Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2008

Открывая обсуждение, И.Я.Гурович отметил, что проблема депрессий при шизофрении не является новой. Депрессивные расстройства описывались в продроме, структуре приступа шизофрении и в ремиссии многими авторами. Тем не менее, по мнению И.Я.Гуровича, нет ясности в вопросе, что же считать случаем депрессии при шизофрении. Вероятно, этим объясняется значительное расхождение в данных по распространенности депрессий при шизофрении у разных авторов. Особую актуальность теме придает появление новых атипичных антипсихотиков (ААП) и антидепрессантов (АД). Одним из наиболее интересных вопросов, по мнению выступавшего, является определение целесообразности использования АД в комбинации с ААП при терапии шизофренических депрессий.
С программным докладом "Депрессия при шизофрении: вопросы диагностики и терапии" выступила проф. Г.Э.Мазо (Отделение биологической терапии психически больных НИПНИ им. В.М.Бехтерева, Санкт-Петербург, руководитель – проф. М.В.Иванов). Г.Э.Мазо не только привела данные о высокой распространенности депрессий при шизофрении (в среднем в 29 раз чаще, чем в общей популяции), но и указала на значительный разброс: депрессии определялись у больных шизофренией в 7–70% случаев. По мнению докладчика, этому способствовало отсутствие общего подхода к оценке депрессий при шизофрении, что нашло отражение и в существующих классификациях болезней. Так, например, по МКБ-10 диагноз "постшизофреническая депрессия" (F20.4) ставится при наличии шизофренической симптоматики в течение как минимум предшествующих 12 мес. Часть случаев депрессий, возникающих при первом приступе шизофрении, может не соответствовать этой диагностической рубрике, поскольку общая длительность психоза может не достигать 12 мес. Еще одним критерием "постшизофренической депрессии" по МКБ-10 является соответствие состояния описанию "депрессивного эпизода" (F32). Однако общеизвестно, что депрессии при шизофрении отличаются по своим клиническим проявлениям от депрессий, возникающих в рамках рубрики "Аффективные расстройства" (F3), часто являются субсиндромальными и характеризуются малой выраженностью собственно гипотимических нарушений. Докладчик сослалась на данные Sands и Harrow, согласно которым депрессивные нарушения были обнаружены у 76% больных шизофренией. При этом состояние соответствовало критериям большого депрессивного расстройства только в 36% случаев, субсиндромальная депрессия наблюдалась у 14% больных, еще в 26% случаев встречались отдельные депрессивные симптомы.
Далее Г.Э.Мазо остановилась на пяти основных гипотезах возникновения депрессий при шизофрении.
Согласно первой из них (личностно-реактивной), появившейся ранее других, депрессия возникает как реакция личности на факт психического заболевания или является защитной личностной реакцией. В рамках второй (морбогенной) гипотезы депрессия рассматривается как "осевой" симптом шизофрении, как составная часть шизофренического процесса, которая может возникать на разных стадиях заболевания: на доманифестном/продромальном этапах, как компонент приступа, в виде постпсихотического состояния и, наконец, в структуре ремиссии. Развитие депрессии при шизофрении может быть связано также с действием нейролептиков, особенно типичных (фармакогенная гипотеза). Еще в 1961 г. А.Б.Смулевичем были описаны так называемые аминазиновые депрессии. В настоящее время к фармакогенным относят также акинетические и дисфорические депрессии, причем последние связывают с наличием акатизии. По мнению докладчика, с появлением ААП проблема фармакогенных нейролептических депрессий несколько сгладилась, однако присущая некоторым новым препаратом гиперпролактинемия может приводить к развитию депрессивных нарушений, часто сопровождающихся выраженной тревогой и ипохондрическими расстройствами. Одновременное существование у больного двух заболеваний – депрессии и шизофрении (гипотеза коморбидности) – с учетом крайне небольшого риска возникновения такой комбинации кажется маловероятным. Более перспективным представляется развитие этой идеи в виде гипотезы косиндромальности (Moller, 2005 г.), основанной на признании у двух заболеваний общих патогенетических звеньев. Наконец, феноменологическое сходство депрессивных симптомов и негативных нарушений (ангедония, анергия, бедность речи, ослабление социальных связей, моторная заторможенность и т.п.) лежит в основе дефицитарной гипотезы.
Вопросы, возникающие в связи с терапией депрессий при шизофрении, по мнению Г.Э.Мазо, прежде всего касаются применения ААП и возможной комбинации ААП с АД.
В целом если применение ААП при терапии обсуждаемой патологии неоднократно подвергалось изучению, то использование комбинации ААП и АД остается мало исследованным. Докладчик остановилась на результатах собственного исследования эффективности воздействия антипсихотиков на депрессивные нарушения при шизофрении. В исследование, проводившееся в Отделении биологической терапии психически больных НИПНИ им. В.М.Бехтерева (Санкт-Петербург), вошли 154 больных шизофренией. Больные были разделены на 4 группы и получали 8-недельную монотерапию типичным нейролептиком галоперидолом и ААП рисперидоном, оланзапином и кветиапином. Оценка состояния проводилась с помощью PANSS. При обработке данных разницы по фактору тревога/депрессия между галоперидолом и ААП не выявлено. При разделении фактора на две составляющие – тревогу и депрессию – такая разница была обнаружена в отношении депрессии. Причем наиболее выраженным воздействием на депрессивные симптомы обладали рисперидон и кветиапин. В ходе этого исследования депрессивная симптоматика на фоне приема ААП подвергалась редукции в 64% случаев, 25% случаев остались резистентными, еще в 11% наблюдений депрессивные симптомы, проявившиеся в конце курса терапии, отсутствовали при его начале.
Касаясь комбинированного применение ААП и АД, докладчик отметила, что в большинстве руководств подобная комбинация не рассматривается как средство выбора при терапии шизофренических депрессий. По мнению Г.Э.Мазо, этому, вероятно, способствовало суждение о возможном усилении шизофренической симптоматики при присоединении к схеме терапии шизофрении АД.
Это утверждение не подтверждено результатами сравнительных исследований, использующих строгий контролируемый дизайн, и базируется на данных аналитических работ, выполненных в конце прошлого века и рассматривающих использование комбинации типичных нейролептиков и трициклических АД. Однако нет документальных подтверждений и обратного, т.е. нет данных, подтверждающих целесообразность присоединения АД к ААП при терапии шизофренических депрессий. Согласно данным отечественных исследований (Г.Р.Саркисян) до 40% больных шизофренией в амбулаторной практике получают АД, в стационаре этот показатель возрастает до 80%. Таким образом, в настоящее время в российской психиатрической практике зарегистрировано активное использование АД при терапии шизофрении при практически полном отсутствии научных данных, доказывающих или опровергающих целесообразность комбинации ААП и АД.
Второе сообщение "Депрессия при шизофрении: систематика и терапевтические подходы" было подготовлено коллективом авторов под руководством С.Н.Мосолова и представлено Е.Г.Костюковой (Отдел терапии психических заболеваний Московского НИИ психиатрии, руководитель – проф. С.Н.Мосолов).
Первая часть этого доклада была посвящена проблеме суицида при шизофрении. По статистике от 4 до 10% больных шизофренией кончают жизнь самоубийством, при этом депрессия считается основной причиной появления суицидальных мыслей. Докладчик отметила, что эффективность антипсихотиков в отношении предупреждения суицида исследована мало. Типичные нейролептики не являются эффективным средством профилактики суицида, напротив, некоторые из них способны усиливать проявления депрессии. Из ААП лишь клозапин достоверно снижает риск развития самоубийства. Депрессия, являющаяся основным фактором риска суицида при шизофрении, выявляется примерно у 50% больных и утяжеляет течение заболевания, приводя к большему числу обострений и худшему прогнозу. Иллюстрируя паттерны возникновения депрессии при приступе шизофрении, Е.Г.Костюкова сослалась на результаты исследования Birchwood (2000 г.). В ходе этого исследования 105 больных шизофренией осматривались неоднократно в течение 12 мес. Оказалось, что у 70% больных в остром психотическом состоянии обнаруживались депрессивные проявления, которые редуцировались одновременно с редукцией психотической симптоматики. У 36% больных развивалась постпсихотическая депрессия без признаков обострения продуктивных симптомов. Более чем у половины этих больных (54%) были выявлены суицидальные мысли, 18% больных планировали суицид и 4% предприняли серьезную попытку самоубийства.
Переходя к более детальному рассмотрению шизофренических депрессий, докладчик образно сравнила их с большим кипящим котлом, содержимое которого не до конца определено ("не дифференцировано"). С одной стороны, часть депрессий при шизофрении является коморбидной и отвечает диагностическим критериям депрессивного эпизода, с другой – еще чаще наблюдаются так называемые субсиндромальные депрессии, которые изучены недостаточно. При этом, будучи осевым симптомом, депрессия может пересекаться с большим числом факторов (позитивными и негативными симптомами, экстрапирамидными симптомами – ЭПС, медикаментозным воздействием и т.п.), каждый из которых может как маскировать проявления депрессии, так и являться причиной ее возникновения.
Значительная часть сообщения Е.Г.Костюковой была посвящена особенностям терапии шизофренических депрессий. Отмечено, что типичные нейролептики не могут редуцировать депрессивные симптомы при шизофрении, напротив, они вызывают ЭПС, в структуре которых наблюдается дисфорическая депрессия. Развитие депрессии при шизофрении требует назначения АД. При опросе более чем 3 тыс. психиатров в США было установлено, что депрессия наблюдается ими у 33% первичных больных, у 38% больных с обострением заболевания и у 27% пациентов с хронической шизофренией. При этом АД назначаются 38% госпитализированных больных и 43% амбулаторных. Если сравнить эти данные с российскими (70–80%), то очевидно, что в США АД при шизофрении назначают примерно в 2 раза реже. Согласно рекомендациям Американской психиатрической ассоциации (АПА) АД могут назначаться лишь после купирования психотической симптоматики с помощью антипсихотиков. Их использование во время купирования психоза нежелательно вследствие потенциального риска развития лекарственных взаимодействий или обострения состояния. При изучении действия комбинации АД и антипсихотика в некоторых работах доказана эффективность присоединения отдельных трициклических антидепрессантов (ТЦА) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), хотя в целом данные были немногочисленными и противоречивыми.
В заключительной части своего выступления Е.Г.Костюкова рассказала о ряде новых разработок Отдела терапии психических заболеваний Московского НИИ психиатрии. В частности, был представлен вариант систематики депрессий при шизофрении, при котором все депрессии при шизофрении делятся на две большие группы: 1) депрессии, связанные с приступом, и 2) не связанные с приступом шизофрении. дифференциальной диагностики депрессивных нарушений с негативными симптомами и проявлениями ЭПС (схема взята из работы С.Н.Мосолова). Наконец, алгоритм лечения  предоставляет практическим врачам возможность дифференцированного и последовательного выбора терапевтической тактики и конкретных групп АД при разных вариантах депрессий при шизофрении.
Проф. Э.Б.Дубницкая выступила с сообщением "Депрессии при шизофрении (подходы к терапии)", в котором нашли отражение результаты работы Отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН (руководитель – академик РАМН А.Б.Смулевич).
В качестве отправной точки доклада была приведена разработанная в отделе схема соотношения депрессий различной природы, включающая и аффективные расстройства, обусловленные развитием шизофрении.
При освещении вопроса об общих признаках таких депрессий, Э.Б.Дубницкая подчеркнула их клиническую незавершенность, относительно неглубокую выраженность, вычурность проявлений, склонность к "застыванию". Переходя к рассмотрению диагностических подходов, докладчик отметила, что диагноз "постшизофреническая депрессия", если опираться на критерии МКБ-10 (F20.4), не исключает развития очередного шизофренического психоза. В клинике А.Б.Смулевича к постшизофреническим депрессиям относят лишь случаи нажитой циклотимии с затуханием процесса до уровня псевдопсихопатии, что исключает или минимизирует риск развития следующего психотического эпизода. При этом постшизофреническую депрессию следует отличать от "постпсихотической", соответствующей критериям F20.4 по ряду признаков: этап течения, преципитирующие факторы, характер клинических проявлений и т.п.
Опираясь на концепцию позитивной и негативной аффективности, докладчик отметила, что при преобладании проявлений негативной аффективности возрастает риск формирования негативных расстройств, отражающих процесс становления шизофренического дефекта. При этом переход к дефектному состоянию происходит через стадию "переходного" синдрома. Каждому из синдромальных типов негативной аффективности соответствует собственный тип переходного синдрома и дефектного состояния.
Клинические особенности депрессий при шизофрении, которым посвящен доклад, рассмотрены Э.Б.Дубницкой на модели шизофренических реакций отказа (ШРО). Такие депрессии формируются в ответ на условно-патогенные воздействия, предполагают дезадаптивные стратегии копинга и коморбидность с дефектом. Дефицитарные нарушения представлены психопатоподобными изменениями и проявлениями базисного дефекта с явлениями когнитивного дефицита. Докладчиком рассмотрены три типа ШРО: реакции капитуляции (тревожно-апатическая депрессия), избегания (апатико-адинамическая депрессия) и абсентеизма (истеродисфорическая депрессия с демонстративным затворничеством и манипулятивным поведением). Выделенные типы депрессии при ШРО различаются по клиническому прогнозу. Наиболее благоприятный прогноз со стабилизацией и переходом к эволюции, сопоставимой с динамикой расстройств личности, наблюдается при ШРО по типу абсентеизма. Реакциям избегания соответствует непрерывное прогредиентное течение шизофрении с усугублением негативных расстройств (наименее благоприятный прогноз). Депрессии по типу реакций капитуляции занимают в этом спектре "срединное" положение. Хотя такие состояния и соотносятся с прогредиентным течением заболевания, но она имеет форму стертых приступов (шубов), а следовательно, динамика депрессии сопряжена с возможностью обратного развития расстройства. В зависимости от типа ШРО предлагаются различные терапевтические подходы. Если при реакциях капитуляции показана купирующая комбинированная терапия – парентеральное введение полициклических антидепрессантов и традиционных АД в адекватных дозах, то при реакциях избегания предлагается использовать для стабилизации состояния комбинацию АД и антипсихотиков современных генераций в средних дозах. При реакциях абсентеизма предпочтительно использовать малые дозы современных антипсихотиков и/или транквилизаторов короткими курсами.
В основу выступления М.А.Кинкулькиной были положены результаты исследования депрессий, развивающихся у больных шизофренией после купирования острого психотического состояния, которое было проведено в Клинике им. Корсакова (директор – член-кор. РАМН Н.Н.Иванец).
Всего изучено 183 больных шизофренией, среди которых преобладали женщины (59%). В исследование включали больных шизофренией старше 18 лет с выраженными депрессивными нарушениями, выявлявшимися после купирования острой психотической симптоматики. Для оценки состояния больных и его динамики использовали следующие психометрические шкалы: PANSS, CDS – шкала оценки депрессий при шизофрении Калгари и CGI. Характеризуя состояние больных при включении в исследование, докладчик, сославшись на средние баллы по PANSS (58,8) и CDS (8,5), отметила, что доминировала депрессивная симптоматика.
Большой интерес вызвали данные об особенностях развития депрессии при шизофрении и типе ведущего синдрома. Наиболее часто (44%) в изученной группе депрессивная симптоматика выходила на первый план по мере редукции бреда и галлюцинаций. Примерно у 1/3 больных (35%) депрессии возникали в течение 2–8 нед после полной редукции психотических переживаний. Наконец, в 21% случаев депрессия развивалась через несколько месяцев после редукции психоза.
Среди синдромальных вариантов доминировали апатико-адинамический (27%) и тоскливо-адинамический (25%), каждый из остальных вариантов встречался менее чем в 10% случаев (анестетический – 9%, астеноипохондрический – 8%, психастенический – 8% и т.д.). В целом при поддерживающей терапии антипсихотиками использовали практически все зарегистрированные препараты, включая как типичные антипсихотики (галоперидол, клопиксол, флюанксол, трифтазин и др.), так и ААП (клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин и др.).
Характеризуя результаты терапии, М.А.Кинкулькина отметила, что у 71% больных отмечалось улучшение после назначения первого АД. Проведенное исследование позволило его авторам сформулировать основные принципы ведения подобных случаев, с назначением СИОЗС как препаратов первого выбора.
Крайне интересные данные о назначении АД при шизофрении приведены в презентации А.Б.Шмуклера (Отделение внебольничной психиатрии и организации психиатрической помощи, руководитель – проф. И.Я.Гурович). Результаты исследования, проведенного в отделении, свидетельствуют о крайне высокой частоте назначения АД при шизофрении. Так, в амбулаторных условиях АД назначают 30–40% всех больных шизофренией, а в психиатрическом стационаре доля таких назначений возрастает до 70–80%. При этом 80% всех назначенных АД составляют ТЦА (72% – амитриптилин). СИОЗС назначаются всего в 14% случаев. По мнению докладчика, на этот показатель влияют не сколько медицинские факторы и предпочтения врачей, сколько факторы организационные (наличие ограничений в назначении дорогостоящих препаратов). По данным исследования Г.Р.Саркисян (2006 г.), в основном (70–80%) применяют субтерапевтические дозы амитриптилина (50–100 мг/сут), которые оказываются в 85% случаев эффективными. Длительность применения АД у 45–60% больных не превышает 3 мес. Если СИОЗС и назначаются, то применяются у подавляющего большинства больных не более 2 мес (82%).
В обсуждении выступлений приняли участие Л.Н.Касимова, Э.Б.Дубницкая, И.Я.Гурович, Г.Э.Мазо и Е.Г.Костюкова.
Л.Н.Касимова рассказала о своем опыте лечения депрессивных нарушений при шизофрении. По ее мнению, в большинстве подобных случаев следует избегать назначения АД, поскольку при аффективно-бредовых приступах они могут вызывать обострение психотической симптоматики, а при длительном применении (в случаях неврозоподобной симптоматики с преобладанием депрессивных проявлений) – приводить к развитию зависимости. Более перспективной представляется монотерапия современными антипсихотиками, обладающими и некоторыми антидепрессивными свойствами. Оправданным представляется и назначение комбинации небольших доз антипсихотиков с нормотимиками. Л.Н.Касимова высказала предположение о том, что частое назначение АД при шизофрении, возможно, связано с устоявшимися алгоритмами, "узаконенными схемами" применения психотропных препаратов при этой патологии, когда к типичному антипсихотику (галоперидолу или трифтазину) стандартно добавляется ТЦА (амитриптилин).
Е.Г.Костюковой была выдвинута еще одна версия, объясняющая большое число назначений АД при шизофрении. Согласно ее предположению часть психотических депрессий в рамках аффективной патологии ошибочно квалифицируется как приступ шизофрении. При этом последующие депрессивные фазы, для лечения которых используются АД, квалифицируются в рамках первоначального диагноза как шизофрения.
В заключительном слове С.Н.Мосолов отметил высокий уровень представленных сообщений и подчеркнул, что обсуждаемая проблема депрессий при шизофрении является чрезвычайно сложной и многогранной и пока существует больше вопросов, чем ответов. Касаясь систематики этих депрессивных состояний, С.Н.Мосолов признал целесообразным их деление на депрессии, связанные с приступом, и депрессии, с приступом не связанные. Далее были кратко рассмотрены современные подходы зарубежных психиатров к проблеме депрессий при шизофрении. Хотя до сих пор в мировой психиатрии нет четкого понимания, чем же является депрессия при шизофрении, все чаще, особенно в американской психиатрии, высказывается мнение о том, что депрессия – некий осевой, самостоятельный синдром, не связанный с основной симптоматикой. Так, при анализе пунктов шкалы PANSS отчетливо определяется 5 факторов, среди которых и самостоятельный аффективный фактор, включающий депрессию и тревогу и не связанный напрямую с продуктивными и негативными симптомами.
Переходя к рассмотрению влияния фармакогенного фактора на возникновение депрессий при шизофрении, С.Н.Мосолов сослался на работы Г.Я.Авруцкого, в которых описывалось своеобразное "расслоение" синдрома под воздействием психотропных средств. При этом депрессивные проявления могли выступать на первый план после купирования острой психотической симптоматики. С.Н.Мосолов подчеркнул, что возможны также варианты гармоничного воздействия антипсихотика, когда депрессия уходит после исчезновения психотических проявлений. Известно, что часть фармакогенных депрессий может развиваться в рамках ЭПС (акинетические и дисфорические варианты). Однако, по мнению выступающего, наиболее сложны для понимания и диагностики подобные депрессии, протекающие без выраженных проявлений ЭПС. С.Н.Мосолов сослался при этом на работы Линдермайера, который, описывая синдром нейролептического дефицита, подчеркнул, что в таких случаях депрессивные симптомы могут в значительной степени перекрещиваться с негативными проявлениями и так называемым немым паркинсонизмом. В ряде работ неврологов также упоминается о том, что депрессивные симптомы могут быть одним из начальных, а иногда и единственным, проявлением болезни Паркинсона.
Далее С.Н.Мосолов коснулся проблемы так называемых дофаминзависимых депрессий. Эта проблема изучалась Э.Э.Цукарзи, который использовал для терапии этих резистентных к обычной антидепрессивной терапии состояний бромкриптин, являющийся антагонистом нейролептиков. Для научного обоснования терапии подобных депрессий выступающим была привлечена последняя усовершенствованная Карлсоном версия дофаминовой теории шизофрении, согласно которой в корковых структурах наблюдается не избыток, а дефицит дофамина. Таким образом, идеальный антипсихотик должен тормозить дофаминовую нейротрансмиссию в мезолимбических структурах и стимулировать ее в мезокортикальной области. Таких препаратов, по мнению С.Н.Мосолова, в настоящее время не существует, хотя ААП ближе к решению этой задачи, чем другие препараты.
Касаясь выявления депрессивных нарушений при шизофрении, выступающий отметил, что если в Европе и США существует их гиподиагностика, то в России, напротив, имеется гипердиагностика с неоправданно частым назначением АД. Характеризуя свои впечатления от консультативной работы в московских психоневрологических диспансерах, С.Н.Мосолов назвал применяемые врачами терапевтические схемы "адским коктейлем", где как минимум у 50% назначений нет логического обоснования.
Далее С.Н.Мосолов высказал свои соображения в отношении дальнейших шагов по изучению депрессий при шизофрении. Прежде всего нужно разработать систематику этих состояний и на ее основе создать стандарты терапии. Важным также является разработка и проведение обучающих семинаров по данной проблеме для врачей-психиатров.
Известно, что сами ААП обладают разным антидепрессивным потенциалом. Определенное антидепрессивное действие обнаруживается у таких седативных ААП, как клозапин и кветиапин. В то же время и амисульприд, препарат с дезингибирующими свойствами, также способен влиять на депрессивные проявления. По мнению С.Н.Мосолова, для того чтобы определить эффективность антидепрессивного воздействия современных ААП, нужны сравнительные исследования.
Переходя к описанию алгоритма терапевтического подхода, выступающий отметил, что в случаях, когда депрессивные проявления не купируются вместе с психотической симптоматикой при назначении ААП, нужно подумать об ЭПС или реактивных моментах. В случае наличия ЭПС следует назначить корректоры, а при реактивной природе депрессивных симптомов – проводить психотерапевтические мероприятия. Если эти факторы отсутствуют, то следует назначить АД. При выборе АД предпочтение должно отдаваться препаратам, хорошо сочетающимся с антипсихотиками. При возникновении в ходе заболевания также и маниакальных расстройств следует присоединить нормотимики.
После перерыва был рассмотрен диагностически трудный случай. При лечении сложной по структуре депрессии для преодоления резистентности к АД в качестве средства аугментации был успешно применен современный ААП сертиндол. Были высказаны разные мнения, в основном сводившиеся к различной нозологической квалификации представленного случая (рекуррентное депрессивное расстройство, вялотекущая шизофрения).
Завершилось заседание круглого стола обсуждением плана клинических исследований и образовательных семинаров для врачей.