Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2008

Для фармакотерапии генерализованного тревожного расстройства (ГТР) в России и за рубежом в настоящее время применяется достаточно широкий круг препаратов, главным образом из групп транквилизаторов и антидепрессантов. Эффективность их по разным оценкам колеблется в пределах 60–80% [1–8]. При этом в подавляющем большинстве исследований речь идет о результатах краткосрочной терапии. Исследования возможностей длительной фармакотерапии ГТР единичны и посвящены лишь применению некоторых антидепрессантов [9–11]. В то же время известно, что при синдромах генерализованной тревоги в большинстве наблюдений требуется именно длительная терапия. В случаях, когда терапия антидепрессантами не эффективна или невозможна (например, в связи с непереносимостью), врачи оказываются в “патовой” ситуации, так как сроки лечения бензодиазепиновыми транквилизаторами ограничены 1 мес, а другие анксиолитики (например, гидроксизин, бушпирон) существенно уступают бензодиазепинам. На практике вопреки ограничительным инструкциям нередко происходит пролонгация курсов лечения производными бензодиазепина. Длительность приема этих препаратов в большинстве случаев превышает 1 мес [12]. В США в 1990 г. 25% больных, т.е. 2% всего населения, принимали бензодиазепиновые анксиолитики более 1 года [13]. Такая практика, без сомнения, способствует формированию лекарственной зависимости и поэтому не может быть признана удовлетворительной.
Одной из актуальных задач современной психофармакологии является поиск анксиолитических препаратов, альтернативных производным бензодиазепина, которые будут эффективны как при краткосрочной, так и при длительной терапии, и при этом будут лишены недостатков и ограничений препаратов бензодиазепиового ряда. Одним из перспективных в этом отношении препаратов можно считать новый отечественный транквилизатор Афобазол [14]. Препарат синтезирован в Институте фармакологии им. Закусова и успешно прошел клинические исследования при некоторых тревожных расстройствах. В частности, в исследовании, проведенном в 2005 г. на базе отделения новых средств и методов терапии ГНЦССП им. В.П.Сербского, доказаны эффективность и хорошая переносимость Афобазола при краткосрочной терапии ГТР (6 нед), а также отсутствие признаков синдрома отмены при одномоментном прекращении его приема [15].
Цель исследования – определить возможности длительного применения Афобазола при терапии ГТР.
Задачи: 1) изучить эффективность Афобазола в условиях длительной терапии ГТР; 2) выяснить стойкость анксиолитического действия Афобазола; 3) изучить возможное развитие толерантности к Афобазолу в процессе длительной терапии; 4) продолжить исследование безопасности Афобазола.

Материал и методы
В исследование включены 30 пациентов (24 женщины и 6 мужчин 30–50 лет) с ГТР в соответствии с диагностическими критериями DSM-IV в качестве основного расстройства. На момент включения в исследование рейтинг баллов по шкале тревоги Гамильтона должен быть не менее 20, причем по первым двум пунктам – не менее 2 баллов. Пациентов исключали из исследования при наличии хотя бы одного из следующих критериев: шизофрения, органическое заболевание центральной нервной системы, наркомания, алкоголизм, рейтинг баллов по шкале депрессии Гамильтона более 15 (на момент включения в исследование), беременность или лактация. Также исключали больных при появлении депрессивной симптоматики (рейтинг баллов по шкале депрессии Гамильтона более 15); если продолжение исследования наносило вред пациенту (по усмотрению исследователя), при нарушении протокола исследования, при выявлении индивидуальной непереносимости препарата, в связи с решением пациента прекратить свое участие в исследовании, при появлении в процессе исследования критериев исключения, при развитии серьезных побочных явлений.
Продолжительность исследования составляла 6 мес. Оно включало 2 последовательных этапа: краткосрочной (1,5 мес) и длительной (еще 4,5 мес) терапии. Важно отметить, что во II этап исследования включали лишь больных, положительно отреагировавших на терапию Афобазолом к моменту окончания I этапа исследования (ремиссия, респондеры).
Выборка состояла из больных, госпитализированных и/или амбулаторных пациентов, находящихся на лечении в Московском городском центре пограничных состояний (ПКБ №12). Афобазол применялся в виде монотерапии, его начальная доза составляла 30 мг/сут и при необходимости могла быть увеличена до 60 мг/сут с 3-й недели приема препарата.
Основным инструментом оценки эффективности терапии являлась шкала тревоги Гамильтона. Редукция симптоматики до 7 баллов и менее оценивалась как уровень ремиссии; 50% редукция суммы баллов оценивалась как выраженное улучшение (респондеры); редукция на 25–49% – как незначительное улучшение (парциальные респондеры); редукция симптоматики менее 25% – как отсутствие эффекта (нонреспондеры). Дополнительными инструментами оценки эффективности являлись шкала общего клинического впечатления и шкала самооценки тревоги Шихана.

Результаты исследования
Первоначально в исследование были включены 30 пациентов (24 женщин, 6 мужчин в возрасте от 30 до 50 лет). Два пациента выбыли после 2-й неделе лечения в связи с недостаточной эффективностью, 1 пациентка выбыла также после 2-й недели в связи с отказом от дальнейшего участия в исследовании из-за побочных явлений (потливость, сердцебиение).
В основном выборка была представлена женщинами (77,8%), что согласуется с данными литературы о значительно большей распространенности ГТР у лиц женского пола. Более 1/2 больных имели высшее, 1/3 – среднее образование. По семейному статусу распределение было следующим: состоящие в браке – 44,4%, холостые – 14,8%, разведенные – 33,3%, вдовы – 7,4%. Средний возраст пациентов составил 32 года, длительность заболевания – 4,3 года. Коморбидные состояния исчерпывались психопатологическими нарушениями из группы невротических (F4, по МКБ-10): паническим расстройством – 22,2%, агорафобией – 29,6%, социальной фобией и обсессивно-компульсивным расстройством – по 14,8%. Афобазол назначался в начальной дозе 30 мг/сут, после 2 нед доза была повышена у 20 больных до 60 мг/сут.
К 42-му дню терапии средний рейтинг баллов по HAMA снизился более чем в 2 раза – с 24,3 до 12,3 (р<0,05), по WAT – с 18,3 до 11,1 (р<0,05), по CGI – с 5 до 4.
Необходимо отметить, что уровень терапевтического ответа при этом  сильно варьировал у разных больных. У 3 (11,1%) пациентов зарегистрирован уровень ремиссии, у 7 (25,9%) – уровень респонса, что в сумме составило 37% больных. Именно эти 10 больных были включены во II этап исследования и продолжили прием Афобазола, а оставшиеся 17 больных в соответствии с условиями протокола были исключены из дальнейшего исследования после 42 дней терапии из-за недостаточной эффективности препарата. Эффективная доза препарата на этапе длительной терапии во всех случаях составляла 60 мг/сут. Все 10 больных прошли полный 6-месячный курс терапии Афобазолом. Отказов от продолжения терапии Афобазолом не было, что, хотя и косвенно, свидетельствует о достаточно высоком уровне удовлетворенности лечением больных. Необходимо отметить, что наиболее выраженная терапевтическая динамика наблюдалась в течение I этапа (42 дней) терапии, когда редукция среднего балла по шкале тревоги Гамильтона составила 12,4, а по шкале Шихана – 7,2 балла. В дальнейшем тревожная симптоматика не претерпевала существенных изменений и в среднем колебалась в пределах 1–2 баллов.
У всех 10 больных сохранялся уровень улучшения, достигнутый в течение первых 42 дней терапии. В дальнейшем, несмотря на небольшие колебания состояния больных от визита к визиту, ни в одном случае не отмечено углубления уровня респонса до ремиссии, а у тех больных, у которых уже к 42-му дню был достигнут уровень ремиссии, он сохранялся.
При сравнении группы больных, чувствительных к терапии Афобазолом (1-я группа), с группой, в которой терапия была неэффективной (2-я группа), выявлено следующее . Возраст больных 2-й группы был несколько больше, хотя различия не достигали достоверного уровня; сооотношение же по полу было примерно равное. Хотя выраженность тревоги по шкале Гамильтона и Шихана достоверно не различалась, длительность заболевания была в среднем почти в 2 раза больше у больных 2-й группы. Все пациенты 2-й группы имели опыт предшествующей терапии, причем большинство (10 наблюдений) – полифармакотерапии. В 1-й группе ранее получали фармакотерапию лишь 30% больных, и во всех этих случаях это была краткосрочная монотерапия.
Во 2-й группе были значительно более выражены коморбидные нарушения: панические атаки (29,4% против 10%), агорафобия (35,3% против 20%), социофобия (23,5% против 0%), обсессии (17,7% против 10%). Вполне вероятно, что имевшаяся в этих случаях фобическая или обсессивная симптоматика, усложнявшая клиническую картину ГТР, и являлась препятствием как в предшествующей терапии этих больных, так и в терапии Афобазолом. Это же обстоятельство, по-видимому, определяло более выраженную тенденцию к хронификации генерализованной тревоги (средняя длительность заболевания 4,1 года во 2-й группе по сравнению с 2,4 года в 1-й). Таким образом, несмотря на сопоставимый уровень тревоги по данным психометрических шкал, тяжесть тревожного расстройства у больных обсуждаемых групп была различной, что, по-видимому, и отразилось на чувствительности к терапии Афобазолом.
Поскольку и среди респондеров к длительной терапии Афобазолом (1-я группа) были больные с коморбидными психопатологическими нарушениями, представлялось интересным сравнить терапевтическую динамику у этих больных (40%) с таковой у пациентов с изолированным ГТР (60%). В обеих этих группах достоверные отличия от фоновых значений (по HAM-A) достигалось уже после 1 нед терапии. Но в группе пациентов с изолированным ГТР снижение тревоги было значительнее, чем у пациентов, имевших коморбидную симптоматику, причем достоверных значений (р<0,05) различия достигали к 21-му дню терапии. Учитывая, что и группа нонреспондеров (выбывшие после 42-го дня) была представлена в основном случаями коморбидного ГТР, можно с определенной долей уверенности говорить о коморбидных расстройствах как о факторе, снижающем чувствительность к анксиолитической терапии Афобазолом.
Препарат хорошо переносился больными в течение всех 6 мес исследования, о чем свидетельствует отсутствие отказов пациентов от применения препарата по причине развития побочных явлений. У 1 пациентки отмечалось усиление вегетативных проявлений (повышенная потливость, сердцебиение) в первые дни лечения, которые прекратились самостоятельно без снижения дозы Афобазола и не требовали дополнительной медикаментозной коррекции.
Таким образом, результаты проведенного исследования подтвердили целесообразность длительной терапии ГТР Афобазолом. Стойкость анксиолитического эффекта позволяет удерживать достигнутый уровень улучшения на протяжении 6 мес без эскалации дозировок. Наиболее эффективная доза Афобазола составляет 60 мг/сут. При длительном применении препарата не наблюдается развития толерантности к нему.
Длительное применение Афобазола при ГТР наиболее эффективно, когда структура тревожного синдрома относительно проста и не включает выраженные коморбидные нарушения обсессивно-фобической природы.
Препарат Афобазол характеризуется хорошей переносимостью. Побочные эффекты развиваются редко и только на начальном этапе терапии, купируются самостоятельно, не требуя коррекции доз или применения других препаратов.