Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2009

Одним из важнейших элементов противорецидивной терапии болезней зависимости является коррекция аффективных нарушений. Высокая коморбидность алкоголизма и депрессивных расстройств неоднократно подтверждена в отечественных и зарубежных исследованиях. Выявлено, что депрессии у больных хроническим алкоголизмом развиваются в 10–30% случаев, что в 2–3 раза превышает распространенность депрессии в популяции [25], при этом у 10% имеет место тяжелая, часто суицидоопасная депрессия, полностью соответствующая диагностическим критериям большого депрессивного эпизода [18]. Риск суицида при хроническом алкоголизме составляет 7%, что превышает соответствующие данные при шизофрении [4%] и аффективных расстройствах [6%]. В то же время 30–35% пациентов, страдающих депрессией, обнаруживают проявления хронического алкоголизма [8].
В клинической картине болезней зависимости практически облигатно присутствуют аффективные расстройства, являясь прежде всего фрагментом других, более сложных болезненных состояний – патологического влечения к алкоголю, алкогольного абстинентного синдрома (ААС), алкогольной деградации. Несомненно, основной мишенью для достижения стабильной ремиссии и предупреждения рецидива является патологическое влечение к психоактивным веществам. В сложной структуре этого ключевого синдрома зависимости одними из важнейших нарушений, часто наиболее очевидными для клинициста, являются аффективные расстройства, в основном депрессивного спектра [1, 7]. Не вызывает сомнения тесная взаимосвязь патологического влечения к психоактивным веществам и расстройств депрессивного круга. Часто именно аффективные колебания приводят к обострению или редукции патологического влечения. Возможны, однако, и синдромально обособленные эмоциональные нарушения с типичными клиническими закономерностями (суточные колебания настроения, дереализация, идеи виновности и т.д.). Они относятся либо к коморбидной патологии, обычно депрессивного спектра, неявной прежде, но манифестировавшей в связи со злоупотреблением алкоголем, либо к вторичной эмоциональной патологии, «вызревающей» в недрах алкоголизма [47, 49].
Общеизвестно, что патогенетической основой депрессивных состояний является ослабление моноаминергических нейромедиаторных процессов в мезолимбических структурах мозга, в частности недостаточность катехоламинов (КА) и (или) серотониновой нейромедиации. Ряд отечественных и европейских исследователей убедительно высказываются в пользу центральной серотониновой недостаточности как основного нейрохимического механизма развития депрессии при алкоголизме: с одной стороны, алкоголь подавляет выработку церебральных моноаминов, с другой – блокирует ферментативное превращение 5-гидрокситриптамина (серотонина) [19].
Многочисленные экспериментальные и клинико-биохимические данные привели к заключению, что первичным звеном сложных изменений в деятельности мозга при хронической алкогольной интоксикации являются нарушения катехоламиновой (КА) нейромедиации в лимбических структурах мозга, участвующих в формировании эмоций, мотиваций и влечения, в первую очередь в «системе подкрепления» мозга [4, 5]. При однократном приеме алкоголя здоровым человеком в синапсах мезолимбических образований мозга дополнительно высвобождаются из депо норадреналин (НА) и дофамин (ДА), что приводит к временному повышению активности, настроения, эйфории. Под влиянием соответствующих ферментов КА быстро подвергаются разрушению, и их концентрация в синаптических окончаниях по сравнению с обычным уровнем снижается, приводя к заторможенности, сонливости. При регулярном потреблении алкоголя возникает постоянный дефицит КА, что может привести к развитию депрессивных состояний. Описанные процессы являются одной из биологических основ формирования «психической» зависимости от алкоголя: в отсутствие спиртного человек испытывает дискомфорт, а прием алкоголя временно улучшает его состояние. Тем самым формируется механизм регулярного потребления алкоголя, что в свою очередь сопровождается прогрессивным снижением содержания КА в депо и провоцирует компенсаторный ускоренный синтез этих нейромедиаторов. На этом этапе активизируются ферменты, контролирующие синтез КА, и, с другой стороны, снижается активность метаболизирующих КА ферментов. При прекращении приема алкоголя синтез КА остается ускоренным и как следствие значительно повышается концентрация ДА в мозге и крови, что является нейрохимической основой развития ААС. При высоком уровне ДА резко активизируются ферменты метаболизма КА, что в течение нескольких дней возвращает содержание этих нейромедиаторов на очень низкий уровень. Кроме того, у больных алкоголизмом снижается чувствительность постсинаптических ДА2-рецепторов.
Таким образом, для больного алкоголизмом при регулярном употреблении алкоголя в постабстинентном состоянии и в период формирования ремиссии характерно низкое содержание КА в мозге и крови и снижение чувствительности постсинаптических ДА-рецепторов. Именно низкая концентрация нейромедиаторов из группы КА в синаптических образованиях обусловливает влечение к алкоголю, так как дополнительное высвобождение их из депо под влиянием алкоголя вновь временно улучшает состояние больного. Следует подчеркнуть, что нарушения функций КА неизбежно сопровождаются сдвигами других нейромедиаторных процессов, в первую очередь серотониновой и ГАМК-нейромедиации.
Указанные нейрохимические сдвиги при алкоголизме являются биологической базой формирования депрессивных расстройств, которые, как следует из сказанного, чаще всего входят в структуру патологического влечения к алкоголю. Именно поэтому применение антидепрессантов является патогенетическим методом лечения алкогольной зависимости [6].
Во многих исследованиях отмечается, что депрессивные расстройства при наркологических заболеваниях отличаются полиморфизмом проявлений, нечеткостью синдромального оформления и носят атипичный и зачастую скрытый характер [10, 11]. Практически не встречается классическая депрессивная триада (сниженное настроение, интеллектуальная и двигательная заторможенность), отсутствует витальность симптоматики, не характерен суточный ритм аффективных колебаний. Кроме того, клиническую картину существенно усложняет выраженная вегетативная симптоматика, являющаяся остаточным проявлением синдрома отмены.
Использование в этой связи «больших» антидепрессантов, оказывающих мощное тимоаналептическое действие на депрессивные расстройства эндогенного генеза, не всегда целесообразно. Применение антидепрессантов трициклической структуры и ингибиторов моноаминоксидазы в случае алкогольной зависимости осложнено в связи c их множественными побочными эффектами и нежелательными взаимодействиями: потенцирование алкоголя, передозировки, коллаптоидные состояния, холинолитический делирий, судорожный синдром, кардиотоксичность, тираминовые осложнения (на красное вино и пиво), интеракции с препаратами дисульфирама [9]. Появление препаратов с высокой селективностью действия на ту или иную нейромедиаторную систему расширило набор терапевтических возможностей, повысило безопасность лечения. Это в первую очередь относится к антидепрессантам с серотонинергическим механизмом действия – селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС). Высокая эффективность, широкий спектр терапевтического действия, хорошая переносимость, удобство в подборе дозы создают ряд преимуществ по сравнению с трициклическими антидепрессантами (ТЦА). Мощность серотонинергического действия является основным фактором, определяющим выраженность клинического эффекта этой группы препаратов, а высокая селективность определяет хорошую переносимость и сводит к минимуму побочные эффекты при их применении. Во многих зарубежных странах СИОЗС вытесняют ТЦА. В последнее время появились научные данные, свидетельствующие о непосредственном купирующем действии антидепрессантов на патологическое влечение к алкоголю – ПВА (anticraving effect), в том числе при отсутствии собственно депрессивных расстройств в клинике заболевания [37].
Родоначальником современных антидепрессантов из группы СИОЗС является феварин (международное общепринятое название – INN – флувоксамина малеат, fluvoxamine maleate). Препарат разработан компанией «Solvay Pharma» и применяется в клинической практике с 1983 г. Генерическое название – флувоксамин.
Феварин – производное аралкилкетона, это единственный СИОЗС, имеющий моноциклическую структуру.
Основными показаниями для назначения препарата являются депрессивные расстройства разной степени выраженности – от неглубоких депрессий пограничного регистра с невротической симптоматикой, в частности ипохондрического, обсессивно-фобического и тревожного характера, до тяжелых депрессивных состояний с суицидальным риском. Кроме того, феварин показан при лечении обсессивно-компульсивных расстройств. Выпускается в виде таблеток по 50 и 100 мг в упаковке по 15 штук. Суточная доза препарата составляет 0,05–0,2 г, в отдельных случаях она может достигать 0,3–0,4 г. Оптимальной является доза 0,1 г на ночь (рекомендована ВОЗ). Суточные дозы свыше 150 мг следует разделять на два приема. После приема внутрь феварин полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, при этом прием пищи не влияет на всасываемость [55]. Максимальные концентрации препарата в плазме крови отмечаются через 3–8 ч после введения. Средний период полувыведения из плазмы крови, составляющий для однократной дозы 13–15 ч, несколько увеличивается при многократном приеме (17–22 ч), а равновесные концентрации в плазме крови (steady-state), как правило, достигаются через 10–14 дней [41, 54, 55].
Феварин биотрансформируется в печени, его метаболиты фармакологически неактивны [41]. Так как степень связывания феварина с белками плазмы крови человека высокая, то препарат имеет более низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными препаратами.
По своему клиническому действию феварин относится к антидепрессантам-седатикам. Он обладает умеренно выраженным тимоаналептическим, выраженным анксиолитическим и вегетостабилизирующим действием.
Препарат в слабой степени угнетает пресинаптический захват дофамина и практически не влияет на метаболизм норадреналина. Феварин – более сильный блокатор обратного захвата серотонина, чем флуоксетин, кломипрамин, амитриптилин, имипрамин и дезипрамин, и несколько менее сильный, чем пароксетин, сертралин и циталопрам [27, 31]. При этом является менее сильным блокатором обратного захвата НА и ДА, чем пароксетин, сертралин и флуоксетин [27], что обусловливает меньший риск отрицательных побочных эффектов, связанных с блокадой норадренергических и дофаминергических рецепторов. Из-за низкого сродства к холинергическим рецепторам для феварина характерна низкая частота антихолинергических побочных эффектов [56]. При этом антидепрессивная активность феварина по меньшей мере эквивалентна аналогичной эффективности трициклических и тетрациклических антидепрессантов [40, 45]. По быстроте наступления эффекта (первые 14 дней терапии) не уступает альпразоламу и миансерину. По анксиолитической активности занимает промежуточное место между кломипрамином и амитриптилином. В отличие от ТЦА феварин не оказывает негативного влияния на психомоторные функции и когнитивные способности [26]. В многочисленных исследованиях, посвященных сравнительному анализу эффективности СИОЗС, доказано, что феварин обладает эквивалентной депрессивной активностью по сравнению с другими СИОЗС (пароксетин, флуоксетин, сертралин, циталопрам) [21, 24].
Феварин безопасен и хорошо переносится как при кратковременной, так и при длительной терапии, что доказано в общей сложности в 66 исследованиях, проведенных по всему миру [56]. Наиболее распространенным побочным эффектом препарата является тошнота (15,7%). Общая частота серьезных побочных эффектов составляет приблизительно 2%. Феварин безопасен при передозировке [15]. Редким, но грозным осложнением терапии феварином, как и другими СИОЗС, является так называемый серотониновый синдром, проявляющийся тошнотой, иногда рвотой, отрыжкой, болями в животе, диареей, артериальной гипертензией, различными неврологическими нарушениями. В более тяжелых случаях появляются скованность мышц, психомоторное возбуждение, гипертермия, профузное потовыделение, резкая тахикардия. Состояние может напоминать злокачественный нейролептический синдром. Антидотом при серотониновом синдроме, вызванном приемом феварина, может являться ципрогептадин [12]. Феварин крайне редко вызывает негативные реакции при отмене препарата. Оценка Британской базы данных наблюдений реакций после отпуска препарата из аптеки выявила только 0,03 подобных сообщений на 1000 рецептов феварина [43].
В психиатрии накоплено немало данных, подтверждающих эффективность и хорошую переносимость флувоксамина (феварина) при депрессивных состояниях разного генеза и различной степени тяжести [44, 53]. Его эффективность доказана в многочисленных клинических испытаниях, охватывающих в общей сложности более 38 тыс. пациентов. Так, два крупнейших несравнительных исследования по результатам врачебной практики, включавших более 12 тыс. пациентов [17, 34], продемонстрировали среднее снижение по шкале оценки депрессии Монтгомери–Асберга (MADRS) на 59 и 68% соответственно, что было достигнуто через 6 нед терапии феварином в дозе 50–300 мг/сут.
Терапевтический профиль препарата идеально подходит для лечения депрессии с тревожными расстройствами [38]. Частота положительного эффекта при лечении пациентов с бредовой депрессией сравнима с той, что наблюдается при обычной терапии (электрошок, комбинация антидепрессантов с антипсихотиками) [57]. В ряде исследований показано, что для снятия симптомов тревоги препарат столь же эффективен, что и бензодиазепины [29], он также предотвращает повторное появление тревоги при отмене терапии бензодиазепинами у пациентов с бензодиазепиновой зависимостью и тревожными расстройствами [39]. Феварин приводит к значительному снижению активности суицидальных тенденций [32]. Доказана эффективность феварина при лечении предменструального дисфорического расстройства [22], дисморфофобических расстройств [42]. Положительные результаты наблюдаются при использовании феварина для терапии патологического влечения к азартным играм [28], синдрома навязчивых покупок [16], трихотилломании [51], нейрогенной булимии [20]. Феварин эффективен в терапии обсессивно-компульсивных расстройств [23], в том числе у детей и подростков [46]. Он является первым антидепрессантом группы СИОЗС, разрешенным к применению у детей. Феварин снижает как число приступов, так и степень тревоги у пациентов с паническими атаками [48], значительно облегчает симптоматику посттравматических стрессовых расстройств (ПТСР) [33], социальных фобий [52]. Он способен усиливать эффекты нейролептиков при лечении негативных симптомов шизофрении [50], а также может с успехом использоваться для лечения аутизма, способствуя подавлению навязчивых мыслей, неадекватного поведения и агрессии, улучшая некоторые аспекты социального взаимодействия, особенно речевые навыки [36].
Использование феварина в наркологической практике также имеет существенную доказательную базу. Так, в ряде зарубежных исследований было показано, что феварин снижает симптомы зависимости и алкогольную депрессию [14], способствует отказу от потребления алкоголя [13] и улучшает память и когнитивные способности у этих пациентов [35].
В Национальном научном центре наркологии Росздрава проводился ряд исследований, позволивших доказать эффективность феварина в терапии химических зависимостей. Под руководством проф. Н.Н.Иванца (Н.Н.Иванец, 2000) проведено сравнительное изучение терапевтических возможностей таких антидепрессантов, как феварин, – 40 больных в течение 10 дней; коаксил (тианептин) – 25 больных в течение 40 дней; гептрал – 20 больных в течение 30 дней, леривон (миансерин) – 30 больных в течение 30 дней. Изучали анксиолитические, седативные, снотворные, вегетостабилизирующие свойства указанных препаратов. Особое внимание уделяли их действию на ПВА. Одновременно для сравнения 15 больных получали амитриптилин. Исследование проводили в абстинентном и постабстинентном состояниях. Результаты исследования продемонстрировали отчетливую способность феварина воздействовать на ПВА, если оно проявляется пониженным настроением, раздражительностью, тревогой, страхом, нарушениями сна. В большинстве наблюдений такой эффект феварина отмечен уже на 3-й день терапии: к этому времени в 2 раза уменьшалась выраженность ПВА, а с 4-го дня лечения выравнивалось настроение. Полученные данные были аналогичными как при использовании препарата в абстинентном состоянии, так и при купировании ПВА вне абстиненции. В меньшей степени феварин воздействовал на соматовегетативные нарушения. Авторы делают вывод о выраженном действии феварина на ПВА, хорошем антидепрессивном, анксиолитическом, седативном эффектах, но отмечают недостаточность его вегетостабилизирующего действия.
В.Б.Альтшулер и соавт. (2003, 2005 гг.) изучили влияние феварина на синдром патологического влечения с преобладанием в его структуре депрессивных нарушений и без них. В исследовании участвовали 25 больных с алкогольной зависимостью с признаками обострения ПВА. Все пациенты были разделены на две группы: в первую вошли 11 больных с преобладанием в структуре ПВА идеаторных и поведенческих расстройств, во второй группе (14 пациентов) в рамках ПВА на первый план выступали депрессивные нарушения. Феварин назначали после купирования ААС, не ранее 5–7-го дня воздержания от алкоголя, в дозе от 50 до 100–200 мг в 1–2 приема. Длительность курса составила 4 нед. Было выявлено отчетливое антикрейвинговое действие феварина. В первой группе пациентов уже к 7-му дню терапии интенсивность идеаторного компонента ПВА снижалась практически в 2 раза. Специфические поведенческие расстройства купировались медленнее – к 14-му дню терапии. Во второй группе терапевтический эффект препарата был заметен уже на 1-й неделе приема. Наиболее ярко он проявлялся в отношении тревожной симптоматики: уже к 3-м суткам уменьшились проявления тревоги, эмоциональной лабильности, пониженного настроения. В меньшей степени редукции поддавались дисфорические расстройства. К 5-м суткам выраженность депрессивных нарушений снизилась в 3 раза, начиная с 7-х суток темп регресса депрессивной симптоматики снизился, состояние пациентов оставалось стабильным до конца наблюдения, признаков повторной актуализации ПВА не наблюдали. В приведенном исследовании у 3 пациентов имели место побочные явления в виде кожно-аллергической реакции (1 случай) и диспептических расстройств (2 наблюдения). Авторы делают вывод о несомненном антикрейвинговом эффекте феварина, который развивается к 7–14-м суткам приема. Большее влияние препарат оказывает на ПВА с преобладанием в структуре обострений депрессивных расстройств. Наиболее выражены анксиолитический, седативный и эугипнический эффекты феварина, что позволяет эффективно использовать препарат в терапии ПВА. Рекомендованные авторами дозы для купирования ПВА составляют 100–200 мг, для поддерживающей терапии – 50–100 мг в течение не менее 1 мес. Авторы особо подчеркивают экономическую целесообразность применения феварина.
Вопрос о применении антидепрессантов в терапии героиновой наркомании до сих пор остается недостаточно разрешенным. Феноменология аффективных расстройств здесь нетипична, структура их лабильна и тесно спаяна как с динамикой патологического влечения, так и с личностной структурой пациента [11]. Общепризнанной является крайняя резистентность этих состояний к проведению антидепрессивной терапии. Антидепрессанты при использовании их в качестве монотерапии оказываются недостаточно эффективными.
В клиническом отделении детской и подростковой наркологии ННЦ наркологии Росздрава было предпринято сравнительное исследование эффективности феварина, леривона и триттико у больных героиновой наркоманией (А.В.Надеждин и соавт., 2002). В исследовании приняли участие 60 больных героиновой наркоманией. На 7–10-й день терапии, после нивелирования острых абстинентных расстройств, больные начинали предъявлять жалобы на плохое настроение, скуку, требовали немедленной выписки. Недостаточным был ночной сон, часто имели место ипохондрические жалобы. При этом категорически отрицалось патологическое влечение к наркотику. Все пациенты были разделены на 4 группы. В первой терапию антидепрессантами не проводили, во второй назначали леривон в дозе 60–90 мг в сутки, в третьей использовали триттико в дозе 300–450 мг в сутки, в 4-й группе назначали феварин в суточной дозе 50–250 мг. Антидепрессанты назначали на 7–12-й день терапии. Антидепрессивный эффект феварина развивался достаточно быстро, уже на 2–3-й день терапии. У большинства пациентов препарат был эффективен в суточной дозе 100–150 мг, в резистентных случаях – 200–250 мг в сутки. Преимущественным спектром действия препарата оказался седативный, но с клинически отчетливым повышением настроения. Авторы обращают внимание на более быструю редукцию резидуальных алгических проявлений опийного абстинентного синдрома, что может быть следствием антиноцицептивного действия препарата. Феварин не вызывал обострений влечения к героину, не оказывал стимулирующего действия. По сравнению с леривоном и триттико синдром патологического влечения в ходе терапии феварином редуцировался значительно быстрее и эффективнее. Помимо более сильного антидепрессивного действия, феварин занимал как бы промежуточное положение: с одной стороны, он был лишен активирующего компонента эффекта леривона, с другой – не имел выраженного седативного действия, как триттико. Авторами делается вывод об отчетливых преимуществах феварина для коррекции аффективных нарушений у больных героиновой наркоманией.
Таким образом, к настоящему времени накоплена достаточная информационная база для доказательства эффективности феварина в наркологической практике. Профиль его клинического действия оптимален для купирования аффективной патологии в структуре болезней зависимости.