Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2002

Введение
   Разработка и внедрение в клиническую практику новых классов антидепрессантов существенно расширили возможности лечения депрессивных состояний юношеского возраста. Анализ результатов терапии юношеских депрессий, полученных на предшествующих этапах (В.К.Юшкина, Г.И.Муталова, 1993; Т.В.Владимирова, И.В.Олейчик, 1998; M.Strober, G.Carlson, 1982; P.Hazell, D.O'Connell, 1995; E.Weller, R.Weller, 2000) показывает, что трудности в лечении этих состояний во многом определяются двумя причинами: с одной стороны, психобиологическими характеристиками юности, а с другой – клиническими особенностями юношеских депрессий. Особенности юношеской психобиологии определяют собой необычность реагирования этих больных на психотропную терапию, отличающуюся от реагирования больных зрелого возраста в силу незавершенности как онтогенетического развития, так и морфофункционального созревания нервной системы. У больных данной возрастной группы еще не закончен период гормональной перестройки, наблюдается пик функциональной активности иммунной системы и, наконец, имеет место недостаточная сформированность таких базисных структур личности, как эмоциональная (тимическая) и интеллектуальная (когнитивная).
   В клинико-психопатологическом аспекте следует указать, что депрессии юношеского возраста характеризуются выраженной атипией, необычной представленностью депрессивного симптомокомплекса. Обращают на себя внимание рудиментарность собственно тимического (витального) компонента, нестабильность аффекта с многократной сменой его на протяжении одного приступа (фазы) и даже суток и нередко сосуществование аффектов разного полюса: апатии и дисфории, тревоги и скуки, страха и безразличия. Достаточно часто в структуру депрессий включены различные проявления расстройств самосознания от элементов психической анестезии, сопровождаюшейся утрированной рефлексией до сложных и полиморфных по структуре деперсонализационных феноменов. Следует отметить крайне высокую суицидальную опасность больных с депрессиями юношеского возраста – до 61,7% в возрастной группе 15–17 лет (по данным Усова М.Г., 1998) и значительное число повторных суицидальных попыток – 40,6% больных (B.Groholt и соавт., 2000), что значительно выше аналогичных показателей у взрослых. Данное явление можно объяснить такими психологическими особенностями юношей, как отсутствие зрелой психосоциальной позиции, юношеский максимализм, легкость возникновения чувства отчаяния, разочарования, быстро принимающих тотальный характер (А.Г.Амбрумова, Е.М.Вроно, 1983). Кроме того, необходимо отметить частые случаи резистентности этих депрессий к терапии, их затяжной характер. С другой стороны, у юношей часто отмечается невозможность достичь терапевтически эффективных дозировок из-за рано появляющихся и выраженных побочных эффектов антидепрессантов, особенно трициклических. Еще одной проблемой терапии депрессий юношеского возраста является изначально низкая комплаентность больных, вызванная как пубертатными протестными установками, так и обычным в этом возрасте легкомыслием и некритичностью пациентов (феномен пубертатной алекситимии), сопровождающихся отказом от лечения и несоблюдением режима дозирования. Приведенные клинические положения позволяют говорить об ошибочности бытующей у многих врачей точки зрения, что юношеские депрессии можно лечить аналогично депрессиям у взрослых.
Таблица 1. Общая характеристика больных, получавших паксил

   Имеющиеся данные о клинических особенностях юношеских депрессий определяют актуальность разработки и внедрения новых методик терапии с применением антидепрессантов последних поколений, которые удовлетворяют основным требованиям к "идеальному антидепрессанту" для юношей, таким как низкий риск развития побочных эффектов и удобный режим дозирования. По-видимому, в силу всех этих причин в клинической практике лечения юношеских депрессий наблюдается постепенное вытеснение традиционно применявшихся трициклических средств серотонинергическими антидепрессантами, о чем свидетельствуют литературные данные (P.Jensen, N.Ryan, R.Prien, 1992; M.Strober, M.DeAntonio, S.Schmidt-Lackner и соавт., 1999). Кроме того, данный факт можно объяснить существующей точкой зрения, что юношеские депрессии более "серотонинзависимые" (P.Ambrossini и соавт., 1993; M.Strober, 1999). Однако, как неоднократно отмечалось рядом исследователей (Г.П.Пантелеева и соавт., 1998, 2000; С.Н.Мосолов и соавт., 1995, 2002), антидепрессанты из группы СИОЗС отчетливо различаются по спектру клинической эффективности и психофармакологическим характеристикам.
   Как показал наш опыт, наиболее оправданным для лечения депрессивных расстройств юношеского возраста можно считать применение паксила (Т.В.Владимирова, И.В.Олейчик, 1998; М.Я.Цуцульковская и соавт, 2000). Сравнительный анализ результатов ряда предыдущих работ показал преимущества паксила не только перед трициклическими, но и перед другими группами антидепрессантов при лечении депрессий у юношей (J.Feighner, W.Boyer, 1992; M.Keller, N.Ryan, M.Strober и соавт., 2001).
   Целью настоящего исследования являлось определение места паксила в терапии депрессий юношеского возраста и уточнение спектра его антидепрессивной активности. В задачи входило: изучение динамики отдельных пунктов шкалы Гамильтона для депрессий на фоне терапии паксилом; оценка эффективности применения паксила при разных типах юношеских депрессий; определение спектра клинической эффективности паксила при лечении депрессий юношеского возраста и сопоставление полученных данных с депрессиями зрелого возраста; оценка особенностей и частоты нежелательных явлений.   

Материал и методы исследования
   Изучение клинических аспектов применения паксила проводилось в рамках открытого исследования на базе отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний (руководитель – проф. Г.П.Пантелеева) НЦПЗ РАМН.
   В исследование было включено 29 больных (7 женщин и 22 мужчины) в возрасте от 16 до 21 года с эндогенными депрессивными состояниями различной тяжести и нозологической принадлежности. Большинство больных – 19 (68%) было стационировано, 10 (32%) больных проходили курс лечения амбулаторно (табл. 1). Средний возраст больных составил 20,4 года, средний возраст возникновения депрессивных расстройств – 11 лет. Длительность заболевания варьировала от 2 мес до 10 лет и в среднем равнялась 4,3 года. Длительность текущего депрессивного эпизода варьировала от 4 нед до 2 лет, средняя продолжительность составляла 7,2 мес.
   По МКБ-10 пациенты удовлетворяли следующим диагностическим рубрикам (табл. 2): биполярное аффективное расстройство (F31.3; F31.4) – 8 (28%), рекуррентное депрессивное расстройство (F33.1; F33.2) – 11 (38%), шизотипическое расстройство (F21) – 7 (24%), расстройства личности (F60.1; F60.3) – 3 (10%).
   По традиционной отечественной классификации данные состояния были диагностированы в рамках циклотимии или МДП юношеского возраста; шизофрении малопрогредиентной, с аффективными расстройствами; психопатии шизоидного и мозаичного круга.
   На момент включения в исследование показатели шкалы HRSD находились в диапазоне от 17 до 37 баллов (средний балл ровнялся 25). Оценка по CGI – от 4 до 6 баллов. У 18 (62,1%) больных степень тяжести депрессии расценивали как среднюю, у 11 (37,9%) больных – как тяжелую.
   Критериями исключения являлись: наличие психотических расстройств; сведения о злоупотреблении психоактивными веществами в течении 3 мес до момента включения в исследование; наличие сопутствующих органических поражений ЦНС и соматических заболеваний.
   В исследование были включены больные с типологически различной клинической картиной депрессии, которая в зависимости от различного соотношения в ее структуре отдельных проявлений депрессивной триады определялась у 14 больных (50,0%) как тревожная, у 10 (35,7%) больных как апатоадинамическая и у 5 (14,3%) больных как тоскливая (табл. 3).
   Следует подчеркнуть, что в рамках данного исследования особо интересным представлялся анализ различий в эффективности паксила в зависимости от преобладания в клинической картине депрессии той или иной специфической для юношеского возраста симптоматики, т.е. в зависимости от типа юношеской депрессии. С помощью разработанной в НЦПЗ РАМН классификации юношеских депрессий (Т.В.Владимирова, 1987; М.Я.Цуцульковская, И.В.Олейчик, 2000) были выделены следующие типы этих состояний (см. табл. 3): психастеноподобные (17,9%), деперсонализационные (17,9%), соматоформные (10,7%), депрессии с ОФР (39,3%), депрессии по типу юношеской астенической несостоятельности (14,3%).   

Оценка эффективности
   Тяжесть депрессивной симптоматики оценивали до начала лечения паксилом (день 0-й), затем на 7, 14, 28 и 42-й дни (5 обязательных визитов). Оценку терапевтического эффекта препарата проводили с помощью шкалы депрессии Гамильтона (21 пункт). Для оценки общего состояния пациентов и изменения тяжести заболевания использовали шкалу общего клинического впечатления (CGI). Критериеми положительного результата лечения являлись редукция общего балла по HRSD более чем на 50%, оценка динамики по CGI как "значительное улучшение" или "существенное улучшение". Больные, отвечавшие данным требованиям, считались респондерами. C помощью шкалы-интервью для оценки побочных эффектов UKU (O.Lingjaerde, 1987) каждый визит регистрировали абсолютно все возникающие нежелательные явления с указанием их степени тяжести, времени возникновения, продолжительности, каузальной связи с изучаемым препаратом. Для оценки эффективности паксила проводили сравнение с контрольной группой депрессивных больных зрелого возраста (от 21 до 45 лет). Для обработки результатов исследования использовали статистические методы анализа сопряженности признаков. Статистическую обработку осуществляли с помощью парного критерия Стьюдента.   

Режим дозирования
   Большинство больных до начала терапии паксилом получали антидепрессанты различных групп (чаще – трициклические), бензодиазепиновые транквилизаторы, нейролептики. Причиной назначения паксила в 14,3% наблюдений являлось отсутствие эффекта или ухудшение состояния на фоне предшествующей терапии, в 50% наблюдений – недостаточная эффективность лечения, в 10,7% – побочные эффекты трициклических антидепрессантов. У 25% больных паксил был назначен как первичная терапия (рис. 1).
   Периоду активной терапии предшествовала отмена любой антидепрессивной терапии сроком не менее 3 дней. Дизайн исследования предусматривал применение паксила в "гибких" дозировках. Паксил назначали однократно, преимущественно в утреннее время. Стартовая доза составляла 10 мг/cут. В дальнейшем ее при необходимости увеличивали на 10 мг еженедельно до максимальной – 50 мг/сут. Средняя суточная доза достигла 26,4 мг. Длительность курса лечения составила 42 дня (6 нед активной терапии). В отдельных случаях с целью коррекции бессонницы, тревоги, взбудораженности допускалось назначение транквилизаторов и легких нейролептиков. Назначение других антидепрессантов было запрещено.   

Результаты
   Полностью курс терапии прошли 27 из 29 больных. Причины преждевременного прерывания лечения были следующие: в одном случае курс был прерван из-за инверсии фазы и перехода в гипоманиакальное состояние, еще в одном наблюдении – из-за усиления тревоги.
   Общая эффективность терапии паксилом в изученной выборке не отличалась существенно от данных литературы и составила 89,3% (24 респондера). По показателям шкалы CGI у 18 больных регистрировали "значительное улучшение", у остальных 8 – "существенное улучшение". Однако при сравнении данных, полученных для юношеской когорты с данными контрольной группы (зрелого возраста), был обнаружен ряд отличий, касавшихся темпа редукции суммарного балла шкалы HDRS (рис. 2). Если у взрослых редукция этого показателя достигала статистической значимости, как правило, уже к 7-му дню терапии, то у юношей аналогичных результатов удавалось добиться лишь к исходу 2-й недели. При анализе редукции отдельных пунктов HDRS выяснилось, что, несмотря на достаточно быструю положительную динамику таких показателей шкалы Гамильтона, как депрессивное настроение, заторможенность, работоспособность и активность, показатели, характеризующие тревожный компонент депрессии (психическая и соматическая тревога, ажитация) не претерпевали изменений либо ухудшались, что обусловливало относительно медленный рост респондеров (рис. 3). В последующем, к 3-й, 4-й неделе терапии редукция показателей HDRS становилась более гармоничной, а число респондеров даже превышало число таковых во взрослой когорте.
   При анализе эффективности терапии в зависимости от типа преобладающего аффекта статистически значимых отличий выявлено не было. В то же время изучение данного показателя при различных типах юношеских депрессий выявило ряд особенностей. Как видно на рис. 4, наиболее быстрая и последовательная редукция суммарного балла HDRS отмечается при депрессиях с преобладанием ОФР. Депрессии по типу ЮАН в начале курса поддаются терапии несколько хуже, однако к исходу 2-й недели показатели становятся аналогичными депрессиям с ОФР. Наиболее скромные результаты были достигнуты у больных с деперсонализационными депрессиями, что соответствует в целом литературным данным о высокой резистентности этих состояний. Промежуточное положение по показателю редукции суммарного балла HDRS занимают психастеноподобные депрессии.   

Нежелательные явления (анализ переносимости)
   В процессе лечения паксилом у 12 (41,4%) больных наблюдались те или иные нежелательные явления (НЯ). Они были как единичными, так и сочетались друг с другом, имели разную степень выраженности. Лишь у 1 из больных побочные явления (усиление тревоги) явились причиной досрочного прекращения лечения. В 5 (17,2%) случаях побочные эффекты становились причиной снижения суточной дозы паксила.
   Все НЯ были разбиты на группы, предусмотренные шкалой UKU: психические НЯ (тревога, сонливость, инверсия фазы) – 36%; неврологические НЯ (тремор) – 14%; автономные НЯ (сухость во рту, тошнота, диарея, запор, снижение АД, тахикардия, потливость) – 54%; другие НЯ (нарушение эякуляции, головная боль) – 7%.
   Интересно было проследить динамику наиболее часто наблюдавшихся нежелательных явлений (рис. 5). К ним относились: тревога, наблюдавшаяся в 29% случаев, сухость во рту (21%), затруднения мочеиспускания (18%), тремор (14%). При этом наибольшая выраженность тревоги и тремора отмечалась к концу  2-й недели с практически полной их редукцией к концу периода наблюдения. Затрудненное мочеиспускание наиболее часто регистрировалось на 4-й неделе лечения. Однако данное явление носило дозозависимый характер и отмечалось при достижении дозы 30 мг/сут. Умеренная степень выраженности данного явления практически не снижала комплайентности. Динамика такого явления, как сухость во рту, была близкой и синхронной затруднениям мочеиспускания.