Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2002
Сравнительная эффективность холинергической, глутаматергической и нейропротективной терапии при болезни Альцгеймера №06 2002
Многие годы основной гипотезой развития когнитивного дефицита, определяющего клиническую картину БА, являлась холинергическая, суть которой состоит в нарушении холинергической нейротрансмиссии, наступающей в результате нейроморфологической деструкции базальных ядер головного мозга, секретирующих нейромедиатор ацетилхолин. С холинергической гипотезой было связано основное направление в разработке препаратов для лечения БА. На восполнение холинергического дефицита были направлены препараты холиномиметического действия и прежде всего ингибиторы ацетилхолинэстеразы – такрин, донепезил, ривастигмин, амиридин. Блокируя фермент, разрушающий ацетилхолин, продукция которого при БА снижена, эти препараты выполняют компенсаторную (или заместительную) функцию, восполняя недостаток ацетилхолина в структурах головного мозга (Э.Ф.Лаврецкая и соавт., 1999; С.И.Гаврилова и соавт., 1991; A.Wagstaff, D.McTavish, 1994; R.Ham, 1997; J.Corey-Bloom и соавт., 1998).
В последующем патогенетические представления о БА дополнялись новыми открытиями. Установление роли механизмов эксайтотоксичности, связанных с гиперстимуляцией NMDA-глутаматных рецепторов и нарушением метаболизма кальция, привели к созданию препарата "Акатинол мемантин" – неконкурентного низкоаффинного антагониста NMDA-глутаматных рецепторов. Его функциональное значение состоит в понижении активности факторов, ведущих к гиперстимуляции NMDA-рецепторов, и, таким образом, в уменьшении токсического воздействия ионов кальция на интранейрональные структуры (С.И.Гаврилова и соавт., 1995; B. Winblad и соавт., 1999).
Открытие роли факторов-нейропротекторов и факторов роста нервов при БА обосновало применение препарата "Церебролизин". Биологическая активность препарата опосредована пептидами, обладающими прямым нейротрофическим действием, сходным с тем, которым обладает естественно возникающий фактор роста нервов (Н.Д.Селезнева и соавт., 1997; M.Windisch и соавт., 1998).
В настоящее время перед врачом стоит задача выбора наиболее эффективного для конкретного больного вида терапии. Для решения этой задачи необходимы данные по сравнению терапевтической эффективности холинергической (на модели амиридина), глутаматергической (на модели акатинола мемантина) и нейропротективной (на модели церебролизина) терапии в зависимости от клинических особенностей заболевания.
Цель исследования состояла в анализе сравнительной эффективности различных видов терапевтического воздействия на разные структурные составляющие синдрома деменции у пациентов с БА.
Когорты больных, получавшие различные виды терапии, не имели статистически достоверных различий по основным клиническим параметрам (клинической форме БА, тяжести деменции и длительности заболевания до начала терапии – табл. 1) и демографическим показателям (распределение по полу, возрасту и уровню образования – табл. 2). Терапевтические группы были также однородны по генотипическому (АроЕ4+/АроЕ4-) распределению больных (см. табл. 1). Исключение составляют различия в частоте сопутствующей церебрально-сосудистой патологии между 1-й и 3-й группами больных с умеренной деменцией. Степень выраженности терапевтического ответа сравнивали в группах больных, не различавшихся по тяжести деменции.
Таблица 1. Распределение больных (в %) в терапевтических группах по основным клиническим и генетическим (АроЕ-генотип) параметрам
|
Параметры |
Группа 1 (n=120) |
Группа 2 (n=106) |
Группа 3 (n=96) |
|
Клиническая форма: | |||
|
пресенильная БА |
75,8 |
70,8 |
66,7 |
|
сенильная БА |
24,2 |
29,2 |
33,3 |
|
Тяжесть деменции по CDR: | |||
|
мягкая |
25,0 |
23,6 |
33,3 |
|
умеренная |
75,0 |
76,4 |
66,7 |
|
Средняя оценка |
16,3±4,8 |
14,6±4,5 |
16,6±4,6 |
|
по MMSE | |||
|
Длительность заболевания до начала терапии |
6,8±4,1 |
7,4±4,2 |
6,6±4,4 |
|
Сопутствующая церебрально- сосудистая патология |
10,8 |
12,3 |
17,7 |
|
АроЕ-генотип: | |||
|
АроЕ4(+) |
63,3 |
59,4 |
66,7 |
|
АроЕ4(-) |
37,7 |
40,6 |
33,3 |
Таблица 2. Распределение больных (в %) в терапевтических группах по основным демографическим характеристикам
|
Характеристика |
Группа 1 (n=120) |
Группа 2 (n=106) |
Группа 3 (n=96) |
|
Пол: | |||
|
мужской |
27,5 |
33,0 |
32,3 |
|
женский |
72,5 |
67,0 |
67,7 |
|
Возраст: | |||
|
до 65 лет |
42,5 |
37,7 |
37,5 |
|
65 лет и старше |
57,5 |
62,3 |
62,5 |
|
Образование: | |||
|
начальное |
7,5 |
5,7 |
6,3 |
|
среднее |
35,0 |
30,2 |
30,2 |
|
высшее |
57,5 |
64,1 |
63,5 |
Рис. 1. Оценка терапевтического эффекта по шкале CGI у больных с мягкой деменцией.
Рис. 2. Оценка терапевтического эффекта по шкале CGI у больных с умеренно выраженной деменцией.
Рис. 3. Динамика суммарных оценок состояния когнитивных функций по шкале MMSE при терапии амиридином (1-я группа), акатинолом мемантином (2-я группа) и церебролизином (3-я группа).
Рис. 4. Динамика суммарных оценок состояния интеллектуально-мнестических, двигательных и эмоциональных дисфункций по шкале GBS при терапии амиридином, акатинолом мемантином и церебролизином при мягкой деменции.
Рис. 5. Динамика суммарных оценок состояния интеллектуально-мнестических, двигательных и эмоциональных дисфункций по шкале GBS при терапии амиридином, акатинолом мемантином и церебролизином при умеренной деменции.
Рис. 6. Изменение по сравнению с исходной оценкой показателей шкалы GBS, отражающих уровень энергетического обеспечения интеллектуальной деятельности, при терапии амиридином, акатинолом мемантином и церебролизином при мягкой деменции.
Рис. 7. Изменение по сравнению с исходной оценкой показателей шкалы GBS, отражающих уровень энергетического обеспечения интеллектуальной деятельности, при терапии амиридином, акатинолом мемантином и церебролизином при умеренной деменции.
Рис. 8. Изменение (по сравнению с исходной оценкой) показателей по шкале GBS, характеризующих факультативные проявления синдрома деменции, в 3 терапевтических группах при мягкой деменции.
+ - различия между эффектами акатинола мемантина и амиридина достоверны (р<0,05);
* - различия между эффектами церебролизина и амиридина достоверны (р<0,05);
# - различия между эффектами акатинола мемантина и церебролизина достоверны (р<0,05).
Рис. 9. Изменение (по сравнению с исходной оценкой) показателей по шкале GBS, характеризующих факультативные проявления синдрома деменции, в 3 терапевтических группах при умеренной деменции.
+ - различия между эффектами акатинола мемантина и амиридина достоверны (р<0,05);
* - различия между эффектами церебролизина и амиридина достоверны (р<0,05).
Больные 1-й группы получали курсовое лечение амиридином в средней суточной дозе 60 мг в течение 2 мес. Больные 2-й группы лечились акатинолом мемантином в средней суточной дозе 20 мг в течение 2 мес. Пациенты 3-й группы получили курсовую терапию церебролизином: 20 внутривенных капельных инфузий 20–30 мл препарата в 100–150 мл изотонического раствора хлорида натрия.
Методы оценки
Оценку динамики состояния высших психических функций в процессе лечения проводили с помощью мини-теста для оценки психического состояния (MMSE) (M.Folstein и соавт., 1975) и шкалы GBS (C.Gottfries и соавт., 1982). По тесту MMSE оценивали состояние когнитивных функций пациентов, по шкале GBS определяли выраженность различных составляющих синдрома деменции: интеллектуальных, двигательных, эмоциональных дисфункций и других симптомов, свойственных деменции (спутанность, раздражительность, тревога, страх и паника, пониженное настроение и двигательное беспокойство). Степень изменения состояния больных ко времени завершения лечебных курсов оценивали по шкале общего клинического впечатления (CGI) (National Institute of Mental Health, Maryland, 1976).
Результаты
Выполненное исследование показало, что терапевтический ответ определяется не только тяжестью синдрома деменции, но и его психопатологической структурой – выраженностью различных облигатных составляющих синдрома деменции: мнестико-интеллектуального дефицита, двигательной дисфункции (апраксия), энергетического обеспечения деятельности (аспонтанность), нарушений в эмоциональной сфере (эмоциональное обеднение, эмоциональная неустойчивость). Характер терапевтического ответа также связан с присутствием в структуре синдрома деменции так называемых факультативных симптомов деменции – продуктивных психопатологических расстройств (спутанность, тревога, страх, паника, пониженное настроение) и поведенческих расстройств (раздражительность, двигательное беспокойство).
Оценка сравнительной эффективности амиридина, акатинола мемантина и церебролизина по шкале общего клинического впечатления (CGI) показала, что при мягкой деменции терапевтический ответ различной степени выраженности достигается у подавляющего большинства больных в результате применения любого из исследованных средств: при лечении акатинолом мемантином – в 100% случаев, церебролизином – в 93,8%, амиридином – в 93,3%, (рис. 1). Выраженное улучшение несколько чаще вызывает амиридин (13,2%), чем акатинол мемантин и церебролизин (8,0 и 9,4% соответственно; различия статистически недостоверны). Умеренное улучшение чаще достигается при терапии акатинолом мемантином (52,0%), чем церебролизином и амиридином (50,0 и 46,7% соответственно). Различия между терапевтическими группами по частоте минимального улучшения состояния недостоверны.
У больных с умеренно выраженной деменцией лечение каждым из препаратов также приводит к улучшению состояния у преобладающего большинства больных, хотя их доля несколько меньше, чем при мягкой деменции. При терапии церебролизином, акатинолом мемантином и амиридином улучшение состояния (различной степени выраженности) достигалось у 90,6, 77,8 и 68,9% больных соответственно (рис. 2). Выраженное улучшение чаще достигалось при применении акатинола мемантина (7,4%); амиридин и церебролизин приводили к выраженному улучшению реже – в 4,5 и 1,6% случаев соответственно (различия статистически недостоверны).
Умеренное улучшение достигалось терапией церебролизином достоверно чаще, чем акатинолом мемантином и амиридином (у 40,6, 25,9, 20,7% больных соответственно). Различия в частоте умеренного улучшения между эффектами церебролизина и акатинола недостоверны.
Частота случаев с минимальным улучшением в терапевтических группах различалась незначительно.
Анализ изменения состояния когнитивных и интеллектуально-мнестических функций по шкалам MMSE и GBS у больных с мягкой деменцией показал максимальный терапевтический эффект при применении акатинола мемантина; различия по сравнению с другими препаратами недостоверны (рис. 3, 4). У больных с умеренной деменцией наибольшая эффективность установлена для акатинола мемантина и церебролизина; различия по сравнению с эффективностью амиридина по шкале GBS достоверны (рис. 3, 5).
При мягкой деменции достоверное улучшение оценок практически по всем показателям оценки интеллектуальных функций (по шкале GBS) происходит при лечении каждым из исследованных препаратов, при умеренно выраженной деменции – только на терапии церебролизином и акатинолом мемантином.
В наибольшей степени по сравнению с другими показателями интеллектуального функционирования по шкале GBS на терапии каждым из исследованных препаратов улучшаются функции, отражающие уровень энергетического обеспечения интеллектуальной деятельности – невозможность сосредоточиться, рассеянность и ослабленное внимание (рис. 6). При этом у больных с умеренно выраженной деменцией на каждый из указанных показателей достоверно большее воздействие оказывают церебролизин и акатинол мемантин (рис. 7). Достоверных различий между этими двумя препаратами по упомянутым параметрам не установлено.
Терапевтический эффект в отношении двигательных дисфункций (по суммарным показателям соответствующей субшкалы GBS) при мягкой деменции не имеет достоверных различий в зависимости от вида применявшейся терапии (см. рис. 4). При умеренной деменции достоверно эффективнее оказались акатинол мемантин и церебролизин по сравнению с амиридином (см. рис. 5).
Каждый из исследованных препаратов оказывает существенное положительное влияние на спонтанную деятельность. У больных с мягкой деменцией спонтанная деятельность в наибольшей мере улучшается под влиянием церебролизина. Эффекты церебролизина достоверно преобладают над эффектами амиридина, тогда как достоверных различий между выраженностью воздействия акатинола мемантина и церебролизина нет. У больных с умеренной деменцией на спонтанную деятельность больше влияют акатинол мемантин и церебролизин, хотя различия между эффектами препаратов недостоверны.
При сравнении эффективности воздействия препаратов на эмоциональные функции (по соответствующей субшкале GBS) установлено максимальное терапевтическое влияние акатинола мемантина независимо от тяжести деменции. Однако у больных с мягкой деменцией различия между эффектами препаратов недостоверны, а при умеренной деменции достоверны по сравнению с амиридином и недостоверны по сравнению с церебролизином ( см. рис. 4, 5).
Воздействие исследованных препаратов на факультативные проявления синдрома деменции также оказалось неоднородным.
У больных с мягкой деменцией состояние беспокойства достоверно лучше других препаратов уменьшает церебролизин. На раздражительность достоверно большее влияние по сравнению с амиридином оказывают церебролизин и акатинол мемантин (рис. 8). Достоверных различий между эффектами препаратов при воздействии на другие факультативные проявления синдрома мягкой деменции не выявлено.
При умеренной деменции в отношении указанных симптомов достоверно большее воздействие оказывают акатинол мемантин и церебролизин. Их действие на пониженное настроение и тревожность достоверно выше, чем у амиридина (рис. 9).
Выводы
1. Таким образом, анализ эффективности разных по патогенетическому воздействию видов терапии, применявшихся у больных с БА на стадии начальной (мягкой) и умеренно выраженной деменции, показал, что каждый из применявшихся видов лечения улучшает состояние большинства больных.
При мягкой деменции улучшение различной степени выраженности достигается при терапии акатинолом мемантином в 100% случаев (по шкале CGI), при терапии церебролизином в 93,8%, при лечении амиридином в 93,3%. К выраженному улучшению чаще всего приводит лечение амиридином, чем церебролизином и акатинолом мемантином (13,3, 9,4 и 8,0% соответственно). Умеренное улучшение наиболее часто достигается при терапии акатинолом мемантином, чем церебролизином или амиридином (52,0, 50,0 и 46,7% соответственно; различия недостоверны).
При умеренно выраженной деменции улучшение также достигается у большинства пациентов при лечении каждым из исследованных препаратов: церебролизином в 90,6% случаев, акатинолом мемантином в 77,8% и амиридином в 68,9%. К улучшению выраженной степени чаще приводит лечение акатинолом мемантином, тогда как к умеренному – лечение церебролизином.
2. Анализ особенностей терапевтического воздействия амиридина, акатинола мемантина и церебролизина на разные структурные составляющие синдрома деменции показал неоднородность терапевтических эффектов исследованных препаратов у пациентов с БА с идентичными стадиями заболевания:
При мягкой деменции существенное улучшение интеллектуальных функций достигается при всех 3 видах терапии. Эффекты акатинола мемантина выражены в большей степени, но достоверно от эффектов других препаратов не отличаются.
При умеренной деменции достоверно больший эффект достигается при терапии церебролизином и акатинолом мемантином.
3. Наибольшее позитивное терапевтическое воздействие на двигательные дисфункции в структуре синдрома мягкой деменции выявлено при применении церебролизина, а при умеренной деменции – при терапии церебролизином и акатинолом мемантином.
4. Наибольший эффект в отношении эмоциональных нарушений при любой тяжести деменции достигается в результате лечения акатинолом мемантином.
5. В отношении факультативных проявлений синдрома деменции (спутанность, раздражительность, тревожность, страх – паника, пониженное настроение, беспокойство) действие исследованных препаратов также оказалось неоднородным.
У больных с мягкой деменцией проявления тревожности, страха – паники и беспокойства в большей степени поддаются лечению церебролизином, однако лучший эффект церебролизина по сравнению с другими препаратами достоверен только в отношении оценки показателя шкалы GBS "беспокойство". На пониженное настроение наибольшее действие оказывает акатинол мемантин, на раздражительность – акатинол мемантин и церебролизин. Проявления спутанности в большей мере уменьшаются при лечении амиридином и акатинолом мемантином.
При умеренно выраженной деменции на факультативные проявления синдрома деменции наибольшее позитивное воздействие оказывают церебролизин и акатинол мемантин. В отношении симптомов "пониженное настроение" и "тревожность" эффективность этих препаратов достоверно выше, чем у амиридина.
Заключение
Исходя из обнаруженных при проведении сравнительного исследования терапевтических эффектов препаратов с разными механизмами действия, могут быть сделаны следующие рекомендации в отношении выбора того или иного лекарственного воздействия при лечении БА. Планируемое терапевтическое вмешательство должно учитывать совокупность как облигатных составляющих синдрома деменции, так и факультативных нарушений, а именно: степень выраженности интеллектуальных и двигательных дисфункций, присутствие нарушений в эмоциональной сфере, наличие симптомов спутанности, двигательного беспокойства и др.
Полученные результаты позволяют определить дифференцированные показания к выбору фармакотерапии у пациентов с БА. При лечении мягкой деменции для целенаправленного воздействия на когнитивные и интеллектуально-мнестические дисфункции показан любой из исследованных препаратов.
В том случае, если в структуре синдрома мягкой деменции наряду с интеллектуально-мнестическими расстройствами выражены двигательные дисфункции, то препаратом выбора является церебролизин. При явных эмоциональных нарушениях выбор скорее всего должен быть сделан в пользу акатинола мемантина.
При наличии в структуре синдрома мягкой деменции симптомов тревоги, страха, панических нарушений и двигательного беспокойства наиболее целесообразно назначение церебролизина, а при выраженном гипотимическом аффекте – акатинола мемантина. При выраженной раздражительности показаны как церебролизин, так и акатинол мемантин. Для лечения у больных с мягкой деменцией симптомов амнестической спутанности могут быть рекомендованы скорее амиридин и акатинол мемантин.
При умеренной деменции на когнитивный дефицит, так же как на двигательные расстройства, наибольшее влияние оказывают акатинол мемантин и церебролизин, а на эмоциональные нарушения – акатинол мемантин. При выраженных проявлениях аспонтанности, нарушенной способности сосредоточиться, рассеянности и ослабленного внимания также можно рекомендовать акатинол мемантин и церебролизин.
Присутствие в структуре синдрома умеренной деменции таких факультативных проявлений, как тревога, страх, панические нарушения и др., также предопределяет выбор метода терапевтического воздействия в пользу курсовой терапии церебролизином или акатинолом мемантином.
Список исп. литературыСкрыть список1. Лаврецкая Э.Ф., Упадышева А.В., Григорьева Н.Д. и др. В кн.: Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии. М., 1999; 107–8.
2. Гаврилова С.И., Концевой В.А., Михайлова Н.М. и др. Вопр. геронтопсихиатр. М., 1991; 132–7.
3. Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Колыхалов И.В. и др. Социальн. и клин. психиатр. 1995; 2: 78–89.
4. Селезнева Н.Д., Колыхалов И.В., Рощина И.Ф. и др. Социальн. и клин. психиатр. 1997; 1: 81–90.
5. Corey-Bloom J, Anand R, Veach J. Int J Geriatric Psychopharmacol 1998; 1: 5–65.
6. Folstein MF, Folstein SE, McHuge PR. J Psychiatry Research 1975; 12: 189–98.
7. Ham RJ. Advan Ther 1997; 14 (5): 223–33.
8. Gottfries CG, Brane G, Gullberg B, Steen G. Arch Gerontol Geriatr 1982; 1: 311–30.
9. National Institute of Mental Health:12-CGI. Clinical Global Impression. In: Guyo W. (ed.) ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rev. Ed. Rockville, Maryland. 1976; 217–22.
10. Wagstaff AJ, McTavish D. Drugs aging 1994; 4 (6): 510–40.
11. Winblad B, Poritis N, Mobiuss H-J. Clinical improvment in a placebo-controlled trial with memantine in care-dependent patienta with severe dementia. Ed. by K.Ingrad, DF.Swaab, B.Winblad and H.M.Wisnievski 1999; John Wiley and Sons Ltd. P. 633–9.
12. Windisch M, Gschanes A, Hutter-paier B. J Neural Transm 1998; (Suppl. 53): 289–98.