Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2002

Введение
   Природа шизофрении остается загадкой, поэтому наши успехи в попытках воздействовать на те или иные состояния, возникающие в процессе развития этого заболевания, все еще носят преимущественно случайный характер. Несмотря на то что опытный клиницист имеет представление о большей или меньшей курабельности того или иного симптома шизофрении, до сих пор нет надежных, хорошо воспроизводимых критериев, позволяющих определить, как легко удастся справиться с нарушениями, возникающими у конкретного больного.
   Терапевтическая резистентность представляет собой континуум реактивности пациентов на лечебные мероприятия, где в крайних точках находится небольшое число полностью восстановившихся и совсем не реагирующих на терапию пациентов, а середина состоит из большинства частично отреагировавших на лечение больных. Определение резистентности может быть более или менее строгим, что во многом влияет на результаты исследования и/или клиническое впечатление от метода терапии. Так, наиболее часто больной считается резистентным, если имеющиеся у него психотические симптомы не изменяются на фоне терапии. Однако при таком подходе упускается из внимания факт, что шизофрения не исчерпывается психозом. Большую и важную роль в проявлении этого заболевания играют симптомы дефицита: волевые, эмоциональные и когнитивные расстройства. Кроме того, степень прогредиентности болезненного процесса во многом определяется не только выраженностью первых
   2 групп нарушений, но и способностью больного справляться с требованиями, предъявляемыми ему жизнью, т.е. уровнем психического функционирования, который больной способен сохранить, невзирая на болезнь. Часто все 3 области расстройств, определяющих болезненный процесс, на терапии претерпевают сходное обратное развитие. Но нередки случаи, когда какие-то нарушения редуцируются раньше и/или в большей степени, какие-то позже, а некоторые расстройства остаются без динамики. Хорошо известны пациенты, восстанавливающие высокий профессиональный и социальный уровень функционирования на фоне лечения, но являющиеся некурабельными в отношении параноидных симптомов. Нами описана динамика галлюцинаторно-параноидной симптоматики у больных приступообразно-прогредиентной шизофренией на фоне терапии оланзапином, когда при сохраняющих ту же интенсивность продуктивных симптомах у больных происходило значительное уменьшение эмоциональной отгороженности и некоторых элементов когнитивных нарушений [1]. В то же время, известны случаи усиления выраженности этих же нарушений при редукции продуктивной симптоматики, например, на фоне терапии галоперидолом. Иначе говоря, у ряда больных редукция продуктивных и дефицитарных симптомов происходит в значительной степени автономно и может определять частичную резистентность больного по одному из рядов расстройств. Частичная резистентность внутри себя имеет различные степени выраженности и также представляет собой континуум состояний. Это может быть хорошо проиллюстрировано терапевтической динамикой такого трудного для лечения психопатологического образования, как хронический слуховой галлюциноз, когда с ходом лечения меняется громкость и частота возникновения “голосов”, содержание сообщений становится более эмоционально переносимым или индифферентным.    

Определение резистентности к терапии
   Некоторая размытость категории резистентности предъявляет особенные требования к критериям включения в исследования эффективности терапии рефрактерных больных. В настоящее время для клинических исследований пользуются следующими формальными дефинициями терапевтической резистентности при шизофрении [2]:

   Особого внимания заслуживает тот факт, что в определении рефрактерности к антипсихотической терапии отдельно указывается на дозы и длительность пробного курса. Недостаточные или чрезмерно высокие дозы могут быть основанием для неэффективности лечения. При отсутствии эффекта уже в первые дни применения препарата у врача возникает большой соблазн сменить избранную тактику или добавить к существующей терапевтической схеме еще лекарство. В отношении этого обстоятельства мнение исследователей: едино – если используют типичные нейролептики, нет смысла менять выбранную терапевтическую схему прежде 4–6 недель, если применяют атипичные антипсихотики – пробный терапевтический курс должен длиться не менее 8 нед.   

Причины резистентности
   Причины резистентности при правильной терапевтической тактике неясны, хотя существует целый ряд гипотез, основанных на данных, полученных из различных областей исследований больных шизофренией, которые указывают на связь рефрактерности к терапии с целым рядом нарушений: выраженностью изменений некоторых параметров при нейропсихологических обследованиях, тяжестью таких расстройств, как алогия и аволия, морфологическими изменениями [6]. Выраженные тревожные и депрессивные симптомы могут негативно сказываться на реабилитации больного и способствуют тому, что больной лишь частично отвечает на терапию.
   Наличие резистентности не имеет жесткой связи с длительностью болезни или с предшествующим терапевтическим опытом. J.Lieberman (1989) показал, что уже среди больных, переживших свой первый эпизод шизофрении, уровень резистентности составляет 11% (8 из 70 обследованных). Таким образом, возможно, что у ряда больных резистентность все же является следствием особенности течения шизофренического процесса, недоступного для современных терапевтических средств. В подавляющем большинстве случаев на начальном этапе болезни реакция на терапию бывает хорошей, но постепенно чувствительность к антипсихотикам снижается [6, 8], причем тем больше, чем позже начато лечение первого эпизода [9].
   Однако не все случаи терапевтической резиcтентности таковы. Нередко клиническое проявление сниженной реактивности больного бывает связано с погрешностями в терапевтической стратегии. Одной из наиболее сложных проблем, возникающих при ведении больного с недостаточной терапевтической чувствительностью, является выбор дозы. Часто при клинически недостаточном ответе на антипсихотик или при полном его отсутствии в первые несколько дней, врач повышает дозу до максимальной, указанной в инструкции, а иногда даже превышает ее, полагая, что эффект линейно дозозависим. Действительно, известно, что резистентные больные реагируют лучше на высокие дозы. Есть данные о том, что в некоторых случаях резистентность может быть связана с очень высокой активностью ферментов печени, вследствие чего даже высокие дозы препаратов будут давать лишь субтерапевтические концентрации в плазме крови [10]. Но у больных с нормальной реактивностью, напротив, при такой тактике вероятно развитие ухудшения, что может быть ошибочно интерпретировано врачом как признак рефрактерного состояния. T.Van Putten и соавт. (1988) и A.Rifkin и соавт. (1991) выдвинули гипотезу о том, что для каждого антипсихотика существует терапевтическое окно, ограниченное следующим образом: низкий уровень концентрации препарата в плазме не дает терапевтического эффекта, в то время как высокий уровень приводит к экзацербации психотических симптомов. Иными словами, в некоторых случаях резистентность к терапии может быть кажущейся, связанной с неадекватно высокими для данного больного дозами. Исследования терапевтической активности очень высоких доз нейролептиков не показали их большей эффективности по сравнению с дозами, предложенными в инструкциях [12, 13].
   Не удалось получить достаточных обоснований для утверждения об эффективности методов быстрого наращивания и затем резкого снижения доз нейролептиков (методов "зигзаг", "обрыв").
   Важной причиной неэффективности терапии могут быть непереносимые для больного побочные эффекты, которые ограничивают возможность повысить дозу до адекватной или же вообще продолжать лечение [3]. По данным M.Jarema и соавт. (2000), распространенность таких ситуаций среди больных шизофренией составляет от 5 до 20%.
   Улучшение состояния больного шизофренией – процесс многокомпонентный и во многом противоречивый. Иногда при исчезновении продуктивных симптомов и значительном уменьшении эмоциональных, волевых, когнитивных расстройств общий уровень функционирования больного не изменяется, а бывает, что, по мнению родственников, даже снижается. Эти процессы особенно заметны при использовании атипичных антипсихотиков, оказывающих значительно более обширное влияние на психопатологические нарушения больных шизофренией, чем типичные нейролептики. Новые возможности, возникающие в связи с положительными изменениями в состоянии пациента, не соответствуют стереотипу его жизни, ожиданиям окружающих его людей. Осознание больным своей потребности в ином уровне социального функционирования (хорошая работа, собственная семья) ставит перед ним чрезвычайно сложную задачу – преодолеть инерцию годами отлаженного образа жизни и стиля взаимодействия с людьми. На этом этапе у многих больных возникает тягостное ощущение "упущенных лет", увеличивается выраженность тревоги, ухудшаются отношения с близкими людьми. Оценка этого состояния как обострения и как следствие повышение дозы антипсихотика или смена терапии в таких случаях редко приводит к успеху, в то время как попытка подойти к такой ситуации как к закономерному процессу и провести адекватные социореабилитационные меропритятия может значительно стабилизировать клиническую картину. Иными словами, не всегда терапевтическая резистентность связана с особенностями клинической картины болезни или характером действия лекарств.
   Обобщая, можно сказать, что понятие резистентности определяет гетерогенную группу больных как по патогенетическим механизмам формирования терапевтической рефрактерности, так и по степени ее выраженности.   

Проблема преодоления резистентности
   Резистентность больного даже к высоким дозам антипсихотика требует от врача дальнейших шагов. Обычно это бывает попытка комбинировать лекарственные средства. Однако в этом случае должны учитываться неоднозначные эффекты интеракции препаратов. Например, при совместном использовании карбамазепина и антипсихотика нужно иметь в виду, что концентрация в плазме последнего может снизиться вплоть до 50%. Как следует из вышесказанного, эффективность такого сочетания будет зависеть от конкретной клинической ситуации. Различия в активности печеночных ферментов у разных больных будет влиять на эффективность других сочетаний. Показано [10], что у больных с высокой активностью фермента CYP1A2 клозапин оказывал низкий терапевтический эффект, но присоединение небольших доз флювоксамина, вызывавших снижение активности этого фермента и повышавших концентрацию клозапина в плазме, способствовало значительному улучшению состояния больных. Предполагается, что сходным эффектом обладают и некоторые пищевые продукты, в частности грейпфрутовый сок. Хочется обратить внимание, что как флювоксамин, так и грейпфрутовый сок в этом случае используются только как модуляторы ферментов.
   Широкое применение в повседневной практике в случаях резистентности к терапии комбинации нескольких антипсихотиков до настоящего времени не имеет достаточных научных обоснований. Существуют только отдельные описания случаев, когда при присоединении к клозапину других нейролептиков, включая другие атипичные антипсихотики, удавалось увеличить контроль над продуктивной симптоматикой. Доказать или опровергнуть закономерность эффективности такой меры будет возможно только после проведения специально сконструированных доказательных исследований. Пока же применение комбинации различных нейролептиков не считается обоснованной.
   Некоторые из комбинаций препаратов могут приводить к эффекту, противоположному ожидаемому. Наиболее частая комбинация антипсихотиков, особенно типичных нейролептиков, с антихолинергическими препаратами не так безобидна, как кажется. Вследствие центрального холиноблокирующего действия холинолитики могут провоцировать или усиливать существующие психотические симптомы [14–16], а также негативно влиять на когнитивные возможности больных [16].
   Появление новых антипсихотиков, первым из которых был клозапин, значительно расширило возможности клиницистов. Часть больных, не реагируя на типичные нейролептики, хорошо отвечает на терапию атипичными антипсихотиками. Клозапин до сих пор остается единственным антипсихотиком, зарегистрированным как средство для применения у резистентных больных. Несмотря на известные опасности, возникающие при использовании клозапина (1% случаев агранулоцитоза), препарат получил широкое распространение как "второй эшелон" терапии. Почему клозапин эффективен там, где другие нейролептики неэффективны, до сих пор не ясно. Возможно, в ряде случаев меньшая выраженность и частота экстрапирамидных реакций расширяет возможности подбора дозы, а следовательно, повышает вероятность терапевтического ответа у больных, особенно чувствительных к этому типу побочных эффектов. Многие авторы сходятся во мнении, что своеобразный спектр нейрохимической активности препарата "захватывает" иные, недоступные типичным нейролептикам нейрохимические структуры, нарушение которых лежит в основе рефрактерных психопатологических проявлений [2, 17, 18]. Есть данные о том, что клозапин может препятствовать развитию тонких нейродегенаративных процессов в мозге, способствующих формированию нечувствительности к психотропным средствам [6]. Эффективность клозапина была доказана результатами доказательного хорошо спланированного исследования [2]. В то же время было показано, что клозапин эффективен приблизительно в трети случаев резистентных к типичным нейролептикам больных.    

Эффективность антипичных антипсихотиков
   До сих пор количество исследований эффективности антипичных антипсихотиков в отношении резистентных к типичным нейролептикам больных невелико. Существующие факты указывают на то, что атипичные антипсихотики могут оказывать положительное действие в терапевтически рефрактерных случаях уже потому, что имеют значительно более низкий по сравнению с типичными нейролептиками уровень побочных эффектов. Это само по себе решает по крайней мере две проблемы – возможные причины резистентности: непереносимость терапевтически достаточных доз и необходимость использования антихолинергических средств. Из новых антипсихотиков эффективность в отношении резистентных случаев была показана для рисперидона [19] и оланзапина. В открытом 6-недельном исследовании S.Dursun и соавт. (1999) показано, что оланзапин эффективен в дозе от 15 до 25 мг у больных с терапевтической резистентностью в 9 случаях из 25, причем несколько лучший эффект был получен у пациентов, получавших дозу более 20 мг. A.Baldacchino и соавт. (1998) в ретроспективном исследовании больничной медицинской документации показал, что у части пациентов (48%), плохо реагирующих на терапию типичными нейролептиками, наблюдается клинически выраженная положительная динамика при использовании высоких доз оланзапина (20–60 мг). При этом авторы призывают с большой осторожностью в широкой практике использовать высокие дозы, несмотря на результаты упомянутых исследований, и рекомендуют продолжать лечение принятыми дозами оланзапина не менее 8 нед перед тем, как делать окончательное заключение об эффекте.
   Для сравнения эффективности оланзапина и клозапина у резистентных к типичным нейролептикам больных было проведено двойное слепое исследование резистентных к терапии больных шизофренией (по критериям DSM-IV) [22]. Пациенты были рандомизированы в 2 терапевтические группы: группу получавших клозапин в дозе от 200 до 600 мг и группу получавших оланзапин в дозе 15–25 мг и пролечены в течение 18 нед. Краткая клиническая характеристика пациентов показывает, что это были больные с неблагоприятным течением болезни. Половина пациентов имела непрерывное течение. У остальных течение было приступообразным, но с резидуальными психотическими расстройствами в межприступном периоде. Выраженные негативные расстройства наблюдались у 72,6% больных. Почти половина пациентов перенесла более 10 эпизодов шизофрении в прошлом. Длительность текущего эпизода или обострения составляла в среднем 187 дней. Больше половины пациентов в обеих группах получали максимальные дозы того и другого препарата. Оба препарата оказались равными по эффективности по нескольким критериям, в частности по комбинированному показателю BPRS и CGI (тяжесть). При анализе показателей 20, 30, 40 и 50% улучшении по PANSS обнаружилось, что наибольшее и наименьшее улучшения (20 и 50%) отмечалось практически с равной частотой в обеих группах, но улучшение средней степени (30 и 40%) преобладало в группе больных, получавших оланзапин. Причем в группе оланзапина наблюдалось более быстрое, чем в группе клозапина, наращивание эффекта после 10-й недели исследования. Интересно отметить, что этот факт хорошо согласуется с нашим клиническим впечатлением: эффект оланзапина в случаях сниженного терапевтического ответа на типичные нейролептики развивается постепенно к концу 2-месячного периода терапии и быстро нарастает в последующем, достигая максимальной выраженности к концу 4-го месяца терапии. Что касается безопасности, то в исследовании было показано, что число побочных эффектов вообще и число преждевременного завершения исследования в связи с побочными эффектами в группе оланзапина было ниже, чем в группе клозапина. Результаты этого исследования представляются достаточно убедительными и дают основание утверждать по крайней мере о равной активности двух препаратов в отношении группы резистентных к терапии больных при более благоприятном профиле переносимости оланзапина.
   Открытым остается вопрос, является ли резистентность к одному атипичному антипсихотику показателем неэффективности и всех других препаратов этого ряда. В одном из исследований [23] была предпринята попытка в рамках открытого несравнительного дизайна оценить возможности оланзапина у больных, резистентных к терапии как типичными, так и атипичными антипсихотиками. Улучшение было зарегистрировано у 16,7% пациентов, причем лучший эффект наблюдался при использовании доз более 20 мг. Автором было сделано интересное наблюдение: изменения в проявлениях продуктивной или дефицитарной симптоматики были клинически не значительными, но значительные положительные изменения происходили в области когнитивных нарушений (авторы включили сюда такие пункты PANSS: нарушение внимания, дезорганизация мышления, нарушение абстрактного мышления, а также манерность и дезориентация) и тревожно-депрессивных расстройств. При этом отмечалось клинически заметное нарастание возбуждения, которое, по мнению авторов, не было признаком нарастания психотических симптомов, а скорее свидетельствовало о гипоманиакальном состоянии. Обнаружилось, что чем выше была доза (более 20 мг в сутки), тем более значительной была положительная динамика по негативной подшкале PANSS, чем ниже была доза, тем больше было выражено возбуждение. Отдельно были проанализированы больные, не реагирующие на терапию клозапином и/или рисперидоном в прошлом. Значительного отличия в реакции таких больных на оланзапин по сравнению с их реакцией на другие атипичные антипсихотики в рамках этого исследования получено не было. Однако в другом исследовании [24] показано, что при отсутствии реакции на оланзапин (в средней дозе 25 мг/сут) клозапин (в средней дозе 693 мг/сут) может быть эффективен. Клинически невозможно было отличить группы, ответившие на терапию оланзапином и не ответившие на эту терапию, но давшие хорошую реакцию на терапию клозапином.   

Заключение

1.     Проблема терапевтической резистентности больных шизофренией является многоплановой. Она включает в себя не только континуум чувствительности психотических симптомов к лекарственной терапии, но и когнитивных, эмоциональных, волевых нарушений, уровня функционирования больных.
2.     Вероятно, что в основе патогенеза лекарственной резистентности лежат сложные многоуровневые процессы, включающие в себя тонкие неродегенеративные изменения в мозге, фармакокинетические особенности, социопсихологические факторы и многое другое. Современные гипотезы предполагают существование первично-резистентных состояний, недоступных для антипсихотиков. Возможны случаи ятрогенной резистентности и псевдорезистентности.
3.     Атипичные антипсихотики могут быть эффективны в тех случаях, когда типичные нейролептики не приводят к клинически значимым позитивным изменениям в состоянии больного.
4.     Необходимый срок для оценки эффективности атипичных антипсихотиков у этой группы больных составляет не менее  8 нед.
5.     Эффективная доза антипсихотиков для этой группы больных находится на высокой границе, рекомендуемой в инструкции, или даже несколько превышает ее, хотя доказательств эффективности сверхвысоких доз нейролептков нет.
6.     Вопрос о преобладании эффективности при лечении резистентных к типичным нейролептикам больных того или иного атипичного антипсихотика остается открытым.
7.     Не решен вопрос о том, насколько рационально переводить резистентного больного в случае терапевтической неудачи с одного атипичного антипсихотика на другой, или же здесь имеет смысл сразу переходить к комбинированной терапии.
8.     Сомнительной остается эффективность тактики комбинирования нескольких нейролептиков или антипсихотиков.