Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2002

 Поведенческие и психопатологические расстройства, сопровождающие развитие деменции на разных этапах ее формирования, имеются более чем у 80% пациентов с болезнью Альцгеймера – БА [1]. Примерно половина больных, наблюдающихся в амбулаторных подразделениях специализированных клиник, и три четверти пациентов, находящихся в домах-интернатах, обнаруживают различные психотические и поведенческие расстройства [2, 3].
   В зависимости от характера поведенческих и психопатологических нарушений при деменции выделяют следующие группы расстройств: психотические (бредовые, галлюцинаторные и галлюцинаторно-бредовые) и депрессивные (депрессивное настроение, апатия, отсутствие мотиваций) симптомы, а также собственно поведенческие нарушения (агрессия, блуждание, двигательное беспокойство, насильственные крики, неуместное сексуальное поведение и т.д.).
   Необходимость медикаментозного лечения психотических и поведенческих симптомов деменции определяется их тяжестью, присутствием тревоги или агрессии, а также угрозой безопасности, связанной с этими нарушениями, для самого больного или его ближайшего окружения. Большинство случаев агрессии, психомоторного возбуждения, так же как и собственно психотические симптомы деменции, требуют назначения психофармакологических средств.
   До настоящего времени для терапии психотических и поведенческих нарушений у больных деменцией используют различные группы психотропных препаратов: нейролептики, антидепрессанты, бензодиазепины, противосудорожные средства.
   Нежелательные эффекты присущи всем перечисленным группам препаратов. Так, применение антидепрессантов (особенно трициклических) у пожилых больных с деменцией связано с риском гипотензии и серьезными антихолинергическими эффектами. Анксиолитики (особенно бензодиазепины) могут вызывать чрезмерную седацию и угнетение когнитивных функций или, наоборот, усиливать агрессию и беспокойство. Но наибольший риск неблагоприятных эффектов у пожилых пациентов с деменцией связан с употреблением нейролептиков [4]. По данным W.Petrie и соавт. (1982), применение нейролептиков сопровождалось нежелательными явлениями у 90% таких больных. R.Barnes и соавт. (1982), изучавшие эффективность терапии локзапином и тиоридазином (сонапаксом) в сравнении с плацебо при лечении поведенческих расстройств у 56 больных БА и деменцией иной этиологии, отметили побочные эффекты у 45% больных, пролеченных локзапином, и у 33% больных, лечившихся тиоридазином.

Таблица 1. Распределение больных по клиническим формам в соответствии с МКБ-10

Таблица 2. Средние показатели (M±SD) выраженности психотических и поведенческих симптомов у больных БА при лечении сероквелем

Рис. 1. Эффективность терапии по общему клиническому впечатлению (шкала CGI).

 

Рис. 2. Динамика средних показателей выраженности поведенческих и психотических симптомов БА (шкала BEHAVE-AD) при терапии сероквелем.

Рис. 3. Редукция психотических и поведенческих нарушений (шкала BEHAVE-AD) при терапии сероквелем.

Рис. 4. Средние суммарные показатели когнитивного функционирования больных (шкалы MMSE, ADAS-cog.) в процессе лечения сероквелем.

   Поиск психотропных средств, имеющих минимальные антихолинергические эффекты, представляется особенно актуальной задачей применительно к лечению поведенческих и психотических расстройств у больных БА.
   Появление нового поколения атипичных антипсихотических препаратов вносит значительный вклад в совершенствование современной антипсихотической терапии деменций. Атипичные нейролептики имеют значительное преимущество над традиционными, поскольку в клинически эффективных дозах практически не вызывают экстрапирамидных побочных явлений. Атипичные нейролептики воздействуют на более широкий спектр психопатологических расстройств, включая аффективные нарушения, возбуждение, враждебность и собственно психотическую симптоматику, развивающуюся при различных формах деменций. Особенно важно, что в терапевтических дозах они практически не вызывают экстрапирамидных и нейроэндокринных побочных эффектов.
   Последним препаратом из введенных в практику атипичных антипсихотиков является сероквель (кветиапин). Сероквель представляет собой производное дибензодиазепина с широким диапазоном аффинитета к различным подтипам рецепторов центральной нервной системы. Сероквель имеет наибольшее сродство к 5-НТ2-серотонинергическим рецепторам при относительно низком взаимодействии с дофаминовыми D1- и D2-рецепторами [5]. Наряду с этим по сравнению с классическими нейролептиками сероквель обнаруживает низкий тропизм к мускариновым и a₁-адренергическим рецепторам [6]. Сероквель проявляет избирательность к мезолимбическим и мезокортикальным дофаминовым рецепторам, которые считаются ответственными за развитие собственно антипсихотического эффекта. В отличие от большинства классических и некоторых атипичных нейролептиков сероквель оказывает минимальное влияние на нигростриальную дофаминовую систему, с которой связано развитие неврологических экстрапирамидных побочных симптомов. Все указанные свойства позволяют считать сероквель эффективным антипсихотиком с относительно благоприятным профилем побочных эффектов.
   Возможность использования сероквеля в геронтопсихиатрии изучалась в большом многоцентровом открытом исследовании, в котором сероквель применяли у пожилых больных (151 человек) с различными психотическими расстройствами. Исследование продолжалось 12 нед. Средняя ежедневная доза составляла 100 мг/сут. По данным D.McManus и соавт. (1999), наиболее частыми побочными эффектами, отмеченными в период проведения исследования, были сонливость (32% больных), головокружение (14%), ортостатическая гипотензия (13%) и ажитация (11%) [7]. Установлено значимое улучшение состояния больных по шкалам BPRS и CGI к концу исследования. Экстрапирамидные побочные симптомы отмечены только у 6% больных. Отдельно были проанализированы результаты исследования в подгруппе пациентов (40 человек) с болезнью Паркинсона [8]. Результаты этого анализа показали, что сероквель значимо уменьшал выраженность психотической симптоматики и не вызывал при этом ухудшения двигательных симптомов паркинсонизма. Более того, в период лечения сероквелем выраженность последних постепенно уменьшалась. Анализ эффективности сероквеля у 78 пациентов с БА, обнаруживающих симптомы враждебности, показал, что сероквель достоверно значимо редуцировал враждебное поведение [9].
   Цель настоящего исследования состояла в изучении эффективности и безопасности применения сероквеля для лечения психотических и поведенческих расстройств у больных БА. Исследование проведено в Научно-методическом центре по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН.
   Клиническое исследование выполнено как простое открытое на невыборочной группе больных с различными клиническими формами БА. Распределение больных по клиническим формам БА в соответствии с диагностическими рубриками МКБ-10 представлено в табл. 1. В исследование был включен 31 больной (5 мужчин и 26 женщин) в возрасте от 49 до 84 лет. Средний возраст включенных в исследование больных составил 68,5±8,2 года. Длительность заболевания колебалась от 2 до 20 лет и в среднем составила 5,5±3,8 года. В стационарных условиях лечились 5 больных, амбулаторно – 26.
   Состояние 7 больных соответствовало стадии мягкой деменции, 16 больных – умеренной деменции и 8 больных – тяжелой деменции (по критериям шкалы Clinical Dementia Rating – CDR).
   Клиническое исследование выполнено по специально разработанному протоколу с использованием унифицированных индивидуальных карт больных. Оценку эффективности терапии производили до начала лечения и в период проведения терапии (на 28-й и 56-й день) по Шкале общего клинического впечатления (CGI), психометрическим шкалам MMSE, ADAS-cog., а также Шкале поведенческой патологии при БА (BEHAVE-AD).
   Большинство больных (38,7%) были включены в исследование в связи с отсутствием эффекта от предыдущего лечения антипсихотическими препаратами. У 25,8% причиной перевода на терапию сероквелем послужило наличие побочных эффектов от предшествующего лечения и 35,5% антипсихотическая терапия была назначена впервые.
   Препарат назначали в дозе 50 мг/сут (по 25 мг 2 раза в день). В течение последующих 7 дней дозу повышали до 100 мг/сут (по 50 мг 2 раза в день).
   Дальнейшее наращивание дозы сероквеля проводили индивидуально с повышением дозы не более чем на 50 мг/сут. Максимальная дозировка 300 мг/сут. Продолжительность курсовой терапии составила 8 нед.
   До начала терапии у большинства (67,7%) пациентов психотические и поведенческие симптомы были настолько выражены, что вызывали значительные затруднения у лиц, ухаживающих за больными, и/или были опасны для самого больного. У 10 (32,3%) больных нарушения поведения и психотические расстройства приносили определенные затруднения лицу, ухаживающему за больным, и/или они могли быть опасны для самого больного, поэтому были оценены как умеренно выраженные.
   К моменту завершения терапии выраженность психотических и поведенческих нарушений оценивали следующим образом: умеренно выраженные нарушения выявлены у 9 (29,0%) больных, незначительно выраженные – у 17 (54,8%). У 5 (16,2%) больных упомянутые симптомы полностью редуцировались.
   Оценка эффективности терапии по шкале CGI (рис. 1) показала, что в обследованной группе больных значительный и очень значительный положительный эффект терапии сероквелем отмечен у 51,5% больных уже к 28-му дню терапии, а к моменту завершения курса терапии – у 64,5% пациентов. Лишь у 1 больного не было отмечено положительной динамики в процессе терапии сероквелем.
   В процессе терапии сероквелем установлено достоверное улучшение психотических и поведенческих симптомов по шкале BEHAVE-AD начиная с 28-го дня терапии (рис. 2, табл. 2). На момент окончания терапии отмечено снижение выраженности поведенческих и психотических симптомов на 73,5%.
   Анализ выраженности отдельных групп симптомов, представленных в шкале BEHAVE-AD, показал, что к моменту окончания терапии достоверная положительная динамика отмечена по всему спектру психотических и поведенческих симптомов. А по таким подпунктам шкалы, как "Галлюцинаторные расстройства", "Нарушение активности", "Агрессивность", редукция симптомов составила более 70% (рис. 3).
   Следует особо подчеркнуть, что в процессе терапии сероквелем не отмечено отрицательной динамики когнитивных показателей. Наоборот, к моменту окончания терапии отмечено достоверное улучшение когнитивных функций как по шкале MMSE, так и по шкале ADAS-cog. (рис. 4).
   Нежелательные явления наблюдали у 5 (16,1%) из 31 пролеченного больного, однако ни в одном случае не было установлено серьезных нежелательных явлений.
   Наиболее частыми из нежелательных явлений были жалобы на мышечную слабость (4 человека – 12,9%), которые прекратились после снижения дозы сероквеля. У 2 больных отмечена повышенная сонливость в дневное время. У 1 больного была выявлена ортостатическая гипотензия.
   Как показали основные результаты проведенного исследования, сероквель является эффективным и безопасным средством при лечении поведенческих и психотических расстройств у больных БА, о чем свидетельствует отсутствие серьезных нежелательных явлений, особенно экстрапирамидных побочных симптомов, которые характерны для нейролептической терапии у больных с деменцией. В процессе терапии сероквелем у больных БА одинаково успешно редуцируется как психотическая, так и поведенческая патология. Следует отметить, что выраженность психопатологической симптоматики достоверно уменьшалась уже при применении относительно малых доз сероквеля от 50 до 300 мг/сут (в среднем 100 мг/сут). При этом наибольшие дозы сероквеля приходилось применять для купирования бредовых и галлюцинаторных расстройств (в среднем 133 мг/сут) и относительно меньшие – для редукции симптомов агрессии (92 мг/сут) и лечения депрессивных и тревожно-фобических расстройств (86 мг/сут).
   При терапии сероквелем у больных БА когнитивные расстройства не только не усиливаются, как это происходит при применении типичных нейролептиков, но по мере уменьшения психотических и поведенческих симптомов наблюдается даже достоверное улучшение когнитивного функционирования пациентов.
   Таким образом, сероквель может быть рекомендован для медицинского применения у пациентов с БА как эффективное и безопасное средство для лечения психопатологических расстройств психотического и непсихотического уровня, а также поведенческих нарушений, связанных с деменцией.