Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2009

В медицинской практике основной целью терапии считается достижение состояний ремиссии и выздоровления. При этом традиционно критерии ремиссии основываются на исчезновении симптомов заболевания. В случае же неизлечимых, прогрессирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз, понятие ремиссии в смысле отсутствия симптомов неприменимо, и тогда допускается наличие некоторых остаточных симптомов и нарушения функционирования [1, 11].
Становление критериев ремиссии в психиатрии началось с начала прошлого века, когда E.Kraepelin (1913 г.) в своих последних публикациях, посвященных dementia praecox, отметил возможность приостановки процесса, т.е. «выздоровления с дефектом». Первоначально ремиссия при шизофрении рассматривалась как определенный этап течения болезни, характеризующийся ослаблением ее проявлений, которое могло быть полным (полные ремиссии) или парциальным (неполные, неглубокие ремиссии) [5]. Изучая состояния ремиссий при шизофрении, M.Sakel (1937 г.) пришел к выводу, что «о полной ремиссии при шизофрении можно говорить лишь в том случае, когда пациент не только полностью свободен от симптомов болезни, но и правильно расценивает перенесенное заболевание, обнаруживает живую эмоциональность, способен вернуться к прежней работе», что по существу на сегодняшний день отражает понятие «клинического выздоровления». Однако большинство авторов не разделяли его точку зрения и предпочитали пользоваться термином «ремиссия» для описания разнообразных состояний, при которых наблюдались и абсолютное восстановление состояния больного, и состояния с выраженным дефектом [3]. Длительное время одни авторы оценивали ремиссии c биологических позиций, другие – с социальных, что привело к отсутствию единства в определении понятий «выздоровление», «ремиссия», «значительное улучшение». Однако с течением времени в отечественной литературе сформировалось три основных критерия ремиссий при шизофрении – клинический, социальный и трудовой, которые в настоящее время включаются в рамки функционального диагноза.
Основными направлениями научных исследований состояний ремиссии при шизофрении являлись изучение их частоты, клинических особенностей и, главное, стойкости.
Из-за неоднородности подходов разных авторов к оценке ремиссий доля пациентов, достигших этого состояния, в значительной степени варьировала – от 0,9 до 80% [7]. По мнению W.Mayer-Gross (1955 г.), частота формирования, качество и стойкость ремиссии зависели от формы и остроты течения заболевания, его длительности и возраста пациента [3]. Наилучшие результаты продемонстрировали больные, перенесшие галлюцинаторно-параноидную форму, хуже – кататонию, а наименьшую эффективность – гебефрению. Ю.И.Сазонова [6] также подчеркивает значение ряда экзогенных факторов, провоцирующих рецидив (инфекции, интоксикации, психотравмы) и влияние социально-бытовых условий и окружающей среды больного. Ф.О.Каневская и соавт. [4] в своих исследованиях установили, что длительность обострения оказывает влияние не на частоту, а на качество ремиссий: чем она короче, тем выше качество наступившего улучшения. Определенное значение авторы придавали и преморбидной личности, соматической и психической конституции, характеру и динамике отдельных симптомов в процессе лечения и сопоставимости их с характером и структурой ремиссий. Причем остаточные симптомы при ремиссии после перенесенного эпизода, по мнению W.Mayer-Gross (1955 г.), не являлись повторением симптоматики острого периода и не сводились к нему [3].
На основе показателей, отражающих степень выраженности психопатологической симптоматики, клинической типологии ремиссии и социально-трудовой адаптации пациентов, были разработаны многочисленные классификации ремиссий при шизофрении [2, 3, 7]. «При этом разные авторы предлагали свои классификации, которые в большинстве случаев дополняли предшествующие. Так, O.Briner (1938 г.) выделил два типа ремиссий: А – полная ремиссия, В – улучшение с выпиской. Зоргери и Гофман предложили, помимо ремиссий типа А и В, выделять ремиссию типа С – социальная ремиссия (выписка с дефектом, но с некоторой работоспособностью). Финкельман и его сотрудники к уже предложенным вариантам ремиссии предложили добавить тип D – незначительное внутрибольничное улучшение» (цитата из статьи М.Я.Серейского [7]). Однако наиболее полной оказалась классификация, предложенная М.Я.Серейским [7], так как она основывалась в первую очередь на качестве состояний больных: А – психотический эпизод объективно и субъективно полностью купирован, у больного возникает критика к болезни, а социально-трудовая адаптация возвращается в доболезненному уровню; В – регистрируются остаточные психотические симптомы, изменения личности в эмоционально-волевой сфере и интеллекте по специфическому шизофреническому типу (аутизм, некоторая эмоциональная уплощенность и пр.) или по типу психопатизации (астеническая хрупкость, сенситивность, эмоционально-реактивная лабильность и пр.), причем болезнь не отражается на социально-трудовой приспособленности больного; С – выраженность клинических изменений аналогична группе В, но социально-трудовая адаптация больного снижается; D – включает случаи с более или менее длительным улучшением состояния, но все же с недостаточной социально-трудовой приспособляемостью больного.
Г.Я.Авруцким [2] была предложена трехмерная шкала для оценки ремиссий при шизофрении, которая включала показатели, отражающие степень выраженности психопатологической симптоматики, клинический тип синдрома ремиссии и социально-трудовой аспект. Г.В.Зеневич [3] считал наиболее характерными признаками терапевтических ремиссий более глубокое отщепление процессуальной симптоматики, нарастающую и углубляющуюся критику к патологическим переживаниям (перестройка внутренней жизни больного происходит без активного с его стороны преодоления психотических переживаний) и особенное оживление аффективности. В своей монографии, посвященной ремиссиям при шизофрении, он выделил семь их вариантов: 1) стенический – больные с известным упорством и настойчивостью в достижении своих целей, люди деятельные в определенных рамках; 2) псевдопсихопатический – больные, плохо уживающиеся в коллективе, склонные к конфликтам, взрывные, эксплозивные, с эгоцентризмом, аффективной уплощенностью, безразличием к окружающим и близким людям; 3) параноидный с бредовым компонентом разной степени выраженности от систематизированного бреда до отрывочных бредовых идей; 4) аутистический – больные с внешней сохранностью социальных связей и трудоспособностью, по существу отгорожены от внешнего мира, малодоступны, замкнуты; 5) апатический с эмоциональной тусклостью, бледностью и уплощенностью аффекта; 6) астенический с устойчивостью астенического симптомокомплекса; 7) ипохондрический – больные со стойкими ипохондрическими высказываниями, с упорными соматическими жалобами, сопровождаемыми стремлением непрерывно лечиться.
В.М.Морозов [5] высказал точку зрения, что при шизофрении понятие ремиссии включает в себя и дефектные состояния, но оно не идентифицируется с шизофреническим дефектом, так как важной составляющей ремиссии является критерий компенсации или реадаптации. В соответствии с клиническими особенностями он выделил три основных типа ремиссий – гиперстенический, астенический и параноидный. При этом каждый из данных типов является неоднородным и может встречаться в различных вариантах. Так, гиперстенический с односторонней монотонной деятельностью или резонерством и завышенной самооценкой, или с паранойяльностью в виде инкапсулированного паранойяльного бреда изобретательства, ревности, или с выраженной инфантильностью. При астенических типах ремиссий возможны астеносенситивный, астенический с аффективными колебаниями (вялодепрессивно-астенический) варианты. При параноидном типе могут встречаться остаточные бредовые и галлюцинаторные расстройства. Некоторые авторы описывают апатический тип ремиссий, который характеризуется глубокими эмоциональными изменениями.
Исследования Г.В.Зеневича [3] продемонстрировали, что ремиссии могут формироваться тремя способами: выход из болезни по типу кризиса – вся основная симптоматика купируется сразу; литически – отмечается постепенное угасание выраженных остаточных симптомов, все более выступает активная реакция личности на болезнь и появляется стремление к преодолению дефекта или приспособление к нему и торпидно – состояние больного с более или менее выраженной остаточной симптоматикой не претерпевает в дальнейшем отчетливых изменений.
До настоящего времени отечественные авторы продолжают придерживаться клинического подхода в определении ремиссии. Наиболее современной является классификация, предложенная А.Б.Смулевичем и соавт. [8], которая основана на дихотомическом делении: ремиссия с негативными изменениями (стеническая, астеническая, псевдопсихопатическая, апатическая) и с резидуальными симптомами (тимопатическая, ипохондрическая, параноидная). Причем качество ремиссии, по их мнению, должно определяться социальным функционированием (социальные связи, работа и учеба, семья и бытовая ситуация), клиническим состоянием (позитивные симптомы, негативные, когнитивные функции, личностные изменения) и субъективным восприятием больными своего состояния (самооценка, дистресс, удовлетворенность жизнью).
В зарубежной литературе длительное время отсутствовали какие-либо данные о ремиссиях при шизофрении за счет превалирования феноменологического и психологического подхода к психическим заболеваниям [5]. Разработка критериев ремиссии при шизофрении особенно активно начала проводиться в последние десятилетия, результатом чего явилось создание в 2005 г. специальной рабочей группы [11], которая приняла решение определять «ремиссию как состояние, при котором у пациентов регистрируется уменьшение основных симптомов заболевания до слабой степени выраженности, т.е. ниже порога, необходимого для постановки начального диагноза шизофрении, и при этом остаточные симптомы не оказывают значимого влияния на поведение пациента». В данном консенсусе для определения ремиссии требуется абсолютный пороговый показатель тяжести симптомов шизофрении, а не исчисляемое в процентах улучшение относительно определенного исходного уровня. Причем рабочая группа включила в понятие «ремиссия» симптоматические, функциональные (повседневная активность, социальные отношения, трудовая занятость, качество жизни) и когнитивные показатели. На основе использования более инновационного и эвристического дименсионального подхода к описательной психопатологии, применения факторного анализа, было выделено три измерения (dimension) [11, 29]. Первое – негативные симптомы (сюда также относится психомоторная обедненность) – включает в себя бедность речи, уменьшение спонтанности моторики, бедность мимики, невыразительность жестикуляции, эмоциональную отгороженность и отсутствие модулированности голоса. Второе – дезорганизация – симптомы неадекватности аффекта, бедность содержания речи, соскальзывание, речевой напор и отвлекаемость внимания. Третье – психотическое (также обозначаемое как «искажение реальности») – галлюцинации и бредовые идеи [11].
В качестве инструментов для определения ремиссии были предложены объективные и последовательные в отношении воспроизводимости результатов три валидные шкалы – SAPS и SANS, PANSS, BPRS. На основе описанных выше психопатологических измерений, а также пяти критериев шизофрении по DSM-IV было определено, что тяжесть заболевания, соответствующая симптоматической ремиссии, должна быть «легкой или менее» (mild or less) одновременно по всем пунктам PANSS и BPRS<3 баллов по 7-балльной шкале; SAPS и SANS<2 баллов. При этом минимальный временной период, необходимый для установления состояния ремиссии, в течение которого вышеупомянутая выраженность симптоматики должна сохраняться, должен быть равным 6 мес. При шизофрении полное выздоровление подразумевает наравне с относительным отсутствием симптомов заболевания возможность функционирования в обществе как в социальном, так и в трудовом аспекте.
Для определения «выздоровления» уже требуется длительная симптоматическая ремиссия с возвращением функционирования к почти нормальному уровню (с некоторой подверженностью заболеванию), а для определения «здоровья» необходимо нормальное функционирование при отсутствии признаков заболевания.
С течением времени при оценке динамики состояний ремиссии при фармакотерапии все большее внимание стало уделяться изучению возможности влияния препаратов не только на позитивные, но и на негативные расстройства при минимизации побочных эффектов терапии. При этом первостепенное значение приобрела терапевтическая динамика социального функционирования и качества жизни больных, а в последние годы – нейрокогнитивных показателей [21].
Что касается обострений, то было установлено, что приблизительно у 50% больных шизофренией в течение года после отмены ранее получаемой эффективной фармакотерапии, как правило, отмечается рецидив психотического состояния.
Краеугольным камнем современного лечения шизофрении являются нейролептические препараты. Их выбор обусловлен признанием дофаминовой теории шизофрении, согласно которой наблюдающаяся при этом заболевании симптоматика связана преимущественно с патологией дофаминергической трансмиссии в головном мозге. В результате данных нарушений повышается активность в мезолимбической системе, что способствует развитию продуктивной симптоматики (бреда, галлюцинаций), а активность мезокортикального пути, ведущего в лобную кору, снижается, что приводит к развитию негативных (апатия, ангедония, социальная отгороженность, обеднение мыслительной деятельности) и когнитивных расстройств [23].
Также имеются отдельные данные о роли нарушений обмена серотонина и регуляции в глутаматергических и ГАМКергических нейронах в развитии продуктивной симптоматики [13]. Причем обе эти системы исследователями рассматриваются как модуляторы других нейротрансмиттерных систем (например, дофаминовой), а не как первичные факторы [22]. Так, было установлено, что серотонинергическая активность в нейронах ряда областей мозга снижает дофаминергическую трансмиссию, а исследования глутаматергических рецепторов в различных областях мозга больных шизофренией демонстрируют снижение ГАМКергических нейронов и увеличение рецепторной плотности в префронтальной, лобной коре и в лимбических отделах [23]. Использование антагонистов NMDA-глутаматергических рецепторов способствует развитию поведенческих и когнитивных нарушений у здоровых, напоминающих симптомы, наблюдаемые у больных шизофренией [12].
Высокое сродство и полная антагонистическая активность в отношении D2-рецепторов определяют клинический профиль типичных нейролептиков, которые эффективны в плане влияния на продуктивную симптоматику, но оказывают ограниченное воздействие на негативные и когнитивные нарушения при шизофрении. Подобное влияние на мозговые структуры часто приводит к развитию побочных эффектов, таких как экстрапирамидная симптоматика, гиперпролактинемия, отрицательное воздействие на липидный и глюкозный обмен, увеличение интервала QTc. Большинство атипичных антипсихотиков также действует как полные антагонисты D2-рецепторов (хотя со значительными различиями в аффинитете) [19].
Значительные проблемы безопасности и переносимости, связанные с антагонизмом в отношении D2-рецепторов, а также ограниченность действия данных препаратов способствовали изучению действия частичных D2-агонистов в качестве потенциальной стратегии, направленной на поддержание антипсихотического действия на фоне ослабления и даже устранения некоторых пробочных явлений, вызванных полным антагонизмом в отношении D2-рецепторов. При этом при наличии низкой степени дофаминергических влияний частичный D2-агонист будет выступать в роли функционального агониста, в то время как в случае насыщенного дофаминергического фона он должен действовать как функциональный антагонист в данной рецепторной зоне [19].
Арипипразол (Абилифай) – новый антипсихотический препарат, который является частичным агонистом D2-рецепторов, что позволяет ему выступать в роли функционального антагониста в областях, характеризующихся высоким содержанием дофамина (мезолимбический путь), и не оказывать влияния на зоны с нормальным уровнем дофамина, такие как нигростриарные и тубероинфундибулярные пути. При терапии арипипразолом в дозе 2 мг/сут происходит блокада 70–80% D2-рецепторов. При увеличении дозы препарата до 30 мг/сут блокада D2-рецепторов достигает 95% [14]. Кроме того, данный препарат обладает свойствами и частичного агониста в отношении серотониновых 5-НТ1А-рецепторов, что обусловливает у него анксиолитические и антидепрессивные свойства, а антагонизм в отношении 5-НТ2А-рецепторов способствует положительному влиянию на негативные проявления шизофрении, включая уменьшение выраженности когнитивных и депрессивных нарушений [22–24]. При взаимодействии с другими нейрорецепторами арипипразол проявляет минимальный антагонизм в отношении гистаминовых, мускариновых и a1-адренорецепторов [14].
Метаболизм арипипразола происходит в печени при участии печеночной ферментной системы. Имеются данные, подтверждающие умеренное повышение концентрации арипипразола в плазме крови в присутствии препаратов-ингибиторов цитохрома Р-450 (CYP)3 (например, кетоконазола, хинина), а средства, являющиеся индукторами микросомальных ферментов (например, карбамазепин), могут снижать его биодоступность, так как в его метаболизме также участвует ферментная система CYP2D6 [14].
В ходе клинических исследований показано, что эффективность арипипразола сравнима с эффективностью существующих антипсихотических препаратов, при этом его применение способствует формированию качественных и длительных ремиссий за счет значительной редукции позитивных, негативных, когнитивных и депрессивных проявлений шизофрении [30].
Так, в двух 4-недельных клинических испытаниях (III фаза, двойное слепое исследование) арипипразола (15, 20, 30 мг/сут) в сравнении с галоперидолом (10 мг/сут) и плацебо [18] и с рисперидоном (6 мг/сут) и плацебо [28] при терапии больных с острой симптоматикой в рамках шизофрении или шизоаффективного расстройства (DSM-IV) на достаточно большом клиническом материале (414 пациентов в первом исследовании и 404 во втором) было обнаружено статистически значимое улучшение в группах с активными веществами по сравнению с плацебо, выявляемое уже на 1–2-й неделе терапии. Помимо эффективности в отношении позитивной симптоматики, при лечении арипипразолом и рисперидоном по сравнению с плацебо отмечена отчетливая (статистически достоверная) редукция негативной симптоматики. При этом уменьшение негативных симптомов при назначении арипипразола выявлялось после 1-й недели терапии и несколько опережало изменения, регистрируемые при лечении рисперидоном.
В целом обобщенные данные по краткосрочному назначению арипипразола показали, что препарат демонстрирует воздействие как на позитивную, так и негативную симптоматику практически во всех используемых дозах, за исключением сверхнизкой – 2 мг/сут [26, 30]. При этом ответ на проводимую терапию характеризуется ранним началом, так как наступает уже на 1–2-й неделе лечения.
В последние годы большое внимание уделяется изучению эффективности антипсихотических средств второго поколения (АВП) при первом психотическом эпизоде. Так, в 28-дневном открытом исследовании 20 пациентов получали арипипразол в дозе 15, 20 или 30 мг. В результате лечения у 60% больных была зарегистрирована симптоматическая ремиссия [14]. Однако, по мнению автора, данные результаты должны быть подтверждены на большем количестве материала.
Другим важным направлением изучения возможностей применения арипипразола явилось исследование, посвященное его использованию при терапевтически резистентной шизофрении [14], которую оценивали как отсутствие ответной реакции на лечение в течение 6 мес при назначении рисперидона или оланзапина. Больных, у которых выявлена резистентность к данным препаратам, рандомизировали на группы: арипипразол или перфеназин. Оба препарата способствовали развитию сходной ответной реакции в отношении общих симптомов. Однако с точки зрения улучшения качества жизни больных арипипразол существенно превосходил перфеназин.
Также имеются данные о возможности назначения арипипразола для усиления ответной реакции на терапию оланзапином, кветиапином и клозапином у пациентов с резистентными или тяжелыми формами заболевания. Комбинация арипипразола с другими АВП демонстрировала минимизацию ряда нежелательных эффектов (таких как увеличение массы тела, повышение уровня глюкозы). Тем не менее указанная стратегия терапии требует тщательного изучения, так как при использовании арипипразола, препарата с другим фармакологическим механизмом действия, закономерно возникают вопросы, связанные с межлекарственным взаимодействием, возможными нежелательными эффектами и стоимостью лечения [14].
Помимо купирования острой симптоматики, важным шагом в терапии психически больных является осуществление длительной поддерживающей и противорецидивной терапии. Возможности арипипразола в этом отношении показаны в целом ряде исследований.
В 26-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании, проведенном T.Pigott и соавт. [27], больные шизофренией, находящиеся в состоянии симптоматической ремиссии на протяжении последних 3 мес (средний балл по PANSS составлял 81,8) и получавшие поддерживающее лечение не менее 2 лет, были переведены на лечение арипипразолом в дозе 15 мг/сут или плацебо. В данном исследовании рецидив определяли при появлении признаков приближающейся декомпенсации, которые включали прежние критерии ухудшения течения психоза, а также основные показатели развития рецидива, такие как необходимость госпитализации и/или появление деструктивного поведения. Результаты исследования продемонстрировали, что в течение 6 мес терапии обострение симптоматики (включая минимальное) наступало в группе активной терапии в 33,8%, а в группе плацебо в 57% случаев (p<0,001). При этом вероятность относительного риска ухудшения у пациентов, получавших Абилифай, была в среднем в 2 раза ниже по сравнению с группой плацебо. Всего из исследования в связи с недостаточной эффективностью лечения, ухудшением или побочными эффектами терапии выбыли 41,2% пациентов из первой группы и 61,9% больных из контрольной группы (p<0,001). Более того, при его применении отмечена и некоторая положительная динамика при сопоставлении с начальным уровнем расстройств (общий балл PANSS снизился на 2,6%), особенно в отношении негативной симптоматики (улучшение показателей на 6,1%). Авторы сделали предположение, что в отношении респондеров эти показатели, по-видимому, могут быть выше. Таким образом, в данном исследовании с очевидностью было показана отчетливая противорецидивная активность арипипразола.
В более длительном 52-недельном двойном слепом сравнительном исследовании арипипразола и галоперидола оценивали показатели позитивного ответа на проводимую терапию, доли пациентов, полностью закончивших исследование, и длительности периода без обострений [19]. Эффективность терапии расценивали как редукцию общего балла PANSS на 20% и более по сравнению с исходным уровнем, сочетающуюся с отсутствием незначительного или значительного ухудшения по шкале CGI-I, обострения симптомов шизофрении, а также 5, 6 или 7 баллов по одной из четырех субшкал PANSS для оценки психотических проявлений. Средние суточные дозы арипипразола и галоперидола, получаемые больными в ходе фазы интенсивной терапии, составили 29,01 и 8,90 мг соответственно. Анализ полученных данных показал практически одинаковую эффективность арипипразола и галоперидола (72 и 69% соответственно). Однако при использовании более строгого критерия улучшения – уменьшение тяжести расстройств на 30% и больше на протяжении не менее 28 дней различия достигали статистической значимости (52 и 44% соответственно; p<0,003). Преимущество арипипразола в этом случае выявлено и на различных этапах лечения: при оценке на 8, 26 и 52-й неделях терапии значимо большее относительное число пациентов имели признаки стойкого улучшения (p<0,05). Помимо того, арипипразол превосходил галоперидол по способности ослаблять негативные проявления шизофрении и уменьшении выраженности депрессивных симптомов. Число больных, полностью завершивших исследование, оказалось достоверно больше в группе арипипразола (43%) по сравнению с группой галоперидола (30%, p<0,001), а длительность его приема до отмены по любым причинам превосходила галоперидол (p=0,0001).
Основными факторами, способствующими предпочтению арипипразола по сравнению с галоперидолом, являлись более низкая частота побочным явлением (частота отмены препаратов в связи с побочными эффектами – 32% при назначении галоперидола и 25% – арипипразола) и наличие эффекта от лечения. Наиболее часто сообщавшимся побочны явлением, служившим причиной отмены терапии, являлся психоз (арипипразол – 14%, галоперидол – 12%), при этом большинство таких случаев представляло собой рецидив основного заболевания (шизофрения) и не расценивалось как обусловленное применением исследуемого препарата.
Проводились и длительные сравнительные исследования с антипсихотиками II поколения. Так, в 52-недельном исследовании арипипразол продемонстрировал эффективность, аналогичную эффективности оланзапина при лечении пациентов со стабильной шизофренией или острым психозом [10]. У больных, завершивших курс лечения, зафиксировано среднее улучшение общего балла PANSS приблизительно на 10% в сравнении с исходным уровнем (исходное значение PANSS – 66). В то же время отмечено существенное различие в переносимости. При лечении арипипразолом изменение массы тела было минимальным: в среднем +0,57 кг за 52 нед, в то время как у пациентов, получавших оланзапин, увеличение массы тела в среднем составило 3,02 кг. Анализ уровня глюкозы и липидов в плазме крови продемонстрировал отсутствие изменений этих параметров в ходе исследования у пациентов, получавших арипипразол, и увеличение уровня липидов и глюкозы на фоне приема оланзапина.
В другом сравнительном 26-недельном открытом исследовании арипипразола и оланзапина изучали влияние на нейрокогнитивные функции у больных шизофренией со стабильной симптоматикой [31]. В обеих группах отмечено значительное улучшение по сравнению с исходным уровнем на 8-й неделе при сохраняющейся положительной динамике на 26-й неделе. Близкие показатели регистрировались в отношении исполнительской функции, однако показатели вербальной памяти при назначении арипипразола были лучше.
В 26-недельном многоцентровом рандомизированном натуралистическом открытом исследовании STAR сравнивали арипипразол и стандарт терапии (рисперидон, оланзапин и кветиапин). В исследование включали пациентов с недостаточной эффективностью и/или плохой переносимостью предшествующей терапии. В конце лечения арипипразол показал более высокую эффективность по Оценочному опроснику исследователя (Investigator Assessment Questionnaire – IAQ) в сравнении с больными, получавшими стандарт терапии (25,7 и 27,7 соответственно, p<0,001). Особенно заметны были различия (свыше 10%) по пунктам «негативные симптомы», «сонливость», «повышение массы тела», «когнитивные функции», «активность» и настроение. По шкале CGI-улучшение в группе арипипразола было большее число респондеров (p=0,009). Помимо того, изучалась удовлетворенность больными и их родственниками проводимым лечением и качеством жизни больных. Мнение пациентов и их родственников оценивали с помощью опросника РОМ, который продемонстрировал предпочтение арипипразола по сравнению со стандартной терапии. Ответ «намного лучше» встречался у 59% больных в группе арипипразола по сравнению с 30% в контрольной группе; по оценке родственников эти цифры составляли 58 и 30% соответственно. Динамика показателей качества жизни по таким показателям, как межличностные отношения, адаптация в быту, психическое здоровье и активность (шкала QLS), также продемонстрировала преимущества арипипразола на 8, 18 и 26-й неделях лечения по сравнению с контрольной группой (p<0,01–0,001). Кроме того, в группе арипипразола были отмечены преимущества в отношении влияния на физическое здоровье пациентов. В частности, в группе арипипразола в среднем было отмечено снижение массы тела (-0,9 кг), в то время как у пациентов, получавших стандартную терапиию, в среднем наблюдали увеличение массы тела (2,2 кг) к 26-й неделе. Меньшее число больных, получавших арипипразол, в сравнении со стандартной терапией обнаруживали рост липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и общего холестерина. Число пациентов с клинически значимым повышением уровня пролактина в крови было более чем в 3 раза выше в группе пациентов, получавших стандартную терапию [20].
В последние годы дискутируется вопрос об оптимальном выборе антипсихотика с точки зрения продолжительности ремиссии. Так, в широко обсуждаемом в последние годы исследовании CATIE выявлено преимущество оланзапина в отношении продолжительности успешного лечения в сравнении с кветиапином, рисперидоном и перфеназином, а также преимущество рисперидона в сравнении с кветиапином. Арипипразол в данное исследование не включали, поскольку препарат был зарегистрирован позже.
В связи с этим заслуживает внимания опубликованный V.Stauffer и соавт. анализ пяти двойных слепых рандомизированных 24–28-недельных исследований, в котором приводятся данные о длительности поддержания ответа на терапию при лечении оланзапином и другими антипсихотиками II поколения (рисперидоном, кветиапином, зипрасидоном и арипипразолом) [29]. В этих исследованиях, так же как и в исследовании CATIE, было показано преимущество оланзапина по длительности поддержания ответа на терапию в сравнении с рисперидоном, кветиапином и зипрасидоном, однако в сравнении с арипипразолом такого преимущества выявлено не было. В статье приводятся данные 28-недельного рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования арипипразола и оланзапина, в котором изучали частоту и время наступления обострений у больных шизофренией после достижения ремиссии. Изучаемую выборку составили больные, у которых в течение 8 нед терапии была достигнута ремиссия, оцениваемая как редукция общего балла по шкале PANSS на 20% и более по сравнению с исходным уровнем, сочетающаяся с минимальными клиническими симптомами по шкале CGI-S. Причем как в группе арипипразола, так и в группе оланзапина выявлялся быстрый терапевтический ответ, регистрирующийся в течение первых 2 нед лечения. Длительность ремиссии оценивали как время до наступления обострения, которое соответствовало увеличению общего счета по PANSS на 20% и более и CGI-S более 3 баллов. Полученные результаты показали одинаковую возможность поддержания стабильного состояния (ремиссии) как в группе оланзапина, так и в группе арипипразола.
В обеспечении приверженности пациента проводимой терапии и поддержании длительной ремиссии значительную роль играет переносимость назначенного лечения.
Во всех исследованиях в целом отмечена хорошая переносимость арипипразола [19]. Профиль его побочных эффектов не зависел от возраста, пола и расы. При длительном назначении арипипразола (до 52 нед) новые побочные эффекты не возникали, а выраженность существующих оставалась стабильной или даже снижалась. Большинство побочных явлений характеризовалось легкой или умеренной степенью тяжести и носило транзиторный характер.
Комплексный анализ пяти краткосрочных исследований, включающих в общей сложности 926 больных [22–26], продемонстрировал близкий уровень экстрапирамидной симптоматики (ЭПС) при использовании арипипразола и плацебо (21,1 и 19,4% соответственно) при значительно более высокой частоте в случаях назначения галоперидола (58%). Результаты долгосрочных исследований [22] также показали преимущества арипипразола перед галоперидолом: показатели в группе арипипразола либо не изменились, либо улучшились по сравнению с исходным уровнем, в то время как в группе галоперидола отмечено усиление выраженности ЭПС по всем трем используемым шкалам (SAS, AIMS, BAS). Более чем половина (57%) больных в группе галоперидола получали антихолинергические препараты с целью купирования ЭПС по сравнению с 23% испытуемых, принимавших арипипразол.
Как при непродолжительном [28], так и при длительном [10] назначении арипипразола не только не выявлялось увеличения уровня пролактина в плазме крови, но и происходило его снижение по сравнению с исходным уровнем, сохранявшееся на протяжении всего исследования, что приводило к нормализации сексуальной функции [20].
Изменение массы тела при лечении арипипразолом было минимальным [10, 20, 28). Значительное уменьшение массы тела при переходе на арипипразол отмечено у пациентов, ранее получавших оланзапин или рисперидон. Кроме того, как в краткосрочных, так и в длительных исследованиях при назначении арипипразола не отмечено влияния на интервал QTc, а также отсутствие изменений уровня глюкозы и липидов в плазме крови.

Заключение
Как в краткосрочных, так и в длительных исследованиях была доказана высокая эффективность арипипразола, сравнимая с эффективностью мощных антипсихотиков I и II поколений,  при купировании обострений шизофрениии при длительной поддерживающей терапии. Высокая частота достижения эффекта и противорецидивная активность препарата могут способствовать потенциальному снижению использования медицинских ресурсов. Уменьшение выраженности негативных, депрессивных и когнитивных нарушений на фоне лечения арипипразолом может оказывать значительное влияние на жизнь больных. Негативные проявления коррелируют с проблемами в социальной и профессиональной сферах, а также со стабильным когнитивным дефектом. Такие нарушения могут препятствовать выписке больных из больницы и отстранять их от участия в общественной жизни. Депрессивные проявления способствуют ухудшению качества жизни, при этом они сопряжены с повышенным риском обострений психотических расстройств и суицида. Меньшее количество побочных эффектов на фоне лечения арипипразолом, их транзиторность и возможность самостоятельного купирования без назначения дополнительных препаратов, а также низкая вероятность увеличения массы тела, сексуальной дисфункции способствуют предпочтению больными приема арипипразола и формированию более устойчивого комплаенса. Частота случаев отмены арипипразола у больных шизофренией в связи с побочными явлениями во всех исследованиях была очень низкой.
Выраженный антипсихотический эффект арипипразола в сочетании с высокой противорецидивной активностью, а также значительные преимущества в переносимости позволяют предполагать, что при длительном использовании арипипразола в качестве поддерживающего лечения расширяются терапевтические возможности в достижении длительной качественной ремиссии у больных шизофренией.