Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2008

Согласно гипотезе о соотношениях между психопатологическими состояниями и нарушением обмена нейротрансмиттеров в основе клинических проявлений психических расстройств лежит избыток или недостаточность указанных веществ в критически важных структурах центральной нервной системы (ЦНС) [33]. Так, с избытком дофамина в прилежащем ядре (n. accumbence) связывают возникновение бреда и галлюцинаций. Значительное число психических расстройств ассоциируется с так называемыми синдромами дефицита моноаминов – СДМ.
В частности, синдром дефицита дофамина (СДД) проявляется ангедонией, апатией, аспонтанностью, уплощенным аффектом, эмоциональной отгороженностью, затрудненным абстрактным мышлением, нарушением плавности и содержательности мышления. Синдром дефицита серотонина (СДС) ассоциируется с гипотимией (в разных ее проявлениях, включая тоску), тревогой, приступами паники, фобиями, обсессиями и компульсиями, пищевым крейвингом, булимией, болями. Синдром дефицита норадреналина (СДН) проявляется трудностями с концентрацией внимания, снижением объема рабочей памяти, замедлением информационных процессов, гипотимией (в разных ее проявлениях), моторной заторможенностью, утомляемостью, болями.
Считается, что рассмотренные соотношения должны учитываться при назначении психотропных препаратов, в особенности антидепрессантов, которые, как известно, способны восполнять недостаток одного, двух или даже трех моноаминов и купировать проявления соответствующего количества СДМ [6, 37, 38].
При этом возникает возможность подбирать антидепрессант под клинические признаки депрессий, как ключ к замку. Однако очевидные преимущества рассматриваемого подхода, связанные с его простотой и функциональностью, вплоть до настоящего времени не востребованы в отечественной практике [4, 8].
В этой ситуации возможность практического использования основных положений рассмотренной гипотезы связана с демонстрацией ее перспектив на модели какого-либо нового антидепрессанта, сравнительно недавно вошедшего в арсенал психотропных средств. Одним из таких тимоаналептиков является дулоксетин – наиболее современный представитель группы препаратов "двойного" действия, ингибирующих обратный захват серотонина и норадреналина, увеличивающий их концентрацию в межсинаптической щели. Исходя из представлений о СДМ, ясно, что рассматриваемый антидепрессант должен быть эффективен в отношении симптомов СДС и СДН. И действительно, это положение легко подтверждается, если обратиться к публикациям, в которых акцентируется внимание на скорости купирования препаратом разных симптомов, его активности в отношении депрессий, в структуре которых особенно выражены те или иные расстройства (например, тревога, боли и т.д.).
Так, сообщается о быстроте наступления эффекта в отношении гипотимии, тревоги (как ее психических, так и соматических проявлений), нарушений работоспособности и активности (астении), психомоторного (идеаторного и моторного) торможения, различных соматических симптомов (включая боли). Говорится об эффективности препарата при лечении тревожных депрессий, депрессивных состояний, у пожилых с когнитивными расстройствами и т.д.1 (табл. 1).
Однако насколько часто в клинической практике встречаются депрессии, ассоциирующиеся с СДС и СДН, при которых показан дулоксетин? Ответ на этот вопрос, помимо практического смысла, связанного с оценкой возможностей рассматриваемого антидепрессанта, имеет и серьезное теоретическое значение. Если депрессии, протекающие с проявлениями СДС и СДН, встречаются достаточно часто, могут быть легко дифференцированы от других аффективных расстройств, вписаны в систему диагностических и психофармакологических координат практикующих врачей, то СДМ вполне претендуют на роль современных синдромов-мишеней для назначения тимоаналептиков.

Материалы и методы
Переходя теперь от постановки задач непосредственно к исследованию, укажем, что оно основывается на анализе двух баз данных. Первая из них касается выявления СДМ в общемедицинской сети. Имеются в виду результаты недавно проведенного исследования ПАРУС, посвященного изучению депрессивных состояний в общемедицинской сети [2, 7]. Всего обследованы 2327 пациентов, преобладали амбулаторные больные – 1544 (74,4%), женского пола – 1667 (63,3%), средний возраст составил 49,5±14,4 года. Особенности ПАРУСа заключались в возможности сравнения пациентов с депрессиями, наблюдающихся у терапевтов – 540 (23,2%) наблюдений, кардиологов – 466 (20,0%) наблюдений, неврологов – 565 (24,2%) наблюдений.
Вторая база данных включает данные о препаратах, их дозах, способах введения и клинических особенностях депрессий по 334 пациентам (201 женщина, 133 мужчины, средний возраст 37,2±12,3 года), находившимся в клинике пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН (руководитель – акад. РАМН А.Б.Смулевич), с верифицированными депрессивными состояниями [1]. Среди обследованных преобладали (171 наблюдение, 51,2%) больные с различными аффективными расстройствами. Так, биполярным аффективным расстройством страдают 15 пациентов, рекуррентным депрессивным – 25, кратковременным рекуррентным депрессивным – 17, циклотимией – 35, депрессивным эпизодом – 23, дистимией – 28, кратковременной депрессивной реакцией, обусловленной расстройством адаптации – 28. У значительного числа больных депрессивные состояния отмечены в структуре шизофрении (преобладают наблюдения с шизотипными расстройствами – 78 пациентов, еще 16 страдают параноидной шизофренией, 3 – шизоаффективной). В остальных случаях депрессии коморбидны паническому расстройству (36 наблюдений), обсессивно-компульсивному (6 наблюдений), расстройствам личности (24 наблюдения).

Результаты
При сравнении больных с депрессивными состояниями в общемедицинской сети (программа ПАРУС), которые наблюдались терапевтами, кардиологами и неврологами, выявлены серьезные расхождения в ответах пациентов на вопросы CES-D (табл. 2) и их жалобах (табл. 3).
Действительно, при сопоставимости депрессий по тяжести (суммарный балл CES-D в изученных практиках 23,5±2,5; 23,2±3,0; 23,3±2,8) у больных терапевтической практики значимо чаще встречаются жалобы на ангедонию (невозможность чувствовать себя счастливым человеком, отсутствие удовольствия от жизни, сопряженные с безнадежностью), а также боли в животе.
Для пациентов, включенных в исследование кардиологами, характерны тоска, беспокойство, страхи, а также иные проявления соматической тревоги, напоминающие паническую атаку, боли в сердце, сердцебиение, одышка, нехватка воздуха, холод в конечностях. Больным, получающим лечение у неврологов, свойственны тоска, идеи отношения, жалобы на обеднение содержания речи. Выражены симптомы астении. Обнаруживается повышенная утомляемость, упадок сил, вялость, снижение трудоспособности, сонливость, раздражительность. Характерен широкий круг соматических симптомов. Среди последних головокружения, обмороки, проблемы при половой жизни. Характерны боли разнообразной локализации (в голове, спине, шее, руках), явления гиперестезии (покалывание в различных частях тела, "мурашки" под кожей, ее жжение, сухость, стягивание). Одновременно у больных депрессией, наблюдающихся неврологами, отмечаются нарушения, напоминающие конверсионные расстройства: "комок" в горле, озноб, внутренняя дрожь, дрожь в руках или ногах. Таким образом, депрессии, наблюдающиеся терапевтами и кардиологами, носят достаточно мономорфный характер. Вместе с тем депрессии в неврологической практике более разнообразны по своим клиническим проявлениям.
Сопоставим выявленные клинические особенности депрессий с представленными ранее СДМ. Можно видеть, что симптомы депрессивных состояний в терапевтической практике в первую очередь отражают проявления СДД (ангедония), в кардиологической – СДС (различные проявления тревоги, включая беспокойство, страхи, симптомы панической атаки, с болями в сердце), в неврологической – СДН (астения, нарушения внимания и памяти), СДН и СДС (разнообразные соматические симптомы, включая боли, явления гиперестезии, конверсии и т.д.). Иными словами, депрессии, связанные с различными СДМ, существуют в общемедицинской сети и могут быть диагностированы. Важно, что среди этих депрессивных состояний достаточно много тех, которые являются естественными мишенями для назначения дулоксетина. Имеется в виду достаточно многочисленные (44,2% от всех наблюдений) депрессии, наблюдающиеся у кардиологов и неврологов и протекающие с симптомами СДС и СДН.
Перейдем теперь к психиатрической сети. Одной из особенностей анализируемой базы данных являются зафиксированные в ней особенности течения депрессий. Так, тоска выявлена у 81 больного (24,2% от всех наблюдений), тревога – у 131 (39,2%), психомоторное торможение – у 155 (46,3%), моральная анестезия у 69 (20,8%), апатия у 218 (65,4%), ангедония у 57 (17,1%), астения у 160 (47,9%). Очевидно, что большая часть из перечисленных симптомов прямо упоминается среди проявлений СДД, СДС или СДН . Что же касается тоски, то это расстройство является наиболее характерным проявлением гипотимии. В свою очередь определение моральной анестезии – сознание психического дискомфорта с чувством умственного оскудения, бедности воображения, изменения эмоциональной сопричастности, угасания фантазии, потери интуиции – делает это психопатологическое состояние очень сходным с рядом нарушений свойственных СДД. Таким образом, указанные особенности течения депрессий вполне соответствует некоторым проявлениям СДМ. Однако образуют ли эти проявления структуру, состоящую из трех основных СДМ, представленную в начале статьи?
Для ответа на этот вопрос методом главных компонент (с последующим Varimax-вращением) проведен факторный анализ рассматриваемых симптомов (табл. 4).
В качестве значимых для интерпретации принимались факторные нагрузки более 0,50. Наибольшую часть общей дисперсии (58,2%) объясняет решение, включающее три фактора. Первый из них включает ангедонию и моральную анестезию (доля в общей дисперсии 22%, факторные нагрузки 0,77 и 0,80 соответственно), второй – тоску и тревогу (19,6%; 0,80 и 0,75), третий – психомоторное торможение и астения (16,6%; 0,61 и 0,88).
Очевидно, что представленные результаты факторного анализа вполне укладываются в три СДМ. Так, первый фактор включает проявления СДД (ангедония и моральная анестезия), второй – СДС (тоска и тревога), третий – СДН (астения и психомоторное торможение). Соответственно, в пределах контингента больных психиатрической клиники также могут быть выделены депрессии, протекающие по типу СДМ. Немалая их часть (36,2% – судя по долям второго и третьего фактора в общей дисперсии) с симптомами СДС или СДН может рассматриваться в качестве показаний для назначения дулоксетина.

Обсуждение
Результаты настоящего исследования свидетельствуют, что СДМ вполне могут использоваться в качестве новых синдромов-мишеней для осуществления антидепрессивной терапии как в общемедицинской, так и специализированной психиатрической сети. Проявления СДМ вполне применимы и для анализа потребности в том или ином антидепрессанте. Стоит только оговориться, что представленные в настоящей статье оценки потребности в дулоксетине могут рассматриваться скорее как минимиальные. Дело в том, что проведенный анализ вообще не затрагивает значительные контингенты пациентов в общемедицинской сети. В психиатрической сети вне рамок исследования остаются достаточно многочисленные проявления СДМ.
Следует учитывать, что СДМ достаточно легко трансформируются в принятые в отечественной психиатрии симптомокомплексы [5, 8]. Действительно, последние традиционно обозначаются по наиболее выраженным симптомам (тревожные, астенические и др.). В результате депрессии, являющиеся мишенями для дулоксетина, могут быть обозначены в соответствии с проявлениями СДС и СДН как витальные (тоскливые), тревожные, астенические, адинамические (с психомоторной заторможенностью), соматизированные (включая протекающие с алгиями), тревожно-астенические, тревожно-адинамические и др. Кроме того, показания для назначения антидепрессанта просматриваются и при депрессивных состояниях, протекающих с явлениями юношеской несостоятельности, когнитивными нарушениями у пожилых.
Использование СДМ в качестве новых синдромов-мишеней не только не противоречит, но еще и уточняет популярные в нашей стране методики назначения тимоаналептиков. Так, в свете данных статьи могут быть преформированы представления об антидепрессантах седативного, стимулирующего и сбалансированного действий [3, 23]. Действительно, указанная дифференциация оставляет без ответа целый ряд вопросов. Например, не совсем понятно, почему имипрамин и амитриптилин, обладающие стимулирующими и седативными свойствами соответственно, являются мощными противотревожными препаратами [14, 26]. Более того, оба тимоаналептика рассматриваются в качестве базовых для лечения тяжелых депрессий, протекающих, в том числе, и с явлениями психомоторной заторможенности [10, 29]. Данные проведенного исследования позволяют высказать предположение, что у этих антидепрессантов гораздо больше общих свойств, нежели различий. Так, оба препарата относятся к тимоаналептикам тройного действия и, соответственно, способны купировать симптомы СДС, СДН и СДД одновременно. Что же касается стимулирующих и седативных свойств имипрамина и амитриптилина, то они, скорее всего, определяются различной выраженностью побочных эффектов препаратов, ассоциирующихся с блокадой ацетилхолиновых и гистаминовых рецепторов.
Данные настоящего исследования позволяют придать новый смысл представлениям о тимоаналептиках седативного, стимулирующего и сбалансированного действия [3, 23]. Действительно, седативными (или скорее противотревожными) могут считаться селективные серотонинергические антидепрессанты, купирующие проявления СДС, например все селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – СИОЗС, ингибиторы обратного захвата серотонина и антагонисты серотониновых рецепторов.
Препараты стимулирующего действия представлены эффективными в отношении СДН селективными норадренергическими тимоаналептиками (СИОЗН, ААР), а также их дофаминергическими аналогами воздействующими на СДД (ССОЗС4). Сбалансированные антидепрессанты обнаруживают сопоставимую активность в отношении симптомов СДС и СДН (СИОЗСН, ААСР), СДС и СДД (ингибиторы обратного захвата серотонина и дофамина, включая дулоксетин) либо всех трех СДМ (ТЦА). Таким образом, эти тимоаналептики (дулоксетин не является исключением) объединяют в себе противотревожные и стимулирующие свойства.
Данные исследования позволяют пересмотреть и сравнительно недавно предложенную дифференциацию депрессий на два ряда состояний, протекающих с явлениями позитивной (тоска, витальная тревога, идеи малоценности, греховности, ущерба, суицидальные мысли, ипохондрические идеи) и негативной аффективности (болезненным бесчувствием – anaesthesia psychica dolorosa, явлениями моральной анестезии, депрессивной девитализации, апатией, ангедонией, астенией) [8]. Очевидно, что в первом случае (при позитивной аффективности) присутствуют расстройства, связанные с СДС5. В то же время при негативной аффективности явно преобладают нарушения, ассоциирующиеся с СДН и СДД. Соответственно, для лечения явлений позитивной аффективности могут использоваться селективные антидепрессанты, воздействующие на проявления СДС, а негативной – тимоаналептики, избирательно эффективные при СДН и СДД. Альтернативная стратегия предусматривает использование при тех и других депрессивных состояниях препаратов тройного или двойного действия, включая дулоксетин.
Рассмотренные дифференциации СДМ и антидепрессантов позволяют легко оценить спектр психотропной активности любого тимоаналептика. Очевидно, что у антидепрессантов сбалансированного (тройного и двойного) действия, включая дулоксетин, такой спектр будет достаточно широким. Ведь мишенями для этих препаратов служат проявления двух или даже трех СДМ. Соответственно, нет ничего необычного в том, что эффективность дулоксетина активно изучается (или уже установлена) не только в отношении клинически неоднородных депрессий, но и иных связанных с СДС и/или СДН психопатологических состояний. Среди них генерализованное тревожное расстройство, различные болевые синдромы (как связанные с депрессией, так и не ассоциирующиеся с ней), вызванное стрессом недержание мочи, когнитивные нарушения в структуре депрессивных состояний у пожилых больных и т.д. [11, 12, 16, 24, 31, 34, 35). Напротив, селективные антидепрессанты отличает более узкий спектр действия, ведь мишенью для этих препаратов служат проявления лишь одного СДМ.
Наконец, данные исследования позволяют высказать определенные суждения и в плане развернувшейся дискуссии относительно сравнительной эффективности и переносимости различных антидепрессантов [10, 13, 22, 27]. Как правило, материалом для таких дискуссий являются работы, удовлетворяющие самым жестким требованиям достоверности и объективности. Так, отбор больных осуществляется по строгим критериям включения и исключения. Ни врач, ни сам пациент не должны знать о том, принимают они препарат или плацебо (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование). Если назначают два антидепрессанта, то требуется, чтобы больные, участвующие в исследовании, "распределялись" по медикаментозным средствам случайным образом (рандомизация). Казалось бы, рассмотренный подход вполне может обеспечить рациональное сравнение антидепрессантов и должен быть особенно благожелательно принят практикующими врачами. Однако этого, как правило, не происходит [6]. Сомнения вызывает уже то, что врач, осуществляющий исследование, никак не сможет понять, что именно принимает его больной. Ведь любой антидепрессант обладает характерным маркером – побочными эффектами. Они не только связаны с механизмом действия препарата, но еще и возникают в первые дни терапии, оставляя на состоянии пациентов характерные "отпечатки пальцев". Уже одно это обстоятельство очень облегчает ответ на вопрос, что принимает больной в ходе работы, заказанной той или иной фармацевтической компанией, чья заинтересованность в благополучном исходе исследования очевидна.
Возвращаясь теперь к данным настоящего исследования, укажем, что суждения об эффективности и переносимости антидепрессантов могут базироваться на более твердом основании – представлениях о СДМ и механизме действия тимоаналептиков. Возьмем к примеру тяжесть депрессии. В свете представлений о СДМ очевидно, что наиболее яркие проявления депрессивных состояний будут наблюдаться в случаях, когда отмечается дефицит сразу нескольких моноаминов. Депрессии, ассоциирующиеся с одним из СДМ, будут не только мономорфными по клинической картине, но и более легкими. В этой системе координат совершенно ясно, что для тяжелых депрессивных состояний подходят препараты тройного и двойного действия.
При лечении легких депрессий можно ограничиться назначением селективных препаратов. Становится очевидно, что антидепрессанты тройного или двойного действия не могут не быть эффективнее селективных тимоаналептиков. Однако это преимущество должно выявляться лишь при достаточно тяжелых депрессиях. Что касается переносимости препаратов, то тут вполне закономерно наблюдаются обратные соотношения. Антидепрессанты, воздействующие на обмен нескольких моноаминов, обладают большим числом эффектов. Соответственно, риск того, что один из этих эффектов окажется нежелательным, а следовательно, побочным, возрастает. Напротив, селективные препараты обладают меньшим числом эффектов. При этом риск того, что один из этих эффектов окажется нежелательным, а следовательно, побочным, низкий.