Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2009
Сравнительное исследование эффективности и переносимости Велаксина и Велаксина пролонгированного действия №01 2009
Номера страниц в выпуске:36-39
Проблема эффективности фармакотерапии тесно связана с изучением переносимости лекарственных препаратов. Синтез современных антидепрессантов 3-го поколения, так называемых SNRI-препаратов (специфических ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина – венлафаксина, дулоксетина, милнаципрана), открывает новые перспективы не только в оптимизации терапии депрессий, формировании качественных состояний ремиссии и предотвращении рецидивов, но и в отношении улучшения переносимости проводимого лечения.
Проблема эффективности фармакотерапии тесно связана с изучением переносимости лекарственных препаратов. Синтез современных антидепрессантов 3-го поколения, так называемых SNRI-препаратов (специфических ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина – венлафаксина, дулоксетина, милнаципрана), открывает новые перспективы не только в оптимизации терапии депрессий, формировании качественных состояний ремиссии и предотвращении рецидивов, но и в отношении улучшения переносимости проводимого лечения [1, 2]. Причем изучение переносимости лекарственных препаратов, в том числе и антидепрессантов, является достаточно трудной задачей, включающей в себя оценку как собственно фармакологических, так и неспецифических нежелательных эффектов (ноцебо-эффекты) [3].
Повышение переносимости антидепрессантов достигается разными путями, одним из которых является улучшение фармакокинетических характеристик лекарственного препарата. Примером такого подхода является появление на фармацевтическом рынке новой лекарственной формы хорошо известного антидепрессанта венлафаксина – венлафаксина пролонгированного действия (Велаксин, капсулы пролонгированного действия, ФК «Эгис»). Капсулы Велаксина пролонгированного действия содержат микросферы, которые, попадая в желудочно-кишечный тракт, медленно выделяют активный компонент.
После применения капсул Велаксина его максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 6 ч, а его активного метаболита (ОДВ) – через 8 ч. Скорость всасывания венлафаксина, выделяющегося из капсул пролонгированного действия, меньше скорости его элиминации, поэтому средний период полувыведения венлафаксина из организма после приема (15±6 ч) фактически является периодом полувыведения в фазе абсорбции, а не периодом полувыведения в фазе распределения (5±2 ч), которое наблюдается после применения таблеток. После применения венлафаксина в эквивалентных дозах в форме таблеток и в форме капсул пролонгированного действия экспозиция AUC венлафаксина и ОДВ подобна при применении обеих лекарственных форм, а концентрация их в плазме крови оказалась несколько ниже после применения венлафаксина в форме капсул. Таким образом, капсулы пролонгированного действия обеспечивают более медленное всасывание, но ту же степень абсорбции (т.е. AUC), что и таблетки Велаксина.
Отражением улучшенных фармакокинетических характеристик венлафаксина пролонгированного действия по сравнению с венлафаксином является отмечаемое в клинической практике снижение частоты возникновения нежелательных явлений. Метаанализ 19 исследований, включающих 2181 больного, показал, что к побочным эффектам венлафаксина, частота которых превышает 10%, относятся: тошнота, головная боль, инсомния, сомноленция, сухость во рту, головокружение, запоры, астения, потливость и нервозность. Из них тошнота является наиболее распространенным нежелательным явлением (НЯ) и в 6% случаев приводит к отмене препарата [4–8]. Эти же симптомы были характерны и для капсул пролонгированного действия, но по сравнению с обычным велаксином частота их встречаемости была значительно меньшей (тошнота – 14%, инсомния – 7%, нервозность – 10%, головная боль – 4%, астения – 2%, головокружения – 2%, сухость во рту – 4%, потливость – 3%; Wyeth Pharmaceuticals, Inc). При применении обычной лекарственной формы венлафаксина в дозе выше 300 мг/с, по данным A.Entsuah (1997 г.), регистрировались гипертензивные реакции [9]. Назначение препарата пролонгированного действия хотя иногда и сопровождалось повышением артериального давления, однако лишь на 5–8 мм рт. ст., и только 0,7% пациентов прекращали лечение в связи с данным побочным эффектом (Wyeth Pharmaceuticals, Inc).
Целью нашего исследования являлось сравнительное изучение эффективности, переносимости и числа отказов при курсовом лечении Велаксином пролонгированного действия и Велаксином (производство фирмы «Эгис») у больных с непсихотическими депрессивными расстройствами.
В исследование, которое проводилось в Отделе пограничной психиатрии ФГУ ГНЦССП, включались больные с диагнозом «депрессивный эпизод» или «рекуррентное депрессивное расстройство» легкой и умеренной степени тяжести (по МКБ-10). Критериями исключения служили: тяжелая депрессия с высоким суицидальным риском, шизофрения и другие расстройства шизофренического спектра, дистимия, биполярное аффективное расстройство, органически обусловленные психические расстройства (делирий, деменция, амнестические и другие когнитивные расстройства); расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами (алкоголизм, наркомании).
Всем включенным пациентам назначалось курсовое лечение Велаксином пролонгированного действия – Велаксином ретард (1-я группа; 30 больных) и Велаксином (30 больных) в стандартных терапевтических дозировках (75–150 мг утром). Продолжительность активной фазы терапии составила 6 нед.
Обе группы были сопоставимы по социально-демографическим и клиническим характеристикам. Так, средний возраст больных в группах Велаксина ретард и Велаксина составил 39,3±10,0 и 34,7±12,2 года соответственно. В обеих группах преимущественно встречались женщины (93,3 и 80% соответственно), работающие лица (66,6 и 60% соответственно). Количество пациентов, имеющих семью и одиноких, было одинаковым как в группе Велаксина ретард, так и в группе Велаксина (имеющих семью – 43,3 и 40%, одиноких – 56,7 и 60% соответственно). В соответствии с диагнозом по МКБ-10 как в 1-й, так и во 2-й группе у пациентов чаще диагностировалось рекуррентное депрессивное расстройство (56,6 и 53,3% соответственно), чем депрессивный эпизод (43,4 и 46,7% соответственно). Средний балл по шкале депрессии Гамильтона (HDRS-17) составил 22,5±4,5 в группе Велаксина ретард и 22,1±3,8 – в группе Велаксина. Синдромологическая структура депрессивного симптомокомплекса в основном была представлена истерической (по 16,6% в обеих группах), тревожной (по 33,3% в обеих группах), астенической (16,6% в 1-й группе и 26,6% во 2-й группе) и апатической (33,3% в 1-й группе и 23,3% во 2-й группе) депрессиями. Отсутствие статистически значимых различий в изученных группах по клинико-диагностическим показателям позволило провести сравнительное изучение переносимости, а также сходства и отличий в становлении ответа на терапию.
Особенности клинической картины и динамику состояния больных оценивали с помощью клинико-психопатологического и психометрического методов с использованием шкалы депрессии Гамильтона (HDRS-17). Уровень социальной адаптации пациентов анализировали с помощью шкалы социальной адаптации Шихана. НЯ регистрировали с помощью шкалы UKU. Статистический анализ осуществлялся парным t-критерием Стьюдента, непараметрическим критерием c2 и непараметрическим знаковым критерием
В результате анализа полученных данных было установлено, что в обеих группах позитивный ответ на терапию имел место у 66,6% пациентов, завершивших 6-недельный курс лечения. При этом состояния ремиссии достигли 40% пациентов, принимавших Велаксин ретард, и 33,3% получавших Велаксин. Однако данные различия в показателях ремиссии не достигали статистически значимого уровня (p<0,1).
Терапевтический ответ в обеих группах наблюдался уже на 1-й неделе терапии, а динамика фоновых показателей по шкале HAM-D была одинаковой на всем протяжении курсового лечения (рис. 1).
В группе Венлафаксина ретард ремиссия наступала в основном на 4 и 5-й неделе терапии (по 33,3%), чуть реже – на 3-й неделе (25%) и совсем незначительный процент пациентов достигал ремиссии на 6-й неделе лечения (8,4%). В группе Венлафаксина ремиссия у пациентов наступала чаще на 3 и 4-й неделе терапии (по 40%) и реже на 5 и 6-й (по 10%).
Сравнительная оценка переносимости обеих препаратов показала, что спектр НЯ (преобладание психических и вегетативных НЯ) был сходным в обеих группах пациентов. Однако НЯ было заметно больше при терапии Велаксином. Так, общее число НЯ у получавших Велаксин ретард составляло 1,5 симптома на больного, тогда как при терапии Велаксином – 2,2 симптома на больного. В 1-й группе вегетативные НЯ наблюдались у 22 больных, а во 2-й – у 33.
Психические НЯ также преобладали во 2-й группе пациентов (14 больных в 1-й группе и 19 больных во 2-й группе). Неврологические, сексуальные и другие (сыпь, кожный зуд) НЯ в обеих группах встречась редко. Однако если количество сексуальных нарушений было одинаковым (у 4 больных в обеих группах), то количество неврологических (4 пациентов в 1-й группе и 7 – во 2-й) и других НЯ существенно превалировали в группе Велаксина (3 больных) (рис. 2).
Вместе с тем частота появления тошноты/рвоты была большей во 2-й группе больных (6 человек в группе Велаксина ретард и у 10 – в группе Велаксина). Такой нежелательный симптом, как напряжение/беспокойство, наблюдался с одинаковой частотой в обеих группах (по 8 больных). Остальные НЯ также различались по встречаемости между группами.
Изучение динамики НЯ в процессе терапии показало, что они могут быть разделены на ранние – возникающие на 1-й неделе терапии, и поздние – появляющиеся после 2-й недели лечения. К ранним НЯ относились усиление тревоги, нарушение сна, сонливость, тошнота/рвота, сердцебиение, сухость во рту, снижение аппетита и сексуальные нарушения. К поздним – нарушение памяти, головные боли, потливость, диарея, повышение артериального давления, тремор. В большинстве случаев в обеих группах больных регистрировались ранние НЯ, которые со временем купировались самостоятельно и не требовали отмены лечения, за исключением случаев отказа больных от назначенного препарата. Однако некоторые НЯ отличались стойкостью и сохранялись на 5 и 6-й неделе терапии (снижение либидо, преждевременная эякуляция, сухость влагалища, расстройства оргазма, сердцебиение, потливость; рис. 3).
Что касается динамики общего числа вегетативных, психических, неврологических и сексуальных НЯ, то она имела свои особенности в обеих группах. Общее количество вегетативных НЯ в группе Велаксина было большим, чем в группе Велаксина ретард, и их редукция носила плавный характер (рис. 4). В 1-й группе (Велаксин ретард) наблюдался регресс симптомов НЯ в 1-я неделю терапии, со 2-й по 4-ю недели симптоматика была стабильной, а начиная с 5-й недели вновь отмечалось уменьшение НЯ.
Большинство психических НЯ, так же как и вегетативных, зарегистрировано на 1-й неделе лечения. Однако в обеих группах их регредиентная динамика отличалась быстрыми темпами, особенно в группе Велаксина ретард, что способствовало их полному исчезновению к 5-й неделе терапии (рис. 5).
Неврологические НЯ в группе Велаксина ретард статично сохранялись до 4-й недели терапии, а затем полностью прекращали регистрироваться после 5-й недели в отличие от группы Велаксина, где их количество уменьшалось постепенно, начиная со 2-й недели терапии, не достигая полного исчезновения вплоть до окончания исследования (рис. 6).
Иной (прогредиентный) характер носила динамика сексуальных НЯ, которые достигали пика частоты к 3-й (в группе Велаксина ретард) и 4-й (в группе Велаксина) неделе терапии, а далее, вплоть до окончания лечения, оставались на прежнем уровне («плато» на рис. 7).
Отказов от лечения, связанных с эффективностью и переносимостью терапии, было меньше в группе Велаксина ретард (3 пациента), чем в группе Велаксина (8 пациентов). Большинство отказов было связано с усилением тревоги и субъективно неприятным ощущением тошноты. Данные симптомы могли не привести к отмене терапии, но для больных эти НЯ являлись непереносимыми. Один случай отказа был связан с резким повышением давления на 5-й неделе терапии.
Таким образом, Велаксин ретард и Велаксин показали практически одинаковую и достаточно высокую эффективность при терапии депрессивных расстройств (достижение ремиссии – 40 и 33,3% соответственно), а также сходный спектр переносимости (преобладание психических и вегетативных НЯ). Различия при применении обоих препаратов касались частоты возникновения НЯ, которая в группе Велаксина была в 2 раза выше, и связанным с ней количеством отказов больных от лечения (при применении Велаксина в 2,5 раза больше, чем при назначении Велаксина ретард). Лучшая переносимость ретардированной формы Велаксина, как и всех других пролонгированных лекарственных форм, связанная с замедленным высвобождением активных молекул в организме пациента, отмечается во всех работах, посвященных исследованию этого препарата [9]. Таким образом, ретардированная лекарственная форма Велаксина позволяет избежать ряда НЯ, возникающих при применении его традиционной формы, сохранив при этом все преимущества при лечении депрессивных расстройств.
Повышение переносимости антидепрессантов достигается разными путями, одним из которых является улучшение фармакокинетических характеристик лекарственного препарата. Примером такого подхода является появление на фармацевтическом рынке новой лекарственной формы хорошо известного антидепрессанта венлафаксина – венлафаксина пролонгированного действия (Велаксин, капсулы пролонгированного действия, ФК «Эгис»). Капсулы Велаксина пролонгированного действия содержат микросферы, которые, попадая в желудочно-кишечный тракт, медленно выделяют активный компонент.
После применения капсул Велаксина его максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 6 ч, а его активного метаболита (ОДВ) – через 8 ч. Скорость всасывания венлафаксина, выделяющегося из капсул пролонгированного действия, меньше скорости его элиминации, поэтому средний период полувыведения венлафаксина из организма после приема (15±6 ч) фактически является периодом полувыведения в фазе абсорбции, а не периодом полувыведения в фазе распределения (5±2 ч), которое наблюдается после применения таблеток. После применения венлафаксина в эквивалентных дозах в форме таблеток и в форме капсул пролонгированного действия экспозиция AUC венлафаксина и ОДВ подобна при применении обеих лекарственных форм, а концентрация их в плазме крови оказалась несколько ниже после применения венлафаксина в форме капсул. Таким образом, капсулы пролонгированного действия обеспечивают более медленное всасывание, но ту же степень абсорбции (т.е. AUC), что и таблетки Велаксина.
Отражением улучшенных фармакокинетических характеристик венлафаксина пролонгированного действия по сравнению с венлафаксином является отмечаемое в клинической практике снижение частоты возникновения нежелательных явлений. Метаанализ 19 исследований, включающих 2181 больного, показал, что к побочным эффектам венлафаксина, частота которых превышает 10%, относятся: тошнота, головная боль, инсомния, сомноленция, сухость во рту, головокружение, запоры, астения, потливость и нервозность. Из них тошнота является наиболее распространенным нежелательным явлением (НЯ) и в 6% случаев приводит к отмене препарата [4–8]. Эти же симптомы были характерны и для капсул пролонгированного действия, но по сравнению с обычным велаксином частота их встречаемости была значительно меньшей (тошнота – 14%, инсомния – 7%, нервозность – 10%, головная боль – 4%, астения – 2%, головокружения – 2%, сухость во рту – 4%, потливость – 3%; Wyeth Pharmaceuticals, Inc). При применении обычной лекарственной формы венлафаксина в дозе выше 300 мг/с, по данным A.Entsuah (1997 г.), регистрировались гипертензивные реакции [9]. Назначение препарата пролонгированного действия хотя иногда и сопровождалось повышением артериального давления, однако лишь на 5–8 мм рт. ст., и только 0,7% пациентов прекращали лечение в связи с данным побочным эффектом (Wyeth Pharmaceuticals, Inc).
Целью нашего исследования являлось сравнительное изучение эффективности, переносимости и числа отказов при курсовом лечении Велаксином пролонгированного действия и Велаксином (производство фирмы «Эгис») у больных с непсихотическими депрессивными расстройствами.
В исследование, которое проводилось в Отделе пограничной психиатрии ФГУ ГНЦССП, включались больные с диагнозом «депрессивный эпизод» или «рекуррентное депрессивное расстройство» легкой и умеренной степени тяжести (по МКБ-10). Критериями исключения служили: тяжелая депрессия с высоким суицидальным риском, шизофрения и другие расстройства шизофренического спектра, дистимия, биполярное аффективное расстройство, органически обусловленные психические расстройства (делирий, деменция, амнестические и другие когнитивные расстройства); расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами (алкоголизм, наркомании).
Всем включенным пациентам назначалось курсовое лечение Велаксином пролонгированного действия – Велаксином ретард (1-я группа; 30 больных) и Велаксином (30 больных) в стандартных терапевтических дозировках (75–150 мг утром). Продолжительность активной фазы терапии составила 6 нед.
Обе группы были сопоставимы по социально-демографическим и клиническим характеристикам. Так, средний возраст больных в группах Велаксина ретард и Велаксина составил 39,3±10,0 и 34,7±12,2 года соответственно. В обеих группах преимущественно встречались женщины (93,3 и 80% соответственно), работающие лица (66,6 и 60% соответственно). Количество пациентов, имеющих семью и одиноких, было одинаковым как в группе Велаксина ретард, так и в группе Велаксина (имеющих семью – 43,3 и 40%, одиноких – 56,7 и 60% соответственно). В соответствии с диагнозом по МКБ-10 как в 1-й, так и во 2-й группе у пациентов чаще диагностировалось рекуррентное депрессивное расстройство (56,6 и 53,3% соответственно), чем депрессивный эпизод (43,4 и 46,7% соответственно). Средний балл по шкале депрессии Гамильтона (HDRS-17) составил 22,5±4,5 в группе Велаксина ретард и 22,1±3,8 – в группе Велаксина. Синдромологическая структура депрессивного симптомокомплекса в основном была представлена истерической (по 16,6% в обеих группах), тревожной (по 33,3% в обеих группах), астенической (16,6% в 1-й группе и 26,6% во 2-й группе) и апатической (33,3% в 1-й группе и 23,3% во 2-й группе) депрессиями. Отсутствие статистически значимых различий в изученных группах по клинико-диагностическим показателям позволило провести сравнительное изучение переносимости, а также сходства и отличий в становлении ответа на терапию.
Особенности клинической картины и динамику состояния больных оценивали с помощью клинико-психопатологического и психометрического методов с использованием шкалы депрессии Гамильтона (HDRS-17). Уровень социальной адаптации пациентов анализировали с помощью шкалы социальной адаптации Шихана. НЯ регистрировали с помощью шкалы UKU. Статистический анализ осуществлялся парным t-критерием Стьюдента, непараметрическим критерием c2 и непараметрическим знаковым критерием
В результате анализа полученных данных было установлено, что в обеих группах позитивный ответ на терапию имел место у 66,6% пациентов, завершивших 6-недельный курс лечения. При этом состояния ремиссии достигли 40% пациентов, принимавших Велаксин ретард, и 33,3% получавших Велаксин. Однако данные различия в показателях ремиссии не достигали статистически значимого уровня (p<0,1).
Терапевтический ответ в обеих группах наблюдался уже на 1-й неделе терапии, а динамика фоновых показателей по шкале HAM-D была одинаковой на всем протяжении курсового лечения (рис. 1).
В группе Венлафаксина ретард ремиссия наступала в основном на 4 и 5-й неделе терапии (по 33,3%), чуть реже – на 3-й неделе (25%) и совсем незначительный процент пациентов достигал ремиссии на 6-й неделе лечения (8,4%). В группе Венлафаксина ремиссия у пациентов наступала чаще на 3 и 4-й неделе терапии (по 40%) и реже на 5 и 6-й (по 10%).
Сравнительная оценка переносимости обеих препаратов показала, что спектр НЯ (преобладание психических и вегетативных НЯ) был сходным в обеих группах пациентов. Однако НЯ было заметно больше при терапии Велаксином. Так, общее число НЯ у получавших Велаксин ретард составляло 1,5 симптома на больного, тогда как при терапии Велаксином – 2,2 симптома на больного. В 1-й группе вегетативные НЯ наблюдались у 22 больных, а во 2-й – у 33.
Психические НЯ также преобладали во 2-й группе пациентов (14 больных в 1-й группе и 19 больных во 2-й группе). Неврологические, сексуальные и другие (сыпь, кожный зуд) НЯ в обеих группах встречась редко. Однако если количество сексуальных нарушений было одинаковым (у 4 больных в обеих группах), то количество неврологических (4 пациентов в 1-й группе и 7 – во 2-й) и других НЯ существенно превалировали в группе Велаксина (3 больных) (рис. 2).
Вместе с тем частота появления тошноты/рвоты была большей во 2-й группе больных (6 человек в группе Велаксина ретард и у 10 – в группе Велаксина). Такой нежелательный симптом, как напряжение/беспокойство, наблюдался с одинаковой частотой в обеих группах (по 8 больных). Остальные НЯ также различались по встречаемости между группами.
Изучение динамики НЯ в процессе терапии показало, что они могут быть разделены на ранние – возникающие на 1-й неделе терапии, и поздние – появляющиеся после 2-й недели лечения. К ранним НЯ относились усиление тревоги, нарушение сна, сонливость, тошнота/рвота, сердцебиение, сухость во рту, снижение аппетита и сексуальные нарушения. К поздним – нарушение памяти, головные боли, потливость, диарея, повышение артериального давления, тремор. В большинстве случаев в обеих группах больных регистрировались ранние НЯ, которые со временем купировались самостоятельно и не требовали отмены лечения, за исключением случаев отказа больных от назначенного препарата. Однако некоторые НЯ отличались стойкостью и сохранялись на 5 и 6-й неделе терапии (снижение либидо, преждевременная эякуляция, сухость влагалища, расстройства оргазма, сердцебиение, потливость; рис. 3).
Что касается динамики общего числа вегетативных, психических, неврологических и сексуальных НЯ, то она имела свои особенности в обеих группах. Общее количество вегетативных НЯ в группе Велаксина было большим, чем в группе Велаксина ретард, и их редукция носила плавный характер (рис. 4). В 1-й группе (Велаксин ретард) наблюдался регресс симптомов НЯ в 1-я неделю терапии, со 2-й по 4-ю недели симптоматика была стабильной, а начиная с 5-й недели вновь отмечалось уменьшение НЯ.
Большинство психических НЯ, так же как и вегетативных, зарегистрировано на 1-й неделе лечения. Однако в обеих группах их регредиентная динамика отличалась быстрыми темпами, особенно в группе Велаксина ретард, что способствовало их полному исчезновению к 5-й неделе терапии (рис. 5).
Неврологические НЯ в группе Велаксина ретард статично сохранялись до 4-й недели терапии, а затем полностью прекращали регистрироваться после 5-й недели в отличие от группы Велаксина, где их количество уменьшалось постепенно, начиная со 2-й недели терапии, не достигая полного исчезновения вплоть до окончания исследования (рис. 6).
Иной (прогредиентный) характер носила динамика сексуальных НЯ, которые достигали пика частоты к 3-й (в группе Велаксина ретард) и 4-й (в группе Велаксина) неделе терапии, а далее, вплоть до окончания лечения, оставались на прежнем уровне («плато» на рис. 7).
Отказов от лечения, связанных с эффективностью и переносимостью терапии, было меньше в группе Велаксина ретард (3 пациента), чем в группе Велаксина (8 пациентов). Большинство отказов было связано с усилением тревоги и субъективно неприятным ощущением тошноты. Данные симптомы могли не привести к отмене терапии, но для больных эти НЯ являлись непереносимыми. Один случай отказа был связан с резким повышением давления на 5-й неделе терапии.
Таким образом, Велаксин ретард и Велаксин показали практически одинаковую и достаточно высокую эффективность при терапии депрессивных расстройств (достижение ремиссии – 40 и 33,3% соответственно), а также сходный спектр переносимости (преобладание психических и вегетативных НЯ). Различия при применении обоих препаратов касались частоты возникновения НЯ, которая в группе Велаксина была в 2 раза выше, и связанным с ней количеством отказов больных от лечения (при применении Велаксина в 2,5 раза больше, чем при назначении Велаксина ретард). Лучшая переносимость ретардированной формы Велаксина, как и всех других пролонгированных лекарственных форм, связанная с замедленным высвобождением активных молекул в организме пациента, отмечается во всех работах, посвященных исследованию этого препарата [9]. Таким образом, ретардированная лекарственная форма Велаксина позволяет избежать ряда НЯ, возникающих при применении его традиционной формы, сохранив при этом все преимущества при лечении депрессивных расстройств.