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов роста нервной ткани. Препарат положительно влияет на спраутинг нейронов, восстанавливая таким образом функциональные связи между нейронами головного мозга, и на пластичность нейрональных мембран, облегчая транссинаптическую передачу, в том числе и гиппокампа (A.Baskys, M.Wojtowicz, 1993). В клиническом исследовании продемонстрировано, что препарат существенно замедляет или даже приостанавливает прогрессирование нейродегенерации (E.Ruther и соавт., 1994). Поскольку в настоящее время как самостоятельное направление формируется "поведенческая медицина", базирующаяся на учете всего спектра поведенческих факторов, заслуживают внимания данные о влиянии церебролизина на индивидуальное и зоосоциальное поведение. В эксперименте показано, что церебролизин уменьшает поведенческий дефицит (E.Masliah и соавт., 1997), улучшает когнитивные характеристики, влияя на приобретение и воспроизведение навыков (L.Francis-Turner и соавт., 1996). В клиническом исследовании показано, что препарат активизирует процесс умственной деятельности, улучшает настроение, способствует формированию положительных эмоций (М.Л.Рохлина и соавт., 2001).
   Церебролизин выгодно отличается от препаратов, полученных из мозговой ткани коров (церебролизат) и бычков (актовегин, солкосерил и т.д.), отсутствием потенциальной угрозы переноса опасного для человека вируса губчатой энцефалопатии коров.  

   Материалы и методы
   Цель настоящего исследования ж изучение клинических проявлений ПТСР и возможности их коррекции путем применения церебролизина.
   Критерии включения в исследование были следующие: 1) мужской пол; 2) возраст до 45 лет; 3) соответствие критериям диагностики ПТСР по опроснику травматического стресса (ОТС) Ш.О.Котенева, отвечающего стандартам DSM-IV, (приложение); 4) минимальный срок с момента последней командировки в "горячие точки" не менее 3 мес.
   Из исследования исключались больные с травматическими повреждениями головного мозга, патологией магистральных сосудов головы, с алкоголизмом или лекарственной зависимостью, принимавшие ноотропы или транквилизаторы во время исследования.
   При обследовании использовались общеклинические методы, а также неврологический осмотр, электроэнцефалография (ЭЭГ), ультразвуковая допплерография магистральных артерий головы. Оценка функционального состояния неспецифических систем головного мозга предполагала визуальный анализ ЭЭГ с использованием аудиальных стимулов, напоминающих условия боя. Исследование эмоциональной сферы осуществлялось с помощью теста ДАТ, направленного на выявление депрессии, астении и тревожности. Исследование операционного уровня проводилось с целью изучения функции логического мышления (проба Равена), механической памяти (проба на зрительное запоминание и немедленное воспроизведение 10 слов), ассоциативной памяти (проба на слухоречевое запоминание 6 пар связанных по смыслу слов), внимания (тест "перепутанных линий"). Степень выраженности дефектов оценивали по балльной системе. При обработке данных использовали непараметрические методы статистики (С.Гланц, 1999).
   Клиническое исследование выполнялось как простое открытое. В соответствии с Хельсинкской декларацией получено информированное согласие пациентов на эксперимент.
   На базе неврологического отделения Пермского госпиталя ГУВД обследована группа из 26 участников боевых действий в Чечне. Средний возраст обследованных 33,7 года, образование преимущественно высшее или среднее специальное. Среднее количество командировок в Чечню за время военных кампаний в этом районе с 1994 г. 2,9 со средним сроком пребывания 230,7 дня. Помимо участия в боевых действиях, нахождения в экстремальных условиях, связанных с несением службы на территории Чечни, другими видами травматизации у обследованных являлись участие в специальных операциях, применение оружия, другие профессиональные ситуации критического характера.
   При индивидуальном анализе результатов по ОТС И.О.Котенева выявлено, что условие допуска к эксперименту лиц, имеющих подъем хотя бы по одной из клинических шкал не менее чем до 70 Т-баллов, соблюдено. При анализе усредненного профиля ОТС показано, что у пациентов имеется подъем по шкалам D,e до 64 баллов, что свидетельствует о наличии гиперактивации, отсутствовавшей до травмы, в виде бессонницы, раздражительности, вспышек гнева. Подъем по шкалам F,f до 60 баллов свидетельствует о дезадаптивном характере реагирования на стресс, нарушающем социальную и профессиональную деятельность.   

Результаты исследования
   Основными жалобами пациентов были расстройства сна (100%), частые головные боли (53,8%), астенические проявления в виде повышенной утомляемости (84,6%), раздражительности (88,5%), нарушения концентрации внимания (92,3%) и памяти (84,6%).
   Самым частым вариантом повторного переживания травмы являлись ночные кошмары. Они делятся на несколько категорий: отражающие реальные военные события; не связанные с войной; ночные переживания, которые утром невозможно вспомнить в деталях. Для снов пациентов характерно чувство беспомощности, одиночества в потенциально опасной ситуации. Инсомнические расстройства проявлялись: пресомническими нарушениями у 22 человек (84,6%), интрасомническими у 18 больных (69,2%) и постсомническими у 11 пациентов (42,3%). Наиболее характерным было сочетание пре- и интрасомнических расстройств. Особенно тяжело переживались пресомнические расстройства. Их описывали как часы страдания, связанные с попыткой найти наиболее удобную позу для сна.
   В нашем исследовании головная боль встретилась у 14 (53,8%) человек. Описание цефалгии включало следующие характеристики: давящая, ноющая, тревожная, приводящая в отчаяние боль. В половине случаев цефалгический синдром метеозависим, усиливался при физической нагрузке, в ситуациях эмоционального напряжения.
   Отсутствие психологического комфорта при ПТСР является частой причиной соматической патологии: проявления гипертонической болезни и нарушений ритма сердца наблюдались у 7 человек (26,9%), язвенной болезни желудка у 3 (11,5%), хронического гастрита у 3 (11,5%) пациентов.
   Описанные расстройства сопровождались нейрофизиологическими изменениями, что нашло отражение в результатах ЭЭГ-исследования: изменения структуры альфа-ритма обнаружены в 61,5% случаев и проявлялись в недостаточной его регулярности, неравномерности по частоте и амплитуде. Амплитуда альфа-волн в затылочных зонах коры изменялась от 50 до 120 мкВ, частота колебалась в границах от 7,5 до 12 Гц. У 5 пациентов (19,2%) была представлена медленно-волновая активность в виде нерегулярных тета-дельта колебаний невысокой амплитуды. При предъявлении аудиальных стимулов, напоминающих условия боя, визуальная картина ЭЭГ претерпевала изменения у половины испытуемых (от исчезновения альфа-ритма до уменьшения его амплитуды). Таким образом, при визуальном анализе ЭЭГ у пациентов с ПТСР определялись негрубые нарушения биоэлектрической активности мозга.
   Нейропсихологическое тестирование демонстрировало умеренное снижение уровня механического запоминания (6,2 балла), легкое снижение уровня внимания (13,7 балла) и ассоциативной памяти (8,2 балла), а также ухудшение логического мышления (23,7 баллов). Изменения мнестической деятельности носили модально-неспецифический характер, что может служить подтверждением заинтересованности глубинных структур мозга.
   Курс лечения состоял из ежедневных внутривенных капельных введений в течение 20 дней 10 мл церебролизина (в 200 мл физиологического раствора) производства EBEWE (Австрия). Состояние пациентов оценивалось дважды: до начала лечения и после его окончания. Полный курс получили 13 больных, остальные составили контрольную группу. Больные обеих групп не имели статистически значимых различий по возрасту, количеству командировок, сроков пребывания в "горячих точках", выраженности проявлений ПТСР по данным ОТС.
   В результате проведенного лечения улучшилось самочувствие больных в целом. В частности, астенические жалобы (на головную боль, утомляемость, расстройство внимания и памяти) значительно уменьшились. В количественном отношении основные жалобы, оцененные в баллах, также стали значительно менее выраженными. Достоверно (р<0,05) в обеих группах улучшились показатели сна: суммарная балльная оценка изменилась с 3,1 до 2,0 в основной и с 2,8 до 2,0 в контрольной группе. Вместе с тем жалобы на головную боль существенно меньше стали предъявлять только пациенты основной группы (с 2,3 до 1,9 баллов). Показатели, характеризующие концентрацию внимания и память, также улучшились только у пациентов, получивших курс лечения церебролизином.
   С уменьшением жалоб коррелируют изменения в эмоциональной сфере по результатам теста ДАТ. Суммарная оценка, по шкале астении выросла с 3 до 8,4 баллов в основной (р<0,01) и с 4,6 до 6,2 баллов (р<0,05) в контрольной группе, что свидетельствует об уменьшении уровня астенических расстройств в обеих группах. В группе больных, получавших церебролизин, произошло также выраженное уменьшение проявлений тревоги (р<0,05) и умеренное ж по шкале депрессии. В контрольной группе не зафиксировано существенных изменений по данным шкалам.
   Достоверным (р<0,01) оказалось снижение суммарного профиля ОТС по шкалам, D,e с 63,5 (63,2) до 47,6 (48) Т-баллов в основной группе, что отражает уменьшение эмоциональной гиперактивации и коррелирует с клиническим улучшением. Изменение в контрольной группе носило менее выраженный характер: с 66,4 (65,5) до 56,7 (57) Т-баллов. Естественным на этом фоне выглядит снижение по шкале F с 57 до 44,1 Т-баллов (р<0,05) в основной группе против незначительного уменьшения (с 62,8 до 56,3 Т-баллов) в контрольной группе, что отражает более значительное повышение уровня социальной и профессиональной адаптации у больных, получивших курс лечения церебролизином.
   Положительная динамика биоэлектрической активности мозга на основании визуального анализа ЭЭГ наблюдалась у 7 больных (26,9%) основной группы и у 6 человек (23%) контрольной группы. В большей части этих случаев ЭЭГ характеризовалась улучшением выраженности основного альфа-ритма, повышением его реактивности на функциональные пробы, в том числе "боевую", уменьшением выраженности медленно-волновой активности. Однако статистическая обработка результатов визуального анализа не позволила выявить существенных различий в динамике ЭЭГ в процессе лечения.   

Обсуждение
   О благоприятном влиянии церебролизина на память больных уже имеются сообщения в литературе. По нашим данным, в основной группе после лечения показатели концентрации внимания улучшились 13,8 до 15,9 баллов, пациенты стали лучше (р<0,05) справляться с тестами на непроизвольное запоминание списка слов (ассоциативная память), что отразилось на повышении балльной оценки, с 8,2 до 9,6. Отмечено позитивное влияние церебролизина на логическое мышление. Изменения в контрольной группе носили аналогичный характер, но были менее выраженными. Увеличения объема кратковременной памяти не зафиксировано в обеих группах испытуемых.
   В результате стрессового воздействия изменяется функционирование систем мозга, обеспечивающих такие сложные интегративные процессы, как поведение, внимание, память, что неизменно влечет за собой профессиональную и социальную дезадаптацию.
   Если принять во внимание, что распространенность ПТСР среди ветеранов войн, по оценке разных исследователей, составляет от 15 до 54%, то становится понятным то негативное влияние, которое сказывается в конечном счете и на благополучии общества. Более того, установлено неблагоприятное влияние ПТСР на психическое здоровье потомства ветеранов не только по причине особых взаимоотношений в семьях, но и в результате генетического унаследования приобретенных патологических изменений (Y.Danieli, 1985).
   Психофармакологическая терапия при этом имеет самостоятельное значение, и, устраняя наиболее острые симптомы ПТСР, облегчает проведение психотерапии и способствует успеху реабилитационных мероприятий. Вместе с тем для коррекции стрессорных расстройств широкое применение в клинической практике нашли транквилизаторы бензодиазепинового ряда, которые, как выяснилось, сами способны нарушать процессы обучения и памяти (Т.А.Воронина, 1992), подавляя тем самым активную адаптацию организма (В.И.Петров, 1997). Кроме того, не всегда принимается во внимание, что использование бензодиазепиновых препаратов должно быть ограничено у данного контингента в связи со склонностью к аддиктивному поведению, а также ситуационному употребление алкоголя, наркотиков, других психоактивных веществ.
   Имеются многочисленные рекомендации по применению при ПТСР антидепрессантов. Наш негативный опыт использования антидепрессантов при ПТСР был связан с несогласием пациентов на длительный курс терапии, на строгое следование протоколу лечения. В последние годы прочно вошел в медицину термин "согласие" ("compliance"). Чаще всего им обозначают согласие пациента следовать рекомендациям врача. Известно, что согласие очень важно для любой фармакотерапии, особенно при лечении антидепрессантами (И.П.Лапин, 1999). Больные с тревожными и депрессивными расстройствами несут особенный урон от дефицита согласия, так как уменьшается их жизненный энтузиазм, углубляется пессимизм. Отказ от продолжения приема антидепрессантов обычно был связан с тем, что пациенты ожидали позитивных сдвигов уже спустя несколько дней от начала лечения. Чаще отказывались от приема антидепрессантов самые молодые пациенты.
   Церебролизин решает проблему расширения диапазона адаптационных способностей путем оптимизации эмоциональных, мнестических, когнитивных и поведенческих коррелятов деятельности. Причем показатели психической напряженности могут быть мерой степени адаптации. В нашем исследовании лечение способствовало уменьшению проявлений астении и тревоги, в меньшей степени ж депрессии.
   Можно предположить, что наличие количественных и качественных нарушений сна при ПТСР является не только следствием эмоциональных нарушений, но и, возможно, отражает недостаточность защитной функции сна у этих больных, одним из назначений которого является переработка поступающей в мозг информации и адаптация ее к установкам личности.
   Купирование головной боли, по-видимому, также связано с редукцией эмоциональных и инсомнических расстройств. Это существенный результат лечения, если учесть, что хронизация головной боли может усугубляться злоупотреблением анальгетиков или алкоголя. Проблема алкоголизации участников, перенесших военный стресс, отмечается всеми исследователями. По итогам обследования афганских ветеранов, 66,7% ветеранов с ПТСР имеют разную степень алкогольной зависимости. Можно предположить, что редукция тревожного радикала наряду с купированием головной боли и диссомнических расстройств повлечет за собой снижение тяги к алкоголю. В данном контексте уместно напомнить, что хронический алкоголизм вызывает в гиппокампе изменения, аналогичные таковым при ПТСР (RL.Eskay и соавт., 1995).
   Практически важным представляется то обстоятельство, что в реальных условиях вопросы коррекции эмоционального состояния переплетаются с вопросами стимуляции работоспособности, борьбы с утомлением, повышением устойчивости к воздействию неблагоприятных факторов среды.
   В основе выявленных нами легких объективных нарушений памяти, вероятнее всего, лежат нарушения внимания и активности, которые часто отмечаются при расстройствах тревожно-ипохондрического характера, субдепрессии, астенических состояниях. Однако описания тяжести снижения памяти больными и объективная картина в таких случаях обычно расходятся, так как больные склонны преувеличивать имеющиеся у них нарушения (Н.Н.Яхно и соавт., 1997). Подтверждением этому факту является наличие большего количества жалоб на расстройство внимания в контрольной группе, которое незначительно уменьшилось после лечения, что противоречит объективно зафиксированному у них улучшению концентрации внимания, но согласуется с отсутствием существенной динамики по шкалам тревоги и депрессии.
   Оптимизация внимания и ассоциативной памяти после курса лечения свидетельствует о том, что церебролизин выступает в качестве корректора нарушенных когнитивных функций. Улучшение операционных параметров, связанное с уменьшением эмоциональной напряженности, может составить базисный фон для адекватного течения всех психических процессов, что облегчает проведение направленного психотерапевтического воздействия с целью восстановления нарушенных функций.   

Заключение
   Таким образом, результаты исследования эффективности церебролизина позволяют рассматривать его в качестве своеобразного медиатора адаптации при ПТСР, что свидетельствует о перспективности препарата.
   Если принять во внимание, что общие закономерности возникновения и развития ПТСР не зависят от того, какое конкретно травматическое событие явилось этиологическим фактором (стрессором), вырисовываются большие перспективы применения данного метода фармакотерапии при этом широко представленном в популяции заболевании.