Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2008

Введение
Согласно общепринятому мнению одним из наиболее важных прогностических факторов развития рецидива при депрессивном и биполярном расстройствах является число предшествующих эпизодов [1–3]. Тем не менее на сегодняшний день адекватный анализ влияния эпизодов был проведен только в двух исследованиях [4–6]. В этих исследованиях использованы анализы показателей выживаемости, что позволило учесть факторы, лежащие в основе ошибочного подхода, при котором число предшествующих эпизодов не принимается во внимание.
Первое исследование представляло собой исследование случаев, внесенных в регистр. В него включены все пациенты (20 350 человек), которые когда-либо были впервые госпитализированы на территории Дании в связи с развитием депрессивного или маниакального/циклического эпизода. В рамках исследования проведен анализ времени до развития рецидива после каждого нового эпизода в течение 23 лет контрольного наблюдения. При использовании анализов показателей выживаемости выявлено последовательное повышение риска развития рецидива после каждого следующего эпизода [7]. В дальнейшем эти результаты были подтверждены при применении моделей, учитывающих индивидуальную предрасположенность пациентов к рецидиву. При этом анализы показали, что у мужчин с депрессивным расстройством прогрессирующее течение заболевания может объясняться высокой склонностью к рецидивам с самого начала болезни.
Вторым исследованием являлось многоцентровое исследование, входившее в совместную программу Национального института психического здоровья (NIMH) по изучению психобиологии депрессии. В ходе этого исследования в рамках натуралистического подхода в течение 10 лет проводилось проспективное наблюдение за 318 пациентами с монополярным большим депрессивным расстройством [5]. После коррекции данных с учетом индивидуальной гетерогенности пациентов было выявлено влияние предшествующих эпизодов на развитие рецидива как в общей популяции [5], так и в подгруппах, выделенных по половому признаку [6].
Учитывая немногочисленность исследований, в которых было показано влияние предшествующих эпизодов на риск развития рецидива заболевания, мы посчитали, что изучение этого явления в рамках третьего крупного когортного исследования (Цюрихское исследование) будет иметь большое значение.
Если при оценке частоты возникновения рецидива не учитывается индивидуальная склонность пациентов к рецидиву, на результаты анализа могут повлиять особенности отбора пациентов. В среднестатистическом случае течение заболевания может в основном определяться течением эпизодов у наиболее тяжелых пациентов. Это значит, что если у пациентов, ранее имевших несколько эпизодов заболевания, постоянно, начиная с момента развития первого эпизода, существует высокий риск рецидива, с развитием каждого последующего эпизода влияние этой группы пациентов на общий характер процесса будет возрастать, так как они будут составлять большую часть оставшейся выборки.
Цель данного исследования заключалась в анализе влияния числа эпизодов заболевания на риск развития рецидива при аффективном расстройстве на основании данных Цюрихского исследования с учетом индивидуальной склонности пациентов к рецидиву (посредством использования моделей, учитывающих индивидуальную предрасположенность).

Материалы и методы
В исследование включены 406 пациентов, госпитализированных в психиатрическую больницу Университета Цюриха в период с 1959 по 1963 г. с диагнозом мании, эндогенной депрессии, эндореактивной депрессии, маниакально-депрессивного расстройства или аффективного расстройства с конгруэнтными и неконгруэнтными настроению психотическими проявлениями (галлюцинации или бред), в том числе с шизоаффективным расстройством. При этом у 186 пациентов наблюдали депрессивное расстройство, а у 220 пациентов – биполярное расстройство. Состояние 61% пациентов в течение всей жизни соответствовало критериям психоза, что свидетельствует о тяжести заболевания у пациентов этой группы [8].

Период контрольного наблюдения
В период контрольного наблюдения различие между манией и гипоманией и между тяжелой и легкой степенями депрессии проводили по критерию необходимости госпитализации. Биполярный характер заболевания предполагали при сохранении симптомов гипомании в течение более 4 дней независимо от того, было ли это состояние вызвано применением лекарственных средств. Контрольные оценки состояния выполняли в 1963, 1965, 1970, 1975, 1980 и 1985 гг., а в 1991 и 1997 гг. проводили сбор данных о показателях смертности [9]. Течение заболевания оценивали ретроспективно по сведениям, содержащимся в документах семейных врачей, записях амбулаторных и стационарных учреждений с учетом описаний состояния пациентами и их близкими. Время начала и конца эпизода устанавливали на основе всей имеющейся информации, т.е. во всех случаях с этой целью использовали сведения из нескольких источников. Эпизод считали завершенным при сохранении остаточных симптомов, не требующих лечения, и отсутствии каких-либо отклонений.

Анализы
В рамках исследования проведено три анализа данных выборки. В первую анализируемую популяцию включены все пациенты, при этом учитывали время до развития рецидивов, имевших место после включения пациентов в исследование (т.е. ранее пациенты могли иметь несколько эпизодов заболевания). Во вторую анализируемую популяцию были включены все пациенты, при этом учитывали время до развития всех эпизодов рецидива. Третья анализируемая популяция включала пациентов, у которых первый эпизод заболевания развился после включения в исследование; таким образом, у пациентов этой популяции все эпизоды заболевания оценивали в рамках исследования. В первой популяции число предыдущих эпизодов учитывали при их нумерации в ходе проспективного наблюдения. При проведении данных анализов учитывали все эпизоды независимо от степени их тяжести, поэтому различий между манией и гипоманией, тяжелой и легкой степенями депрессии не проводили. Выборка пациентов динамически разделялась на две группы в зависимости от типа аффективного расстройства в данный момент времени, что отражало реальную клиническую ситуацию. Таким образом, до момента выявления гипомании, мании или циркулярного эпизода состояние пациентов классифицировали как монополярное расстройство, а после развития маниакального/циркулярного эпизода – как биполярное расстройство. У нескольких пациентов шизоаффективное расстройство было расценено как биполярное состояние. Таким образом, тип имевшегося у пациента расстройства зависел от времени и у некоторых пациентов изменялся в ходе исследования.
При проведении анализа были выделены группы по следующему числу эпизодов заболевания: 1, 2, 3, 4, 5–6, 7–8, 9–10, 11–12, ≥13. Показатели частоты рецидива в каждой группе корректировали с учетом пола, возраста на момент развития первого эпизода и типа расстройства (монополярное/биполярное).
При проведении статистических анализов использовали модели, учитывающие индивидуальную предрасположенность пациентов, представляющие собой расширенные модели регрессии по Cox. В качестве переменной времени рассматривали период с момента последнего эпизода, а в качестве события – рецидив заболевания. На последнем этапе частоту рецидива корректировали с учетом влияния индивидуальной предрасположенности пациентов. В группе пациентов с выраженной предрасположенностью отмечена тенденция к высокому риску развития рецидива после каждого эпизода. Предполагается, что индивидуальная предрасположенность подчиняется в популяции статистическому закону гамма-распределения, а дисперсия этого распределения характеризует степень гетерогенности пациентов.

Результаты
Из 114 случаев первого эпизода заболевания, включенных в анализ 1, в 96 (84,2%) случаях у пациентов наблюдали депрессивный эпизод, а в 18 (15,8%) – эпизод гипомании, мании или смешанный эпизод. Число пациентов, включенных в анализ 1 на момент развития второго эпизода, составило 185, при этом у 131 из них отмечено депрессивное расстройство, а у 54 – биполярное расстройство. Как и предполагалось, доля пациентов с биполярным расстройством возрастала с каждым следующим эпизодом, а в группе пациентов с депрессивным расстройством с каждым последующим эпизодом возрастала доля женщин, тогда как в группе пациентов с биполярным расстройством таких изменений не наблюдали.
По результатам анализов 1 и 2 можно отметить, что с увеличением числа эпизодов заболевания частота развития рецидива возрастает и влияние числа эпизодов на развитие рецидива становится более выраженным (анализ 1: p=0,04; анализ 2: p<0,001).
Помимо того, анализ выявил выраженную зависимость частоты рецидива от индивидуальной предрасположенности пациентов. В группе пациентов с биполярным расстройством отмечено существенное повышение риска развития рецидива (на 16% в анализе 1 и 21% в анализе 2) в сравнении с группой пациентов с депрессивным состоянием, тогда как влияния пола и возраста на момент развития первого эпизода отмечено не было. Результаты 3-го анализа (размер выборки 119 пациентов) не выявили какой-либо закономерности в характере влияния числа эпизодов на частоту рецидива заболевания, при этом значимого влияния какого-либо из оцениваемых показателей также не наблюдали. С одной стороны, это может объясняться малым размером выборки, а с другой – включением в анализ 3 только случаев депрессии и гипомании легкой степени.

Обсуждение
Данное исследование является третьим исследованием, при проведении которого принимаются во внимание все необходимые условия проведения анализов по изучению влияния эпизодов заболевания на риск развития рецидива. Влияние эпизодов заболевания было выявлено во всех трех исследованиях. Существенные различия в дизайне исследований повышают достоверность полученных результатов.
В настоящем исследовании было показано, что повышенный риск развития рецидива сохраняется в течение всей жизни; высказываемые ранее предположения о возможности улучшения или ухудшения течения заболевания после развития ряда эпизодов, а также о возможности ослабления тенденции к рецидивированию через несколько лет, не подтвердились.
Различие в характере влияния предыдущих эпизодов на развитие рецидива при монополярном и биполярном расстройстве, наблюдавшееся при анализе ранее полученных данных Цюрихского исследования, в ходе настоящего исследования с учетом индивидуальной предрасположенности пациентов не выявлено.
При проведении всех трех исследований применен "натуралистический" подход, т.е. пациенты могли получать лечение, которое назначал лечащий врач, а не исследователь. Таким образом, проведение терапии в клинической практике не замедляет тенденцию к прогрессированию заболевания, что было подтверждено во всех трех исследованиях. С одной стороны, причиной этого может быть несоблюдение режима лечения, что было одним из важных факторов, определявших частоту госпитализации [10]. С другой стороны, указанное явление может объясняться тем, что терапия антидепрессантами может приводить к учащению рецидивов [2, 11]. Следует обратить особое внимание на то, что при проведении данного исследования не сообщалось никакой информации о получаемом пациентами лечении.
Таким образом, данные проведенных исследований позволяют сделать вывод о том, что риск развития последующего рецидива при монополярном и биполярном аффективном расстройстве, по-видимому, возрастает с увеличением числа эпизодов заболевания. Следует также отметить, что данные результаты были получены при анализе популяций пациентов, находившихся в стационарных условиях. В связи с этим неясно, возможно ли обобщение полученных данных в отношении других популяций пациентов.