Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2009

В последнее время сменились приоритеты при лечении шизофрении с купирования продуктивной психопатологической симптоматики на стремление достичь симптоматической ремиссии [35]. Существует множество факторов, выполнение которых необходимо для достижения этой задачи: адекватная терапия, постоянное медицинское наблюдение за состоянием, терапевтический альянс. Одним из наиболее значимых факторов, который влияет на возможность контролировать течение болезни и на ее исходы, во всем мире признается комплаенс – соблюдение предписанного режима лечения. Комплаенс складывается из многих составляющих, среди которых на ранних этапах наибольшее значение имеет эффективность препарата, а на более поздних – профиль побочных эффектов, удобство и простота применения, стоимость терапии, соотношение показателей эффективности, переносимости и стоимости лечения [19]. Особенно важным стоимость лечения представляется с учетом того, что пациенты с шизофренией принадлежат к числу наименее социально адаптированных и незащищенных людей с существенно сниженным профессиональным статусом и низким качеством жизни. Характерным недостатком антипсихотиков первого поколения, ограничивающим их использование, несмотря на их эффективность при купировании продуктивной симптоматики и низкую стоимость, является высокая вероятность развития серьезных и субъективно тяжело переносимых побочных эффектов (экстрапирамидные симптомы – ЭПС, в том числе поздняя дискинезия), что снижает приверженность предписанному режиму лечения. При этом имеются данные, что пропуск даже нескольких доз препарата ассоциируется с повышением вероятности обострения. Еще одним недостатком антипсихотиков первого поколения является ограниченная эффективность в отношении негативных расстройств и когнитивных нарушений при шизофрении. Антипсихотики второй генерации, хотя каждый из них обладает собственным профилем побочных эффектов, в целом переносятся лучше традиционных препаратов и в значительной мере лишены их недостатков. Однако их стоимость в разы превышает стоимость лечения типичными антипсихотиками, поскольку ценовая политика задается жесткими требованиями к качественному проведению разработки препаратов. Таким образом, стоимость нового препарата призвана компенсировать суммы, затраченные на всестороннее изучение и внедрение не только самого препарата, но и других кандидатов, так и не дошедших до стадии клинических исследований. Это является существенным ограничением, поскольку отсекает множество больных от возможности получать одновременно эффективную и безопасную терапию современными препаратами.
В сложившейся ситуации все большее значение приобретают генерики, которые при соблюдении качественной технологии производства значительно дешевле оригинальных препаратов. В настоящее время среди атипичных антипсихотиков патентный период истек лишь для трех препаратов, одним из которых является рисперидон.
Риссет является генериком рисперидона. Первоначально препарат выпускался хорватской компанией «Pliva»,  которая в декабре 2008 г. объединилась с компанией «Teva Pharmaceuticals Industries Ltd.» Препарат выпускается в дозировках 1, 2 и 4 мг. В упаковке содержится 20 таблеток. По данным исследования, биоэквивалентность Риссета по отношению к оригинальному рисперидону составила 90%.
Рисперидон представляет собой бензизоксазоловое производное, сочетающее мощное антагонистическое действие в отношении серотонинергических (5-HT2) и дофаминергических (D2) рецепторов. Разработка рисперидона явилась логическим продолжением научных изысканий, спонсировавшихся компанией «Janssen Pharmaceuticals», о потенциальной роли серотонинергических агентов при шизофрении, начавшихся за десятилетие до того, как на фармакологическом рынке появился клозапин. Основанием для этих исследований являлись данные экспериментов, согласно которым вещества, обладающие серотонинергическими свойствами, в том числе и ритансерин, модулировали поведенческие эффекты дофаминергических агонистов. После всесторонних преклинических исследований, начиная с 1986 г., проводилось клиническое изучение рисперидона. Рисперидон был одобрен для клинического использования в 1994 г., после чего он был быстро внедрен в клиническую практику и завоевал лидирующие позиции на рынке многих стран.

Фармакологические свойства
Рецепторный профиль рисперидона, как и других атипичных антипсихотиков, характеризуется блокадой 5-HT2- и D2-рецепторов, причем сродство к 5-HT2-2A-рецепторам на порядок превосходит сродство к D2 (константы диссоциации составляют 0,16 и 3,1 нмоль соответственно). Помимо этого, препарат связывается с a1 и a2-адренергическими и гистаминовыми рецепторами, но с гораздо меньшей степенью сродства [16, 25]. Диссоциация препарата с 5-HT2- и H1-рецепторами происходит медленно, однако он быстро освобождает D2- и a-адренорецепторы. Его антагонистические свойства в отношении D2-рецепторов ниже, чем у галоперидола, тем не менее его сродство к 5-HT2-рецепторам выше, чем у ритансерина. С другими рецепторами и нейромедиаторными системами, включая холинергическую, рисперидон взаимодействует слабо или не взаимодействует. Функциональные эксперименты показывают, что рисперидон выборочно блокирует А-подтип a1-адренергических рецепторов, но не блокирует рецепторы подтипа B. Рисперидон также проявляет селективные антагонистические свойства в отношении рецепторов к ЛСД, но в отличие от других антагонистов 5-HT2-рецепторов не блокирует их. Мощное антагонистическое действие на 5-HT2-рецепторы отвечает за уменьшение выраженности негативных симптомов шизофрении. Блокирование a1-B-адренергических рецепторов вносит свой вклад в существенное снижение экстрапирамидных эффектов при терапии рисперидоном.
После однократного перорального введения 1 мг рисперидона препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальные концентрации в плазме (7–12 нг/мл) достигаются в течение 1 или 2 ч. Доля связанного с белками плазмы рисперидона высока и составляет 88–90%. Препарат распределяется по всем тканям, и его объем распределения составляет 1–2 л/кг. Рисперидон в основном метаболизируется в печени, активным метаболитом является 9-гидроксирисперидон, который обладает такими же свойствами блокировать рецепторы, что и рисперидон. У людей 70% всего препарата выделяется с мочой, 14% с фекалиями. У пожилых пациентов, так же как и у пациентов с почечной недостаточностью, выведение рисперидона замедлено, поэтому требуется снижение дозы и осторожное титрование препарата.
Препарат рекомендуется назначать с дозы 2 мг, с последующим индивидуальным титрованием в пределах от 2 до 6 мг с распределением на 1 или 2 приема. По данным позитронно-эмиссионной томографии, в этом диапазоне доз отмечается наиболее оптимальное соотношение между блокадой 5-HT2- и D2-рецепторов [18]. При превышении этих доз наблюдается эффект насыщения 5-HT2-рецепторов, тогда как доля связанных D2-рецепторов продолжает увеличиваться, что делает фармакологический профиль препарата похожим на типичные антипсихотики и ассоциируется с увеличением риска возникновения экстрапирамидной симптоматики [18]. Кроме того, показано, что дозы более 8 мг/сут не приводят к существенному увеличению эффективности препарата.

Эффективность при шизофрении
Результаты многочисленных двойных слепых исследований подтвердили эффективность и безопасность рисперидона при лечении как острых психозов, так и хронических состояний при шизофрении и расстройствах шизофренического спектра. В исследовании на выборке из 48 пациентов с диагнозом «острая шизофрения» получены убедительные данные о способности рисперидона быстро купировать психотические проявления [41]. Динамика баллов по шкале PANSS в этом исследовании представлена в таблице.


Сопоставимые данные получены в исследовании J.McEvoy и соавт. (2007 г.), в котором рисперидон назначался 133 пациентам с более умеренным по тяжести первым эпизодом шизофрении, шизофрениформного или шизоаффективного расстройства [33]. За 52-недельный период лечения препарат вызывал умеренную (более 20%) редукцию как общего балла по шкале PANSS, так и баллов по ее позитивной, негативной и когнитивной подшкалам. Кроме того, редукция тяжести состояния (фоновое значение 4,2±0,85 балла по шкале CGI) составила в среднем 0,9±0,07 балла. Убедительные данные об эффективном лечении рисперидоном позитивной симптоматики получены и в других исследованиях [9, 21].
Большой массив данных свидетельствует об эффективности рисперидона при поддерживающей и длительной терапии хронической шизофрении. Эти выводы были продемонстрированы как в крупномасштабных, мультицентровых, так и одноцентровых исследованиях, имевших разный дизайн (контролируемые с помощью плацебо, активного препарата сравнения, открытые, двойные слепые, натуралистические) и использовавших ряд критериев для оценки эффективности (динамика баллов по стандартизованным рейтинговым шкалам, длительность свободного от обострений периода, продолжительность непрерывного приема вне зависимости от причин) [3, 7, 10, 11, 23, 28, 30, 40].
Наблюдавшееся на фоне применения рисперидона улучшение негативных расстройств длительное время было предметом жарких дискуссий. Одни исследователи высказывали мнение, что эффективность препарата ограничивается лишь вторичными дефицитарными проявлениями [31], другие же авторы наблюдали умеренную, но стабильную редукцию негативных расстройств, оцениваемых с помощью шкалы PANSS [1, 29, 33, 42, 48]. Более того, некоторые авторы не только выявили антинегативное действие рисперидона, но и по результатам специального анализа пришли к заключению о возможности прямого воздействия препарата на негативную симптоматику, не зависящего от выраженности психотических, депрессивных и экстрапирамидных расстройств [47]. Однако многие исследователи сходятся во мнении, что ни один из существующих препаратов не позволяет в достаточной мере восстанавливать проявления психического дефекта [46].
Характерной особенностью атипичных антипсихотиков является способность улучшать когнитивные расстройства при шизофрении. В полном соответствии с этим в ходе клинических исследований было обнаружено положительное влияние рисперидона на когнитивные функции [14]. Убедительные данные с использованием большой батареи нейрокогнитивных тестов об улучшении когнитивного функционирования при терапии рисперидоном получены также в исследовании R.Kefee и соавт. (2007 г.) [22].
Многие исследователи отмечали высокую способность рисперидона улучшать оцениваемые по шкале PANSS депрессивные и тревожные составляющие состояния пациентов с диагнозом шизофрении [31]. F.Muller-Spahn и соавт. (1992 г.) обнаружили, что в этом отношении препарат оказался более эффективным в когорте больных с более выраженными исходными уровнями тревоги и депрессии [34]. Объединенный анализ данных шести двойных слепых исследований рисперидона в сравнении с галоперидолом показал, что терапия атипичным антипсихотиком рисперидоном вызывала снижение показателей по тревожному/депрессивному кластеру шкалы PANSS достоверно большее, чем в терапевтической группе галоперидола. При специальном анализе пациентов, у которых средний балл по тревожному/депрессивному кластеру на момент начала исследования был не менее 2, рисперидон также превосходил галоперидол, к тому же эффекты рисперидона на аффективные проявления заболевания наступали раньше [39].

Сравнение с препаратами первого поколения
С момента появления атипичных антипсихотиков сопоставление их эффективности при шизофрении с традиционными нейролептиками рождает ожесточенные споры. В этих исследованиях рисперидон фигурировал и как препарат интереса, и наряду с другими антипсихотиками второго поколения в качестве их классического представителя. Так, в проведенном крупном исследовании CATIE, имевшем рандомизированный двойной слепой дизайн, показано, что применение рисперидона не отличалось по эффективности от антипсихотика первого поколения перфеназина [26]. Наряду с этим в другом современном исследовании, имевшем рандомизированный, но натуралистический, приближенный к реальной практике, долгосрочный дизайн, у пациентов, принимавших рисперидон, время до отмены (вне зависимости от причин) было достоверно более длительным, чем у типичных препаратов [3]. Аналогичным образом у них выявлена статистически достоверно более высокая частота однолетней выживаемости при сравнении с пациентами, принимавшими типичные антипсихотики.
Сходные данные об отсутствии различий по эффективности между рисперидоном и галоперидолом получены в исследовании CUtLESS, имевшем открытый рандомизированный дизайн. В этом исследовании в качестве оценивамого параметра использовали не степень редукции симптоматики, а качество жизни [17].
В категории исследований, сопоставлявших изменения клинического состояния, в подавляющем большинстве случаев сравнение было в пользу более новых препаратов, но была выявлена сильная зависимость результатов от дозировок препарата сравнения. Так, сравнительные исследования динамики общих баллов по шкале PANSS при купирующей терапии рисперидоном и галоперидолом показали преимущество первого перед высокими дозами последнего (20 мг) [7, 28]. Тем не менее эти различия исчезли при применении галоперидола в более низких дозах (10 мг) [40]. Подобная тенденция прослеживалась и в более поздних исследованиях. S.Leucht и соавт. (1999 г.) обнаружили небольшое преимущество эффективности рисперидона перед галоперидолом [24]. Проведенный J.Davis и соавт. метаанализ также показал преимущество рисперидона перед антипсихотиками первого поколения [13]. Однако J.Geddes и соавт. (2000 г.) не обнаружил преимуществ в эффективности антипсихотиков второго поколения перед галоперидолом при использовании последнего в оптимальных дозировках (6–12 мг/сут) [15].
Наиболее отчетливые различия были выявлены при длительном (более 1 года) применении обоих препаратов на выборке из 397 пациентов: терапия рисперидоном в долгосрочном периоде ассоциировалась не только с достоверно более выраженной редукцией позитивной и негативной симптоматики, а также когнитивных и эмоциональных расстройств, но и почти с 2-кратным снижением риска наступления обострений по сравнению с галоперидолом (34 и 60% соответственно) [10].
В сравнительных исследованиях также получены убедительные данные о преимуществе рисперидона перед традиционным нейролептиком галоперидолом в отношении способности улучшать когнитивное функционирование: при использовании в качестве пограничного критерия 0,5 стандартных отклонения изначального общего показателя когнитивного функционирования его достоверное улучшение наблюдалось у 68% пациентов, принимавших рисперидон, и у 24%, получавших галоперидол [4].

Биполярное расстройство
G.Sachs и соавт. (2002 г.) провели изучение гибких доз рисперидона в сравнении с галоперидолом в качестве добавки к стабилизаторам настроения в рамках 3-недельного плацебо-контролируемого исследования 156 пациентов с острой манией [43]. Рисперидон достоверно превосходил плацебо и не отличался от галоперидола по способности купировать психопатологическую симптоматику. При этом атипичный антипсихотик значительно реже вызывал возникновение ЭПС. Данные об эффективности рисперидона в виде монотерапии при острой мании получены и в другом менее масштабном исследовании [44]. Об аналогичных результатах докладывалось и в других исследованиях [50].

Аффективные расстройства при разных психических заболеваниях
Принципиальная возможность пользы от применения атипичных антипсихотиков при депрессиях, протекающих коморбидно шизофрении, была сформулирована S.Siris (2000 г.) [45]. Автор сообщил следующие доводы. Во-первых, атипичные антипсихотики в меньшей степени вызывают экстрапирамидную симптоматику, которая может усугублять депрессивные расстройства. Во-вторых, в силу сниженного аффинитета к D2-рецепторам препараты этой группы менее склонны вызывать нейролептическую дисфорию. В-третьих, более высокая эффективность в отношении негативной симптоматики может быть вовлечена в улучшение депрессивных расстройств. В-четвертых и пятых, благодаря более высокой эффективности и благоприятному профилю побочных эффектов препараты этой группы могут быть полезны при депрессивных расстройствах, ассоциированных с продромальными этапами шизофрении и являющихся реакцией пациентов на нежелательное действие препарата. R.Ostroff и J.Nelson на основании предположения о том, что чистые антагонистические влияния рисперидона в малых дозах в отношении 5-HT2-рецепторов могут оказаться полезными при лечении депрессий, наблюдали 8 случаев быстрого наступления ремиссии у пациентов с большим депрессивным расстройством после аугментации рисперидоном ранее неэффективной терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина [38]. Имеются также и другие сообщения об эффективности добавления рисперидона и других атипичных антипсихотиков к антидепрессивной терапии при рефрактерной аффективной патологии [8, 36, 37].

Особые популяции пациентов
Способность рисперидона купировать острое психомоторное возбуждение и агрессию наряду с его благоприятным профилем побочных эффектов вызывало интерес к применению препарата в области геронтопсихиатрии. По данным проведенного C.Zarate и соавт. (1997 г.) исследования [51], в котором приняли участие 122 госпитализированных пациента в возрасте старше 65 лет (средний возраст 76,5±6,8 года) с диагнозами деменции (53%), большого депрессивного расстройства (29%) или другими психическими заболеваниями (18%), рисперидон в суточной дозе 1,6±1,1 мг (в диапазоне от 0,25 до 8,0 мг) оказался эффективным в 85% случаев. Исследование не завершили 18% пациентов, из которых 11% были исключены из-за явлений непереносимости, а 7% в связи с неэффективностью. Побочные эффекты отмечались у 32% пациентов. Аналогичные данные получены и в другом исследовании [20].
Хотя рисперидон и не одобрен к применению у детей моложе 15 лет, исследования его применения в детской психиатрии проводились. Так, в крупном плацебо-контролируемом исследовании рисперидон назначался детям (101 ребенок) в возрасте от 5 до 17 лет, страдающим аутизмом, ассоциирующимся с грубыми истериками, агрессией, аутоагрессивным поведением [32]. Препарат применялся в диапазоне доз от 0,5 до 3,5 мг/сут. По результатам исследования в группе активного препарата терапевтический ответ отмечался у 69% (по сравнению с 12%), а выраженность раздражительности снизилась на 57% (по сравнению с 14% в группе плацебо). При этом рисперидон хорошо переносился (исследование завершили 94% пациентов). Сходным образом в 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании показаны эффективность и хорошая переносимость препарата при деструктивном поведении у детей с задержкой умственного развития (с IQ в диапазоне от 36 до 84) [2].

Переносимость
Практически во всех исследованиях препарата оценивалась его переносимость. В целом все исследователи соглашаются с благоприятным профилем побочных эффектов рисперидона, с достоверно более низким по сравнению с традиционными препаратами риском возникновения ЭПС и поздней дискинезии. Лишь в дозах, превышающих 6–8 мг, как уже упоминалось выше, препарат теряет данное свойство антипсихотика второго поколения. Среди нежелательных явлений (НЯ) наибольшее значение имеют увеличение массы тела и гиперпролактинемия [49]. Сходные данные о благоприятном профиле переносимости получены и при изучении особых популяций пациентов [5, 6, 12]. У детей [32] наиболее распространенными НЯ были увеличение аппетита и массы тела, утомляемость, сонливость, головокружения, запоры, тремор и тахикардия. Среднее увеличение массы тела составило 2,7±2,9 кг. В другом исследовании пациентов в возрасте от 2,5 до 6 лет безопасность препарата была также удовлетворительной. Наиболее частыми были следующие побочные эффекты: увеличение массы тела, гиперсаливация и повышение уровня пролактина [27]. Применение рисперидона в гериатрической практике также характеризовалось хорошей переносимостью [20]. Однако ввиду того что в этой популяции отмечались случаи падения артериального давления, которые объясняются тем, что рисперидон взаимодействует с a-адренорецепторами, необходимо использовать более низкие дозировки.

Заключение
Таким образом, Риссет, представляющий собой генерик широко известного препарата рисперидона с подтвержденной биоэквивалентностью 90%, соединяет в себе достоинства атипичных антипсихотиков и низкую стоимость терапии, что делает его доступным для пациентов с выраженными нарушениями социального и профессионального функционирования. Наличие в профиле активности рисперидона антипсихотического действия с влиянием на все компоненты состояния (позитивную, негативную, аффективную и тревожную симптоматику, шизофренические нарушения мышления), дозозависимого седативного действия, благоприятного профиля побочных эффектов выливается в достаточно широкий круг показаний и формирует в ряду других представителей данного класса препаратов собственное уникальное «лицо» с достаточно предсказуемым «поведением».