Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2008

Реализация полноценного, комплексного лечения больных с зависимостью от опиатов во многом определяется тем, насколько быстро и успешно осуществляется купирование абстинентных расстройств. Знание особенностей течения опийного абстинентного синдрома (ОАС) необходимо для выбора правильного и адекватного лечения. Выбор психофармакологических препаратов, используемых в настоящее время для купирования боли при опиатной зависимости, достаточно широк. Это диктует необходимость оптимизировать лечебные подходы, применять дифференцированные комплексные методики, направленные на четкое приложение психофармакологической модели к определенным группам больных.
В этой связи вызывает интерес использование препарата Веро-Наркап (апротинин), являющегося ингибитором протеиназ [1, 2]. Использование ингибиторов протеиназ в наркологической практике распространено незначительно [3], однако дальнейшее развитие данного направления является весьма перспективным [4, 5]. Показанием к назначению апротинина служит ОАС. При проведении пилотных исследований действия препарата на симптоматику ОАС отечественные исследователи пришли к заключению, что апротинин обладает определенной избирательностью терапевтического действия, направленной на алгические, сенестопатические и вегетативные расстройства в структуре синдрома лишения [4].
Важным вопросом для обсуждения является выяснение механизма действия апротинина применительно к терапии ОАС. Одним из ведущих патофизиологических механизмов, сопровождающих возникновение болевых расстройств при ОАС является повышенное образование кининов (брадикинина в плазме крови и калликреина в тканях), высвобождение эластазы лейкоцитов, протеиназ нейтрофилов, провоспалительных цитокинов (в том числе фактора некроза опухоли-a). Эти биологически активные вещества вызывают нарушения микроциркуляции, вазодилатацию, болевые ощущения, а также повышают проницаемость сосудов. Мощным природным ингибитором протеолитических ферментов является апротинин, который обратимо взаимодействует с разными протеазами плазмы крови и тканей, формируя стехиометрические комплексы. Способность влиять на алгическую симптоматику объясняется довольно простым механизмом: медиаторы воспаления обладают протеазной активностью, их массивное поступление в кровоток ведет к гиперферментемии и усилению болевых расстройств. Последствием гиперферментемии является лавинообразное освобождение кининов, эластазы лейкоцитов, протеиназ нейтрофилов, провоспалительных цитокинов в системном кровотоке и отдельных органах [6, 7]. Перечисленные биологически активные вещества способствуют развитию вазодилатации и секвестрации жидкости во внеклеточное пространство, углубляют повреждение тканей, нарушают равновесие в системе гемостаза [8].
Следует еще раз уточнить, что в основе формирования синдрома отмены опиатов наряду с центральными механизмами (система эндогенных опиатов) важную роль играют неопиоидные пептиды и более крупные полипептидные молекулы. Известно, что распад полипептидных молекул, осуществляющийся пептидазами, приводит, с одной стороны, к инактивации активных полипептидов, а с другой – к расщеплению инертных предшественников с образованием биологически активных пептидных форм. Механизм действия апротинина при ОАС в наибольшей степени связан с воздействием на систему катаболизма пептидных молекул.
Проводились доклинические исследования препарата Веро-Наркап [4, 5]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что препарат эффективно купирует абстинентный синдром у экспериментальных животных. В последующем препарат Веро-Наркап был рекомендован для применения в качестве средства для лечения ОАС.
Целью данного исследования являлась оценка клинической эффективности и безопасности препарата Веро-Наркап при лечении ОАС.
Исследование проводили в 2005 г. на базе двух клинических учреждений: клиники НИИ наркологии МЗ и СР РФ (ведущая организация) и МНИИП. Оно являлось открытым сравнительным мультицентровым в параллельных группах.
В исследование включали больных с установленным диагнозом по МКБ-10 “опиатная зависимость”, ОАС, психическими и поведенческими расстройствами, связанными с опиатной зависимостью; мужчины в возрасте от 18 до 35 лет, подписавшие форму информированного согласия на участие в исследовании.
Из исследования исключались больные с сопутствующими эндогенными психическими заболеваниями; сочетанием опиатной зависимости с зависимостью от других видов психоактивных веществ (ПАВ); выраженными неврологическими, соматическими осложнениями заболевания (психоорганический синдром средней и тяжелой степени, гепатиты В, С в стадии обострения, СПИД и др.); другими хроническими соматическими заболеваниями в стадии обострения (токсические гепатиты, заболевания сердца, почек и др.); онкологическими заболеваниями; склонностью к суицидальному поведению; принимавшие участие в подобных исследованиях в течение предыдущих 3 мес.

Материал и методы
Общее число больных, участвующих в исследовании препарата Веро-Наркап, составило 120 человек. В начале исследования больные случайным образом были разделены на две группы по 60 человек – основную и контрольную.
Все пациенты были мужского пола. Возраст больных составил от 18 до 35 лет (средний возраст 25,7±3,5 года). Диагностика осевых синдромов зависимости проводилась по МКБ-10.
У всех больных была сформирована клиническая картина зависимости от опиатов (героиновая зависимость), включавшая психическую зависимость, сформировавшийся ОАС, высокую толерантность, соматические и социальные последствия, связанные с употреблением наркотика. Длительность заболевания варьировала от 1,5 до 8 лет. Суточные дозы употребляемого наркотика были разными, разброс составлял от 0,5–1 до 3,0 г героина (со слов пациентов). Все больные принимали наркотики внутривенно.
Степень тяжести ОАС была квалифицирована как легкая у 18 (10 человек в основной группе, 8 – в контрольной) пациентов, средняя – у 76 (41 человек в основной группе, 35 – в контрольной) и как тяжелая у 26 (9 – в основной, 17 – в контрольной) больных.
Клинико-динамические, возрастные и социальные характеристики в обеих группах не различались.
Основными методами исследования являлись клинико-психопатологический, статистический.
При оценке спектра терапевтической активности препарата использовали специально разработанные в отделении клинической психофармакологии шкалы оценки соматовегетативных, психопатологических проявлений в структуре ОАС (4-балльная шкала), шкалу общего клинического впечатления, шкалы оценки боли (4-балльная шкала) и вербальной оценки боли (8-балльная шкала).
Обследование больных осуществляли в день поступления (0-й день), на 1, 3, 5 и 7-й дни, обследование на 10-й день терапии приравнивали к итоговому.
Клиническое исследование препарата проводилось с использованием специально разработанного протокола, максимально отвечающего международным требованиям GCP. Протокол включал в себя информированное согласие пациента и подтверждение исследователем согласия пациента на участие в запланированном клиническом исследовании. Каждому пациенту в ходе предварительной беседы были объяснены цели исследования, разъяснены свойства препарата, возможные как положительные, так и побочные эффекты лечения. Оговаривалась длительность исследования. Каждому участнику клинического испытания была предоставлена возможность задавать любые вопросы, касающиеся исследования, препарата и его свойств. Таким образом, были соблюдены все этические аспекты проводимого исследования.
Клиническая часть протокола состояла из подробной характеристики клинико-динамических параметров заболевания, объема проводимой терапии, физического состояния и социального статуса каждого больного.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерной программы Microsoft Excel 2000 и статистического пакета Statistica (версия 5.1).
В связи с поставленными задачами проводилось как межгрупповое, так и внутригрупповое сравнение. Проверялась достоверность изменения болевых, психопатологических, соматовегетативных расстройств под влиянием Веро-Наркапа в сравнении с традиционной терапией. Различия средних величин признавались достоверными при уровне значимости p<0,05 и менее. Количественные показатели сравнивались с помощью t-критерия Стьюдента. В случаях представления результата в виде M±m (M – среднее значение, m – стандартное отклонение).

Схема исследования
Веро-Наркап назначался в основной группе в дозе 30 000 АтЕ на фоне стандартной базисной терапии ОАС парентерально (капельно внутривенно, в разведении на 400 мл NaCl 0,9%). Длительность одной процедуры составляла 30–45 мин, длительность лечения – 5 дней. Критерий окончания терапии – полное купирование болевых и вегетативных проявлений ОАС. В качестве стандартной базисной схемы терапии ОАС использовали такие препараты, как клофелин, финлепсин, транквилизаторы (феназепам, реланиум), типичные антипсихотики (тизерцин, галоперидол, некоторые другие). Использовались также барбитураты, проводилась симптоматическая терапия. При сохранении болевых ощущений после использования Веро-Наркапа с целью облегчения состояния больным назначался обезболивающий препарат (трамал).
В контрольной группе проводилась стандартная базисная терапия, в качестве обезболивающего средства планово назначался трамал (внутримышечно, per os) в дозах от 200 до 600 мг/сут.
Эффект признавался положительным, если по шкалам оценки боли и соматовегетативных нарушений наблюдалась редукция симптоматики более чем на 50% к 7-му дню лечения; по шкале общего клинического впечатления индекс эффективности по осям к 7-му дню не превышал 2 баллов.

Результаты исследования
Наиболее выраженное влияние Веро-Наркап оказывал на болевую симптоматику ОАС. Оценка по шкале интенсивности боли (качественный критерий) показывает, что в целом у больных основной группы болевая симптоматика купировалась значительно лучше, чем в контрольной группе.
Низкий балл интенсивности боли в день поступления (0-й день, до начала терапии) объясняется тем, что пациенты, как правило, поступали в стационар в состоянии интоксикации или с начальными проявлениями ОАС, когда болевая симптоматика еще не была выражена.
При развернутом ОАС (1–3-й день), когда в клинической картине на первое место выходили именно алгические расстройства, Веро-Наркап позволял в значительной мере снизить интенсивность болевых расстройств: в основной группе она была достоверно ниже, чем в контрольной. К 5–7-му дню лечения интенсивность болевых расстройств выравнивалась в обеих группах. Эти данные позволяют выделить наиболее оптимальный временной период для назначения Веро-Наркапа в динамике ОАС.
Согласно шкале вербальной оценки боли (субъективный критерий) пациенты оценивали свои страдания как значительно более выраженные. Аггравация своих переживаний является характерным симптомом для больных с зависимостью от опиатов. Связано это с несколькими причинами, одна из основных – желание получить больше обезболивающих средств не только из-за страха испытать болевые ощущения, но и в связи с выраженным осознанным влечением к наркотику. Сопоставление данных, полученных по двум шкалам, показало, что полученные результаты совпадают: наиболее выраженное влияние Веро-Наркап оказывал в 1–3-й дни, когда интенсивность болевых ощущений была наиболее высокой.
Следует отдельно отметить чрезвычайно важный положительный момент: использование Веро-Наркапа в терапевтически программах позволило уменьшить дозы назначаемого трамала.
При межгрупповом сравнении статистической разницы между группами не получено, тем не менее наблюдалась четкая тенденция к более низким дозам использования трамала в основной группе. Этот факт (отсутствие достоверных различий между группами, большая ошибка средней) позволил предположить, что не у всех пациентов основной группы болевая симптоматика купировалась одинаково хорошо.
В связи с этим основная группа была разделена на две подгруппы по степени тяжести ОАС. Первая подгруппа состояла из 24 человек (40%) с легкой и средней тяжестью ОАС, в клинической картине которого преобладали болевые и вегетативные расстройства. Вторую подгруппу составили 36 (60%) пациентов с тяжелым ОАС, у которых преобладающими были психопатологические нарушения, а болевые и вегетативные расстройства были нерезко выраженными.
При использовании в комплексных программах Веро-Наркапа лучший терапевтический результат наблюдался в 1-й подгруппе больных, т.е. при легкой и средней тяжести ОАС, когда в клинической картине превалировали болевые и вегетативные расстройства.
Наиболее выраженный эффект парентерального введения Веро-Наркапа наблюдался в первые часы и сутки лечения. Пациенты во время процедуры капельного введения препарата успокаивались, часто засыпали, сон был крепким, глубоким, его длительность варьировала от 1,5 до 4 ч. После пробуждения психофизическое состояние пациентов можно было оценить как хорошее. Анальгетический эффект Веро-Наркапа у пациентов этой группы был достаточно продолжительным и в среднем составлял от 5 до 8 ч. В вечернее время или на следующий день алгические расстройства возобновлялись, но степень их тяжести была неглубокой, значительно меньшей по сравнению с начальной. Чаще наблюдались рудиментарные болевые ощущения, имевшие характер нестойких артралгий.
Во 2-й подгруппе терапевтический эффект Веро-Наркапа был значительно ниже. На фоне проведения капельной инфузии препарата пациенты тоже, как правило, успокаивались, но не засыпали. Анальгетическое действие препарата было сравнительно недолгим и в среднем составляло 1,0–1,5 ч. В дальнейшем наблюдалось возобновление болевой симптоматики, требующее назначение обезболивающих препаратов. В данном случае следует учесть, что тяжесть ОАС определяло выраженное в значительной степени влечение к наркотику. Его адекватное купирование психотропными препаратами (нейролептики, транквилизаторы, нормотимики) вело и к значительному снижению болевых расстройств.
Таким образом, проведенный внутригрупповой анализ позволил выделить приоритетную группу больных, на которых Веро-Наркап оказывал значительное терапевтическое воздействие. Это были пациенты с легкой и среднетяжелой выраженностью ОАС, когда в клинической картине преобладают болевые и вегетативные расстройства. Преобладание в структуре ОАС выраженного влечения к наркотику, связанной с ним психопатологической симптоматики (психопатоподобных, аффективных расстройств) следует оценивать как прогностически неблагоприятный признак для применения Веро-Наркапа.
Отдельно оценивали влияние Веро-Наркапа на вегетативные расстройства в структуре ОАС. Данные таблицы свидетельствуют о том, что в отношении соматовегетативных расстройств между группами достоверных различий не получено.
Наблюдалась тенденция к более быстрому купированию в основной группе таких вегетативных расстройств, как озноб, отсутствие аппетита, слабость, гипертермия.
Оценка психопатологической симптоматики показала, что прямого действия препарат на психопатологические расстройства не оказывает. Наблюдалась тенденция к более быстрой редукции нарушений сна и раздражительности в основной группе по сравнению с контрольной. Данный факт можно объяснить тем, что улучшение физического состояния, быстрое купирование болевых расстройств во многом способствовало и более быстрой стабилизации психического состояния.
Результаты оценки по шкале общего клинического впечатления позволили сделать вывод о достаточной терапевтической эффективности Веро-Наркапа: значительное улучшение в основной группе наблюдалось у 38 (63,3%) человек, умеренное у 12 (20%) пациентов, минимальное – у 8 (13,3%) пациентов, без терапевтического эффекта остались 2 (3,3%) пациента.
Проведенное исследование позволило сделать вывод о безопасности препарата. Лишь в 3 (5%) случаях наблюдались нежелательные высыпания на кожных покровах лица, тела, верхних конечностей в виде пятен с четкими границами, сопровождающиеся зудом (по типу “крапивницы”), которые проходили в течение 1 сут после отмены препарата и при назначении плановой антигистаминовой терапии. В 2 (3,3%) случаях на фоне инфузии наблюдались ознобы, которые купировались самостоятельно при отмене препарата.

Заключение
Проведенное клиническое исследование убедительно показало, что препарат Веро-Наркап, относящийся к ингибиторам протеиназ, может успешно применяться в комплексной терапии ОАС в качестве средства, обладающего анальгетической активностью.
Наиболее выраженный терапевтический эффект наблюдается у пациентов с преобладанием в клинической картине ОАС болевых расстройств, при его (ОАС) легкой средней степени выраженности.
Наиболее ярко терапевтический эффект препарата при ОАС проявляется в первые три дня, когда наблюдается нарастание болевых расстройств и их наибольшая выраженность.
Рекомендованные дозы и схемы применения Веро-Наркапа при ОАС: по 30 000 АтЕ капельно в течение 1–3 дней на фоне комплексной фармакотерапии.
Полученные результаты позволяют рекомендовать использование препарата Веро-Наркап в комплексных программах терапии больных с зависимостью от опиатов, ОАС.