Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2002

Введение
   Многие из детоксицированных больных опийной наркоманией отмечают, что после купирования абстинентного синдрома они в течение длительного времени испытывают состояние, которое может быть определено как "синдром ангедонии" (СА), заключающийся в отсутствии психологического комфорта вне интоксикации опиатами (Крупицкий и соавт., 2000; Krupitsky и соавт., 1998). СА включает аффективный, идеаторный и поведенческий компоненты. Аффективный компонент включает тревогу, чувство внутреннего напряжения, раздражительность, нервозность, депрессию, безразличие к окружающему, чувство беспричинного психологического дискомфорта, ощущение серости, тусклости и безынтересности жизни, а также расстройства сна и влечение к опиатам. Идеаторный компонент СА включает в себя мысли, воспоминания и сны об употреблении опиатов, а также различные фантазии на эту тему. Поведенческий компонент СА состоит из действий, направленных на получение опиатов, обсуждения различных аспектов употребления опиатов с другими больными наркоманией, а также пассивности в повседневной жизни. Эффективная терапия синдрома ангедонии у детоксицированных больных опийной наркоманией является важным аспектом профилактики рецидивов и стабилизации ремиссии. Клиника постабстинентного состояния у больных героиновой наркоманией, а также некоторые подходы к его терапии были подробно описаны в ряде недавних публикаций (Винникова, 1999; Иванец, Винникова, 2000; Nunes и соавт., 1994, 1998). Тем не менее, несмотря на значительное разнообразие применяемых для лечения постабстинентного состояния (синдрома ангедонии) психотропных средств (Винникова, 1999; Иванец, Винникова, 2000), эффективность его терапии недостаточна и данное состояние нередко становится причиной рецидива героиновой наркомании. Поскольку ведущим симптомом в рамках синдрома ангедонии является депрессия, наиболее перспективным классом препаратов для купирования этого синдрома представляются антидепрессанты. Коаксил (тианептин) является атипичным антидепрессантом, увеличивающим пресинаптический обратный захват серотонина из синаптической щели. Спектр психотропной активности коаксила наряду с выраженным антидепрессивным действием включает также анксиолитическое и отчетливое нормализующее воздействие на высшие функции мозга – внимание, мышление, память (Смулевич, 2000). При этом коаксил не оказывает характерного для классических трициклических антидепрессантов центральнодепримирующего (седативного) действия, а также не вызывает свойственных некоторым антидепрессантам чрезмерных стимулирующих эффектов – нервозности, взбудораженности, нарушений сна (Смулевич, 2000). Таким образом, спектр психотропной активности коаксила как бы "конгруэнтен" клинической картине синдрома ангедонии при героиновой наркомании. Чрезвычайно благоприятный спектр переносимости коаксила, дающий возможность назначения препарата даже у больных с гепатоцеллюлярной недостаточностью, делает его применение при героиновой наркомании особенно перспективным в силу высокой частоты встречаемости гепатитов В и С среди контингента больных, вводящих наркотики внутривенно. Поэтому в данной работе исследовалась эффективность применения коаксила в терапии синдрома ангедонии в сравнении с плацебо и классическим эталонным антидепрессантом амитриптилином.   

Методы
   Исследование было выполнено с участием 69 больных героиновой наркоманией, проходивших курс лечения в наркологическом стационаре. У всех больных, включенных в исследование, были диагностированы: синдром ангедонии по шкале оценки выраженности синдрома ангедонии (Крупицкий и соавт., 2000; Krupitsky и соавт., 1998), тревога по шкале тревоги Спилбергера (Spielberger и соавт., 1970), депрессия по шкале депрессии Зунга (Zung, 1992), а также выраженное влечение к героину по визуальной аналоговой шкале оценки влечения. Всех больных включали в исследование после того, как героиновый абстинентный синдром был купирован, т.е. выявленная у больных симптоматика не являлась проявлением абстинентного синдрома. Все 69 больных были методом случайной выборки разделены на 3 группы. Больные 1-й группы (23 человека) в течение 3 нед (21 день) получали коаксил (37,5 мг/сут), 2-й (24 человека) – амитриптилин (75 мг/сут) и 3-й (22 человека) – плацебо. Характеристика групп больных представлена в табл. 1. На протяжении всего исследования больным не назначали каких-либо иных психотропных препаратов. Больные всех трех групп были включены в программу психотерапии и медико-социальной реабилитации. Достоверных различий между тремя группами больных по возрасту, стажу наркотизации, а также по длительности воздержания от употребления героина (абстиненции) зарегистрировано не было (см. табл. 1).
   Исследование проводили одинарным слепым плацебо-контролированным методом с рандомизированным распределением больных между группами. Обследование всех больных с помощью перечисленных психометрических шкал проводили до начала лечения, через 7 и 14 дней, а также по окончании исследования (21-й день). Кроме того, у больных всех трех групп до и после курса лечения производили монополярную запись электроэнцефалограммы (референтные электроды помещались на мочку уха) при помощи электроэнцефалографа "Телепат-104Д" с последующей компьютерной обработкой записанной биоэлектрической активности мозга по алгоритмам спектрального анализа.
   Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью статистических пакетов SPSS и STATISTICA методами двухфакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с использованием теста Тьюки для post hoc-сравнений. Вид лечения и его сроки рассматривали в качестве независимых вариант, а показатели психометрических шкал на фиксированных сроках терапии – в качестве зависимых переменных.

Результаты
   Результаты исследования свидетельствуют, что на момент включения в исследование у больных всех трех групп регистрировались высокие показатели реактивной тревоги и личностной тревожности по тесту Спилбергера, умеренная депрессия по тесту Зунга, высокие показатели выраженности всех трех компонентов синдрома ангедонии, а также интенсивное влечение к героину. Достоверных различий между тремя группами больных по всем исследуемым показателям зарегистрировано не было. Динамика отдельных симптомов постабстинентного состояния представлена в табл. 2 и описана далее.
   Динамика депрессии. Достоверное снижение выраженности депрессии по тесту Зунга в группах больных, получавших коаксил и амитриптилин, происходило уже через 7 дней лечения. Через 14 и 21 день показатели депрессии в этих группах отличались как от исходных, так и от соответствующих показателей, зарегистрированных в группе больных, получавших плацебо. Кроме того, в группе, где лечение проводилось коаксилом, показатель выраженности депрессии на 21-й день был достоверно ниже, чем таковой на 7-й день (см. табл. 2). Снижение депрессии по тесту Зунга в группе плацебо не было статистически достоверным.
   Динамика тревоги. Реактивная тревога через 7 дней лечения достоверно снижалась как в группе коаксила, так и в группе амитриптилина. Достоверное снижение личностной тревожности на 7-й день происходило только в группе больных, получавших амитриптилин (см. табл. 2). Через 14 и 21 день оба показателя теста Спилбергера отличались от исходных в обеих группах больных, получавших психотропные препараты (коаксил и амитриптилин), но не в группе плацебо. Показатель реактивной тревоги на 21-й день в группе больных, которые получали коаксил, был достоверно ниже такового в этой же группе на 7-й день, а также аналогичного показателя, зарегистрированного на 21-й день в группе плацебо (см. табл. 2).
   Динамика синдрома ангедонии. В группах больных, получавших психотропные препараты, выраженность аффективного компонента синдрома ангедонии достоверно снижалась уже на 7-й день лечения (см. табл. 2). Через 14 и 21 день выраженность всех трех компонентов СА была значимо ниже исходной в группе лечения как коаксилом, так и амитриптилином. Выраженность аффективного и идеаторного компонентов синдрома ангедонии в группе терапии коаксилом на 21-й день достоверно отличались от таковых на 7-й день, а показатель выраженности аффективного компонента к концу лечения в этой группе был значимо меньше, чем в группе плацебо (см. табл. 2).
   Динамика влечения к героину. Следует отметить, что показатели интенсивности влечения к героину, оцениваемого с помощью визуальной аналоговой шкалы, отличались значительной межиндивидуальной вариабельностью. Тем не менее, уже через 7 дней терапии коаксилом интенсивность влечения к героину достоверно уменьшалась (более чем в 2 раза). При лечении амитриптилином статистически значимое снижение интенсивности влечения к героину происходило только к концу курса лечения (на 21-й день).
   Достоверные изменения каких-либо исследуемых психометрических показателей в группе больных, получавших плацебо, отсутствовали.
   Несмотря на то что исследование проводили в условиях наркологического стационара, некоторые больные вопреки рекомендациям врачей возобновляли употребление героина и отказывались от дальнейшего лечения. Так, в группе больных, получавших амитриптилин, из исследования выбыли 6 (25%) из 24 больных, а в группе плацебо – 36,4% (8 из 22 больных не закончили курс лечения). В группе больных, которым проводилось лечение коаксилом, из лечения не выбыл ни один больной (0%, р<0,01). Таким образом, различия между группой коаксила и двумя другими группами по показателю выбывания из исследования были статистически достоверны.
   Исследование наличия побочных эффектов у больных по группам лечения показало, что на всех сроках обследования (7, 14 и 21-й дни) среднее число побочных эффектов на одного больного в группе пациентов, получавших амитриптилин, было достоверно больше, чем аналогичный показатель в двух других группах (табл. 3). Наиболее частыми побочными эффектами лечения амитриптилином являлись слабость, сонливость и сухость во рту.
   Результаты спектрального анализа ЭЭГ, записанных до и после курса лечения, выявили разнонаправленные изменения спектра биоэлектрической активности мозга при терапии разными препаратами. Так, коаксил обусловливал выраженное увеличение альфа-активности и снижение активности бета1-диапазона практически во всех отведениях, в то время как амитриптилин приводил к снижению активность бета1-диапазона, наиболее выраженному в лобных областях коры мозга. В группе больных, получавших плацебо, достоверные изменения спектра мощности ЭЭГ отсутствовали.   

Результаты и обсуждение
   Результаты проведенного исследования убедительно свидетельствуют, что антидепрессанты являются эффективным средством лечения постабстинентных расстройств (синдрома ангедонии) у больных героиновой наркоманией. При этом по выраженности антидепрессивного действия селективный активатор обратного захвата серотонина коаксил оказался эквивалентен классическому эталонному трициклическому антидепрессанту амитриптилину. Оба препарата значимо превосходили по антидепрессивному действию плацебо уже через 2 нед терапии.
   Достоверная редукция реактивной тревоги в группе больных, получавших как амитриптилин, так и коаксил, происходила на
   7-й день лечения, тогда как личностная тревожность значимо снижалась на 7-й день только при лечении амитриптилином, что, возможно, обусловлено седативным эффектом амитриптилина, развивающимся вскоре после назначения препарата. Тем не менее анксиолитический эффект коаксила уже через 2 нед терапии не отличался от такового амитриптилина, а к концу курса лечения он значимо превосходил плацебо. Наличие анксиолитического действия у коаксила и его высокая эффективность при некоторых видах тревожных расстройств были также показаны ранее в других исследованиях (Guelfi и соавт., 1989).
   Следует особо отметить, что достоверное снижение выраженности интенсивности патологического влечения к героину в группе больных, получавших коаксил, происходило уже на 7-й день, т.е. раньше, чем при лечении амитриптилином, где аналогичная картина наблюдалась лишь через 3 нед лечения. Более раннее начало редукции специфической симптоматики в структуре постабстинентных расстройств представляется одним из важных достоинств коаксила при лечении героиновой наркомании, позволяющим в известной мере профилактировать рецидив данного заболевания. Эффективное купирование коаксилом специфических проявлений синдрома ангедонии при героиновой наркомании, включая и влечение к героину, продемонстрированное в настоящей работе, хорошо согласуется с результатами проведенных ранее исследований, свидетельствующих о наличии специфического "антикрэйвингового" эффекта этого препарата при алкоголизме (Malka и соавт., 1992).
   Другим весьма существенным преимуществом коаксила по сравнению с амитриптилином, выявленным в данном исследовании, является значительно менее выраженное побочное действие, которое практически не отличалось от такового плацебо. Незначительное по сравнению с другими антидепрессантами число побочных эффектов и как следствие хорошую переносимость отмечали многие авторы, проводившие исследования с коаксилом (Alby и соавт., 1993; Guelfi и соавт., 1992). Наркологическая практика свидетельствует, что многие больные героиновой наркоманией нередко прекращают прием антидепрессантов именно из-за наличия у них выраженного побочного действия. Поэтому благоприятный профиль переносимости коаксила, обусловленный в значительной мере спецификой механизма его действия на обратный захват серотонина и отсутствием взаимодействия с рецепторами других нейромедиаторов, может улучшить комплайенс с проводимым лечением. Это в свою очередь представляется весьма существенным для стабилизации ремиссии и профилактики рецидива героиновой наркомании.
   Выраженные достоверные различия между группами по показателю выбывания из исследования (причиной которого, как правило, являлась наркотизация), убедительно свидетельствуют в пользу перспективности применения коаксила для стабилизации ремиссии и профилактики рецидива героиновой наркомании. Следует отметить, что на возобновление употребления героина и, тем самым, выбывание из исследования оказывают влияние много различных факторов и выраженность синдрома ангедонии является лишь одним из них. Однако обусловленное коаксилом быстрое начало редукции специфической симптоматики постабстинентных расстройств (ангедонии и влечения к героину) наряду с его хорошей переносимостью делают коаксил предпочтительным препаратом для фармакотерапии героиновой наркомании в периоде стабилизации ремиссии. При этом факт весьма незначительного уменьшения выраженности всех исследуемых психометрических показателей у больных, получавших плацебо, наряду с наибольшим выбыванием из исследования в этой группе пациентов, подчеркивает необходимость применения антидепрессантов у больных героиновой наркоманией в период, непосредственно следующий за купированием абстинентного синдрома. Учитывая международные рекомендации по длительному применению антидепрессантов с целью предупреждения повторных эпизодов заболевания и продемонстрированное в настоящем исследовании профилактическое действие коаксила в отношении рецидива героиновой наркомании, целесообразно рекомендовать продолжение терапии коаксилом за пределами синдрома ангедонии в течение нескольких месяцев.
   Специфические изменения спектра мощности ЭЭГ при лечении коаксилом и амитриптилином могут в определенной мере отражать специфику спектра психотропного действия каждого из препаратов. Так, снижение активности бета-диапазона под влиянием обоих препаратов может рассматриваться как свидетельство уменьшения уровня активного бодрствования (Павлова, Романенко, 1998) и отражать транквилизирующий компонент их действия. Увеличение активности альфа-диапазона в группе, в которой лечение проводилось коаксилом, может быть расценено как косвенное свидетельство стабилизации эмоционального состояния у больных этой группы.
   Следует отметить, что эффективность применения антидепрессантов при лечении наркологических заболеваний изучалась ранее в большом количестве исследований. Так, в частности, во многих работах отмечалась высокая эффективность различных антидепрессантов (в том числе коаксила) при лечении алкоголизма (Kranzle и соавт., 1995; Malka и соавт., 1992; Krupitsky и соавт., 2000). Анализ большого количества публикаций на эту тему привели Litten и соавт. (1996) к выводу о том, антидепрессанты позволяют наиболее эффективно стабилизировать ремиссию и профилактировать рецидив у тех больных алкоголизмом, у которых в периоде ремиссии отмечаются аффективные расстройства депрессивного круга.
   В сравнительно недавно опубликованных работах Nunes и соавт. (1994, 1998) отмечается важность применения антидепрессантов в период стабилизации ремиссии при лечении героиновой наркомании, а также эффективность использования имипрамина с этой целью. Результаты данного исследования позволяют рекомендовать коаксил – атипичный антидепрессант с уникальным механизмом действия, обусловленным усилением обратного захвата серотонина, – в качестве эффективного средства терапии постабстинентных расстройств при героиновой наркомании, отличающегося к тому же хорошей переносимостью.