Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2008

Введение
Значительная часть пациентов, получающих антипсихотическую терапию и расцениваемых врачами как симптоматически стабильные, не достигают оптимального уровня функционирования [1]. К наиболее известной причине ограничения эффективности психофармакотерапии можно отнести несоблюдение режима терапии. Более 35% пациентов начинают нарушать режим в течение первых 4–6 нед лечения, а в течение 2 лет только 75% больных частично соблюдают рекомендации [2].
Важным достижением в терапии шизофрении явилось создание в 1960-х годах депонированных антипсихотиков. Препараты пролонгированного действия по сравнению с обычными лекарственными формами обладают рядом преимуществ, одним из которых является уменьшение суточных колебаний плазменной концентрации препарата, что обеспечивает повышение эффективности и безопасности [3]. Другое объективное преимущество пролонгированных препаратов – полный контроль за соблюдением режима терапии. Более того, в некоторых исследованиях показано, что депонированные формы эффективнее пероральных аналогов [4].
До недавнего времени все пролонгированные формы были представлены традиционными нейролептиками и имели все недостатки этого класса, включая недостаточную эффективность в отношении негативных симптомов и когнитивных нарушений, плохую неврологическую переносимость, что ограничивало их применение.
Новым этапом развития фармакотерапии шизофрении явились атипичные антипсихотики. Антипсихотики второй генерации превосходят традиционные по эффективности при длительной терапии (реже вызывают обострения), обладают антинегативным действием и практически не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов [5]. Вместе с тем ожидания улучшения комплаенса и снижения уровня рецидивов при длительной терапии атипичными антипсихотиками нельзя считать в достаточной мере оправданными.
Пролонгированный рисперидон первым объединил преимущества дюрантной формы с эффективностью и безопасностью атипичных антипсихотиков. В нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях подтверждено, что препарат уменьшает выраженность симптомов шизофрении и хорошо переносится пациентами [6].
Проведено много сравнительных исследований антипсихотиков второй генерации с использованием разных параметров эффективности. В некоторых из них, помимо сходств, выявлены и существенные различия в профилях эффективности и безопасности представителей данной группы [7–10]. Например, в исследовании CATIE выявлено, что оланзапин превосходит другие препараты по длительности времени до прекращения терапии, что является одним из важнейших интегративных показателей эффективности при длительной терапии шизофрении [11].
Таким образом, представляется актуальным исследование эффективности, переносимости и социального функционирования при длительном применении первого пролонгированного атипичного антипсихотика рисперидона и оланзапина у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством.

Дизайн и методика исследования
В исследование включали больных в возрасте от 18 до 65 лет, давших добровольное согласие на участие в исследовании, находившихся на амбулаторном наблюдении в Московском НИИ психиатрии с диагнозом по МКБ-10 “шизофрения” (F20) и “шизоаффективное расстройство” (F25) и имевших суммарный балл по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) не менее 60. Состояние пациентов характеризовалось подострой психопатологической симптоматикой (сумма баллов по шкале PANSS в среднем по терапевтическим группам была равна 76,4), по шкале CGI-S в обеих группах преобладали больные с умеренными и выраженными психическими нарушениями.
Больные рандомизированно (с использованием последовательности случайных чисел, полученных с помощью программы “Statistica 6.0”) были распределены в две терапевтические группы. В 1-й проводили терапию пролонгированной формой рисперидона, во 2-й – оланзапином.
У пациентов 1-й терапевтической группы в течение 2-недельного периода включения прекращали лечение любым антипсихотиком, кроме рисперидона. Пациентам, ранее принимавшим другой антипсихотический препарат, рисперидон назначали перорально в дозах от 2 до 6 мг/сут. Больные продолжали получать пероральный рисперидон (2–6 мг) в течение первых 3 нед в начале 12-месячного периода исследования. При обострении симптоматики дополнительно допускался временный прием перорального рисперидона. Инъекции препарата проводили 1 раз в 2 нед. Исследователь мог скорректировать дозу пролонгированного рисперидона в любой момент, когда считал это необходимым.
Во 2-й группе лечение оланзапином начинали с 5 мг/сут с постепенной отменой предыдущей терапии и наращиванием доз в течение 2 нед до необходимой, но не превышающей 20 мг/сут. Препарат могли назначать однократно в сутки или делили на 2 приема. Перевод больных на данные виды терапии с предшествующих антипсихотических препаратов осуществляли с учетом аминазиновых эквивалентов [12], в дальнейшем при необходимости исследователь мог корректировать дозу.
Разрешалось применять бензодиазепины (диазепам, лоразепам, феназепам, нитразепам), которые назначали симптоматически для купирования выраженного психомоторного возбуждения и бессонницы; корректоры нейролептической терапии (тригексифенидил), которые применяли при возникновении экстрапирамидных побочных эффектов; антидепрессанты и нормотимические средства при развитии аффективных расстройств.
Эффективность препаратов оценивали с использованием валидизированной отечественной версии PANSS [13] и шкалы общего клинического впечатления (CGI). Динамику психопатологической симптоматики по шкалам оценивали до терапии, а также на 5, 9, 13, 25, 37 и 53-й неделе лечения. Отдельно анализировали когнитивный фактор PANSS, включающий четыре симптома – концептуальную дезорганизацию (P2) (специфические нарушения мышления), нарушение абстрактного мышления (N5), дезориентацию (G10), нарушения внимания (G11), которые определяли как достаточно валидную прогностическую оценку глобального когнитивного функционирования при шизофрении. Данный когнитивный фактор статистически значимо коррелировал (r=0,55, p<0,001) с выполнением двух нейропсихологических тестов – Continuous Performance Test, Wisconsin Card Sorting Test [14].
Сравнительную оценку общей эффективности препаратов проводили путем подсчета числа респондеров терапии, к которым относились больные, в течение лечения ответившие на терапию антипсихотиками не менее чем 20% редукцией суммарного балла по шкале PANSS, а также по оценке параметра “прерывание приема препарата по любой/всем причинам”. Также оценивали соответствие критериям ремиссии до начала исследования, на 3, 6, 9 и 12-й месяц исследования. Существующие современные критерии основаны на оценке выраженности 8 показателей шкалы PANSS и включают бред, расстройства мышления, галлюцинаторное поведение, необычное содержание мыслей, манерность и позирование, притупленный аффект, социальную отгороженность, нарушение спонтанности и плавности речи. Для верификации ремиссии у пациента все эти симптомы должны полностью отсутствовать или быть очень слабо выражены (1–3-й уровень по шкале PANSS) на протяжении 6 мес [15].
Безопасность препаратов и побочные неврологические эффекты оценивали, регистрируя все неблагоприятные явления, возникшие в ходе исследования, а также с помощью шкалы Симпсона–Ангуса (SAS) [16].
Социальное функционирование оценивали с помощью шкалы социального функционирования (PSP) до начала лечения, на 3, 6, 9 и 12-м месяце терапии. Данная шкала позволяет оценивать 4 основные области социального функционирования (“социально полезная деятельность”, “отношения с близкими и прочие социальные отношения”, “самообслуживание”, также “беспокоящее, т.е. нарушающее спокойствие окружающих и агрессивное поведение”) и провести последующую интегративную оценку показателей в баллах [17].
Комплаентность пациентов, получавших пролонгированный рисперидон, оценивали по контролю проведения инъекций. Больных, пропустивших две инъекции подряд, из исследования исключали. В группе получавших оланзапин учитывали блистеры с препаратом. Пациентов, пропустивших прием более 5% таблетированного препарата с момента последнего визита, из исследования исключали.
Статистический анализ проводили с использованием программы “Statistica 6.0”. Межгрупповые статистические различия для количественных данных, выраженных в абсолютных значениях, имеющих нормальное распределение и равные дисперсии, рассчитывали по t-критерию Стьюдента для независимых групп, если данные условия применимости не выполнялись или данные были качественными порядковыми, использовали U-критерий Манна–Уитни, для относительных величин – критерий Фишера. Пропущенные данные замещали методом LOCF (продвижение последнего доступного наблюдения). Для оценки параметра прерывания терапии использовали анализ выживаемости с применением F-критерия Кокса. Для исследования взаимосвязи переменных использовали ранговый коэффициент корреляции Спирмена.

Характеристика пациентов, участвовавших в исследовании
Всего в исследование были включены 40 человек (23 мужчины, 17 женщин). Больных равномерно распределили в терапевтические группы пролонгированного рисперидона и оланзапина (по 20 человек в каждой). В группе получавших пролонгированный рисперидон было 13 мужчин и 7 женщин (средний возраст 32,5±8,18 года, средняя продолжительность заболевания 9,3±6,6 года, среднее количество предыдущих госпитализаций 4,3±2,7). Число больных, страдающих параноидной шизофренией (F20.0), составило 10 (50%), кататонической шизофренией (F20.2) – 1 (5%), недифференцированной шизофренией (F20.7) – 3 (15%), шизоаффективным расстройством (F25) – 6 (30%). В подгруппе оланзапина количество мужчин и женщин было равным, по 10 человек (средний возраст составил 36,5±9,04 года, средняя длительность заболевания – 12,9±9,03 года, среднее количество предыдущих госпитализаций – 5,2±2,3). Пациентов с параноидной шизофренией (F20.0) в этой подгруппе было 14 (70%), с кататонической шизофренией (F20.2) – 1 (5%), недифференцированной шизофренией (F20.7) – 2 (10%), шизоаффективным расстройством (F25) – 3 (15%).
Статистически значимых различий по основным клинико-демографическим характеристикам между группами не выявлено. Однако отмечали статистически значимые различия при оценке уровня социального функционирования по шкале PSP. Так, в группе рисперидона средний общий балл составил 61,8±7,3, а в группе оланзапина – 55,6±10,1 (p<0,05). Все больные наблюдались на момент включения в исследование амбулаторно, их состояние характеризовалось подострой психопатологической симптоматикой (средняя сумма баллов по шкале PANSS по терапевтическим группам была равна 76,4), по шкале CGI-S в обеих группах преобладали больные с умеренными и выраженными психическими нарушениями. В связи с тем что все больные до начала исследования получали антипсихотическую терапию, у них отмечали экстрапирамидную симптоматику разной степени выраженности. Выраженность экстрапирамидной симптоматики по шкале Симпсона–Ангуса до начала исследования в группе рисперидона составила 2,9±3,2 балла, в группе оланзапина – 3,5±2,8 балла.
Средняя доза пролонгированного рисперидона в исследовании составила 41,7±10,6 мг, среднесуточная доза оланзапина – 15,9±5,0 мг.

Результаты исследования
Сравнительная оценка эффективности терапии
Для оценки глобальной эффективности терапии рисперидоном и оланзапином сравнивали число респондеров с 20% редукцией суммарного балла по шкале PANSS в процессе терапии.
В обеих группах эффект отмечался уже с 5-й недели терапии. В группе принимавших оланзапин респондеров было 8 (40%), а среди получавших рисперидон – 5 (25%). В процессе дальнейшей терапии число респондеров продолжало увеличиваться: максимальное число респондеров в группе рисперидона составило 15 (75%) на 25-й неделе, а в группе оланзапина – 12 (60%) на 37-й неделе.
При сравнительной оценке динамики симптоматики по шкале CGI-S статистических различий между терапевтическими группами не выявлено. Однако достоверные изменения по сравнению с началом терапии при оценке по данной шкале в группе больных, получавших рисперидон, отмечались уже на 5-й неделе лечения. К этому времени уменьшилось число больных, имевших тяжелые и выраженные психические нарушения, а пограничное состояние и слабые психические расстройства наблюдались у 7 (35%) пациентов (p<0,001). Сходная динамика наблюдалась и в группе оланзапина. К 5-й неделе число больных с тяжелыми и выраженными психическими нарушениями значительно уменьшилось, а совместное число больных с пограничным состоянием и слабыми психическими нарушениями достигло 6 (30%) (p<0,0001). В дальнейшем в группе рисперидона продолжало увеличиваться число больных со стабильным состоянием (“пограничное состояние” и “слабые психические нарушения”) и достигло максимума на 37-й неделе – 9 (45%) человек. На 53-й неделе отмечали преобладание больных с оценкой состояния “умеренные психические расстройства”, уменьшилось число больных с “пограничными” и “слабыми психическими нарушениями”. В группе оланзапина статистические различия по сравнению с началом исследования отмечались на протяжении всего исследования и достигли максимума на 25-й неделе, когда суммарное число больных с “пограничным состоянием” и “слабыми психическими расстройствами” составило 10 (50%) человек, а с “умеренными психическими расстройствами” – 4 (20%). К концу исследования у некоторых пациентов отмечено ухудшение психического состояния, что обусловило увеличение числа больных, состояние которых было оценено как “выраженные” и “тяжелые психические нарушения”.
Сравнительная длительность приема препаратов, оцененная методом выживаемости, в группах достоверно не различалась. Из исследования пациенты выбывали практически равномерно в обеих группах. К концу исследования в группе рисперидона было 12 (60%) пациентов, закончивших исследование, а в группе оланзапина – 11 (55%). Однако суммарное количество дней в исследовании для всех пациентов в каждой из групп различалось. Так, в группе больных, получавших рисперидон, суммарное количество дней в исследовании для всех пациентов составило 6244, а в группе оланзапина – 5488 дней (p<0,0001). Средние (доверительный интервал 95%) сроки прерывания исследования по разным причинам составил 224 дня для пациентов, получавших рисперидон, и 156,3 дня для принимавших оланзапин. Таким образом, несмотря на относительно равномерное выбытие пациентов в обеих группах, больные, получавшие пролонгированный рисперидон, достоверно дольше удерживались в исследовании.
Большинство пациентов в группе рисперидона регулярно (1 раз в 2 нед) посещали врача для получения инъекции препарата, 3 пациента пропустили по 1 инъекции, однако никто из данной группы в связи с этим из исследования не был исключен. В группе оланзапина значительная часть пациентов периодически нарушали режим терапии, пропуская прием препарата. Один больной был исключен из исследования по данной причине, так как пропустил прием более 5% таблетированного препарата.
На момент начала исследования в группе пролонгированного рисперидона было 5 (25%) пациентов, соответствующих симптоматическому критерию ремиссии, и 1 (5%) – временному критерию. В дальнейшем число больных, удовлетворяющих обоим критериям, продолжало увеличиваться и через 12 мес терапии составило 9 (45%) и 8 (40%) человек соответственно. В группе оланзапина на момент включения было 2 (10%) пациента, соответствующих симптоматическому критерию, и 1 (5%) – временному. В конце исследования имелись 10 (50%) пациентов, удовлетворяющих симптоматическому критерию, и 7 (35%) – временному критерию ремиссии.

Анализ динамики психопатологической симптоматики
Для оценки влияния сравниваемых препаратов на отдельные психопатологические синдромы провели анализ динамики суммарных баллов по отдельным подшкалам PANSS .
Анализ данных свидетельствует о том, что сравниваемые препараты статистически значимо не различались по способности редуцировать психопатологическую симптоматику как по отдельным подшкалам, так и по суммарному баллу шкалы PANSS. Однако в обеих группах отмечалось выраженное статистически достоверное различие по этому показателю по сравнению с фоном, наиболее заметное в группе рисперидона.
В группе рисперидона максимальная редукция суммарного балла по шкале PANSS зарегистрирована на 25-й неделе и составила 21 балл (с 75,4±12,6 до 54,4±14,6), или в относительном выражении 27,9%. Однако к концу исследования происходило постепенное увеличение оценки по шкале PANSS, и к 53-й неделе снижение суммарного балла составило 16,8 (21,3%). В группе оланзапина максимальная редукция суммарного балла по шкале PANSS отмечалась на 9-й неделе исследования и была равна 14,3 балла (с 77,6±9 до 61,3±17,6), в относительном выражении – 21%. К концу исследования также имелось некоторое увеличение ее выраженности, и на 53-й неделе снижение суммарного показателя PANSS составило 12,5 балла (16%). Редукция суммарного балла в группе рисперидона была значительнее и более плавно нарастала в ходе исследования. В группе оланзапина после выраженного уменьшения суммарного балла по PANSS в начале исследования дальнейшего его уменьшения не наблюдалось.
При сравнительном анализе влияния на подшкалу позитивной симптоматики также не выявлено статистически значимых различий между рисперидоном и оланзапином. Оба препарата эффективно воздействовали на позитивную симптоматику. Наблюдалось выраженное статистически значимое различие по сравнению с фоном в обеих группах. Так, максимальная убыль позитивной симптоматики в группе получавших рисперидон отмечена на 37-й неделе (7,3 балла; 38,6%), а в группе оланзапина – на 9-й (6,8 балла; 34%). При применении рисперидона уменьшение выраженности позитивной симптоматики происходило постепенно и нарастало в ходе терапии. В группе же оланзапина значительная редукция позитивной симптоматики наблюдалась преимущественно в начале исследования.
Результаты воздействия антипсихотиков на негативные расстройства (подшкала негативной симптоматики PANSS) были более выражены у получавших оланзапин. Так, максимальная редукция на 9-й неделе составила 2,6 балла (14,3%), в дальнейшем ее тяжесть не уменьшилась (даже имелась тенденция к некоторому усилению), и к концу исследования редукция балла по данной подшкале составила 1,7 (9,3%). В группе пациентов, получавших рисперидон, в ходе терапии происходила постепенная редукция негативной симптоматики, и ее максимальная убыль была равна 2,2 балла (12,6%). В целом следует отметить, что в обеих терапевтических группах не обнаружено значительного уменьшения тяжести негативных расстройств.
По способности воздействовать на общую психопатологическую симптоматику отмечено более выраженное и гармоничное влияние рисперидона, постепенно усиливающееся в процессе терапии. Максимальная редукция составила 10,5 балла (27%). При применении оланзапина уменьшение выраженности общей психопатологической симптоматики имело место в первой половине исследования (абсолютная убыль – 7,4 балла, т.е. 18,6%), а к концу исследования происходило постепенное нарастание ее выраженности.
По влиянию препаратов на когнитивный фактор PANSS (P2, N5, G10, G11) статистической разницы между препаратами не выявлено. Однако в группе пролонгированного рисперидона отмечено статистически достоверное различие по сравнению с фоном на 25-й и 37-й неделях. На этих же этапах терапии зарегистрирована максимальная убыль, которая составила 2,8 балла (28,3%). В группе оланзапина статистически значимых различий по сравнению с фоном не было. Максимальная редукция наблюдалась на 25-й неделе – 2,1 балла (22,8%).
Таким образом, проведенный анализ данных показал, что пролонгированный рисперидон более гармонично воздействует на все группы симптомов и его эффективность постепенно нарастает в процессе терапии. Эффективность применения оланзапина была наиболее выраженной на 5-й и 9-й неделях исследования, а к концу происходило нарастание выраженности всех групп симптомов, которая не достигала первоначального уровня.

Анализ динамики социального функционирования пациентов в процессе исследования
Для оценки влияния сравниваемых препаратов на социальное функционирование (“социально полезная деятельность, включая работу и учебу”, “отношения с близкими и прочие социальные отношения”, “самообслуживание”, “беспокоящее и агрессивное поведение”) использовалась шкала PSP (социально ориентированного и социального функционирования).
Данные показывают, что в области “социально полезная деятельность, включающей работу и учебу”, в группе рисперидона число больных с выраженными степенями затруднений постепенно уменьшилась, и в конце исследования значительные нарушения были у 3 пациентов, заметные и слабые – у 14, затруднения в данной области отсутствовали у 3 пациентов. В группе оланзапина на момент включения в исследование преобладали пациенты с сильной и значительной степенью затруднений. Число больных с сильной степенью затруднений оставалось стабильным до конца исследования и составляло 4 пациента. Однако большинство пациентов имели положительную динамику: в конце исследования заметные затруднения имели 7 человек, слабые – 2, а у 4 человек нарушения отсутствовали.
В обеих группах в области “отношения с близкими” у значительного числа пациентов отмечено достаточно полное восстановление функционирования. Так, на 12-м месяце исследования в группе рисперидона соотношение было следующим: у 10 человек затруднения отсутствовали, у 5 имелись слабые затруднения, у 4 – заметные и лишь у 1 – значительные. В группе оланзапина было примерно сходное соотношение: у 9 – затруднения отсутствовали, у 8 – слабо выраженные, у 2 – заметные нарушения и только у 1 пациента они оставались стабильно значительными. Следует отметить, что параллельно наблюдались значительные улучшения в сфере “беспокоящее и агрессивное поведение”. Таким образом, возможно, восстановление функционирования в сфере интерперсональных отношений частично связано с уменьшением выраженности дезорганизованного поведения больных, т.е. происходит за счет редукции психотической симптоматики.
В области “самообслуживание” у больных, получавших рисперидон, наблюдалось значительное улучшение функционирования, и на 12-м месяце только 7 пациентов имели заметные нарушения в данной сфере, 9 – слабые и у 4 затруднения отсутствовали. В группе оланзапина в конце исследования также наблюдалось значительное улучшение: у 1 пациента нарушения отсутствовали, у 14 отмечались слабые нарушения, 2 больных имели заметные нарушения, 2 – значительные, 1 – сильные.
Оба препарата эффективно воздействовали на сферу “беспокоящее и агрессивное поведение”: на 12-м месяце исследования только у 1 пациента из группы оланзапина имелись значительные проблемы в данной сфере.
На момент включения пациентов в исследование между группами отмечались статистически значимые различия в социальном функционировании. Так, балл по шкале PSP в группе рисперидона составлял 61,8±7,3, а в группе оланзапина – 55,6±10,1 (p<0,05). Через 12 мес в обеих группах отмечена наибольшая положительная динамика, которая в группе рисперидона составила 8 баллов (в относительном выражении – 12,9%), а в группе оланзапина – 8,4 балла (в относительном выражении – 15,1%). В обеих группах отмечены статистически значимые различия по сравнению с фоном. Таким образом, уровень социального функционирования в ходе терапии возрастал, но поскольку на момент включения в исследование группы рисперидона и оланзапина статистически достоверно различались, по данному параметру сравнение эффективности представляется затруднительным.
При проведении корреляционного анализа между клинической симптоматикой и социальным функционированием в группе рисперидона отмечены значимые отрицательные корреляции между подшкалой негативной симптоматики по PANSS и баллом по шкале PSP (r=-0,78, p<0,02 – на 3-м месяце лечения; r=-0,64, p<0,001 – на 6-м; r=-0,63, p<0,02 – на 9-м; r=-0,58, p<0,006 на 12-м). В группе оланзапина отрицательные статистически значимые корреляции между подшкалой негативной симптоматики и баллом по шкале PSP отмечены на 3-м месяце (r=
-0,53, p<0,01) и сохранялись в течение всего исследования (r=-0,56, p<0,009 – на 6-м месяце; r=-0,60, p<0,004 – на 9-м; r=-0,68, p<0,001 – на 12-м мес). Таким образом, полученные отрицательные умеренные корреляции (0,25<|r|<0,75) свидетельствуют об обратной зависимости между переменными, т.е. при большей выраженности негативной симптоматики уровень социального функционирования по шкале PSP был ниже.
При корреляционном анализе между интегративным баллом по шкале PSP и числом больных, соответствующих критериям ремиссии в группе пролонгированного рисперидона, выявлены положительные статистически значимые корреляции (r=+0,62, p<0,003 – на 3-м месяце; r=+0,63, p<0,004 – на 9-м месяце). В группе оланзапина также отмечались значимые положительные корреляции (r=+0,4, p<0,002 – на 3-м месяце; r=+0,6, p<0,04 – на 12-м). Полученные положительные умеренные корреляции свидетельствуют о прямой зависимости между данными показателями, т.е. больные, достигшие современных критериев ремиссии, имеют более высокий уровень функционирования и лучше адаптированы к жизни.

Анализ побочных эффектов
В ходе сравнительного анализа переносимости пролонгированного рисперидона и оланзапина выявлены некоторые ожидаемые различия в спектре побочных эффектов.
Наиболее часто встречающие и выраженные экстрапирамидные побочные эффекты – акатизия и акинетико-ригидный синдром – у 8 (40%) больных, получавших 50 мг пролонгированного рисперидона. У 3 пациентов из-за данного нежелательного явления терапия была прекращена. Все пациенты в данной подгруппе получали в качестве корректора тригексифенидил в дозах от 2 до 6 мг/сут (средняя доза составила 3,7±1,2 мг). В группе оланзапина экстрапирамидные побочные эффекты наблюдались у 6 (30%) по сравнению с рисперидоном отличались меньшей степенью выраженности и эффективно купировались тригексифенидилом (средняя доза 2,1±1,9 мг).
Динамика экстрапирамидной симптоматики свидетельствует о статистически значимых различиях между препаратами. В группе оланзапина чаще наблюдалось увеличение массы тела (более 7% по сравнению с фоном) – в 7 (35%) случаях, что привело к прерыванию приема у 2 пациентов. В группе рисперидона увеличение массы тела наблюдалось у 4 (20%) больных.
В обеих группах зарегистрированы такие нежелательные явления, как сонливость в начале лечения, головокружение. Заложенность носа отмечали 2 пациента из группы пролонгированного рисперидона, сухость во рту и запоры – 3 пациента, получавшие оланзапин. При приеме максимальных рекомендованных доз оланзапина (20 мг/сут) у 1 пациента отмечена ортостатическая гипотензия.

Обсуждение
Результаты исследования продемонстрировали, что оба антипсихотика обеспечивают эффективный контроль над психотическими расстройствами, включая позитивные и негативные симптомы, а также положительно влияют на социальное функционирование в 4 основных областях: “социально полезная деятельность”, “отношения с близкими”, “самообслуживание”, “беспокоящее и агрессивное поведение”.
Несмотря на то что число пациентов, преждевременно закончивших исследование, было приблизительно равным в обеих группах, средние сроки выбывания из исследования в группе пролонгированного рисперидона были больше на 67,7 дня, и значительная часть больных соблюдали режим терапии. Пациенты в данной группе достигали лучшего уровня социального функционирования и контроля над симптоматикой, что, по-видимому, связано с более высокой комплаентностью. Следует также отметить, что набор материала происходил на базе Московского НИИ психиатрии, куда обращаются заведомо более комплаентные и нацеленные на лечение пациенты, с чем, вероятно, связано относительно равное число больных, завершивших исследование в обеих группах.
При суммарно равной эффективности в конце исследования респондеров было больше в группе пролонгированного рисперидона. Кроме того, отмечалось более значительное уменьшение суммарного балла по шкале PANSS в основном за счет влияния на позитивные симптомы, а также на тревожно-депрессивный компонент, моторную заторможенность и нарушения внимания. Редукция симптоматики была более гармоничной и продолжалась в течение всего исследования.
В группе получавших оланзапин максимальный эффект терапии развивался в первые недели лечения, но затем определенного прироста эффективности не наблюдалось. Оба препарата оказались способными уменьшать тяжесть негативной симптоматики, причем этот эффект был более выражен при применении оланзапина. Эти результаты согласуются с данными ряда зарубежных сравнительных исследований рисперидона и оланзапина [7, 8, 18].
При лечении обоими препаратами постепенно улучшалось социальное функционирование. Наибольший отклик на терапию наблюдался в двух сферах: “отношение с близкими” и “беспокоящее и агрессивное поведение”. Затруднения в данных сферах в конце исследования у большинства пациентов либо отсутствовали, либо были слабо выражены. Труднее поддавались коррекции “социально полезная деятельность” и “самообслуживание”. У некоторых пациентов в обеих группах, несмотря на отсутствие редукции психопатологической симптоматики, улучшалось социальное функционирование, что, возможно, связано со способностью атипичных антипсихотиков смягчать выраженность когнитивных нарушений, которые, по мнению ряда авторов, тесно связаны с уровнем социального функционирования [19, 20]. В данном исследовании в группе пролонгированного рисперидона отмечена более значительная редукция когнитивного фактора PANSS. Она наблюдалась преимущественно у пациентов с неблагоприятным течением и большей длительностью заболевания, в то время как основная часть позитивной и негативной симптоматики оставалась без изменений.
При анализе нежелательных явлений в целом получены ожидаемые результаты [7, 8, 18]. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами в обеих группах были экстрапирамидная симптоматика и увеличение массы тела. Причем экстрапирамидная симптоматика преобладала в группе пролонгированного рисперидона, а увеличение массы тела чаще наблюдалось в группе получавших оланзапин.
Таким образом, в ходе открытого рандомизированного сравнительного 12-месячного исследования пролонгированный рисперидон и оланзапин продемонстрировали достаточно высокую эффективность при длительном лечении шизофрении и шизоаффективного расстройства. Имевшиеся различия по силе, скорости и спектру клинической эффективности каждого препарата не достигли статистической значимости и наблюдались на уровне тенденции. Возможно, данный факт связан с относительно небольшим размером выборки, что определяет несомненный интерес к проведению дальнейших исследований.
В этой связи представляется обоснованным подтвердить потенциальные преимущества пролонгированного рисперидона при проведении длительной противорецидивной терапии шизофрении. Представляется важным, что терапевтическое действие пролонга рисперидона развивалось плавно и несколько отставленно, а психопатологическая симптоматика редуцировалась более полно с установлением ремиссии у большинства больных. Хотя прирост эффективности терапии сохранялся до окончания исследования, максимальное улучшение состояния больных наблюдалось уже после 4–6 мес непрерывного лечения. Пациенты практически не пропускали инъекций и дольше принимали участие в исследовании, что в свою очередь обеспечивало стабильность поддержания ремиссии и более высокий уровень социальной адаптации больных.