Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2009

Введение

Сложность и многогранность проблемы депрессии определяется, с одной стороны, ее причастностью ко многим нозологическим формам, с другой – большим клиническим разнообразием проявлений депрессивных состояний. Депрессивный синдром – один из наименее специфичных и в то же время наиболее распространенных и наиболее полиморфных синдромов при различной психиатрической патологии. Депрессивный синдром может быть представлен как изолированное и доминирующее болезненное проявление (рекуррентное депрессивное расстройство), так и быть одной из составляющих в сложных психопатологических структурах разнообразных психических заболеваний, таких как психотическая депрессия, биполярное расстройство и шизофрения. С середины прошлого века основными препаратами для лечения депрессии считаются антидепрессанты. Несмотря на стремительное развитие этого направления в психофармакологии, разработку препаратов с селективным механизмом действия и как следствие этого улучшенным спектром переносимости, в настоящее время четко определяются уязвимые места в их использовании для лечения депрессии. Это относится и к клинической ситуации, которую можно рассматривать как более упрощенную – депрессию в рамках депрессивного расстройства. Лимит эффективности современных антидепрессантов не превышает 60–80%, что предполагает существование большой группы пациентов, рассматриваемых как терапевтически резистентные, нуждающихся в разработке путей оптимизации тактики их ведения. Отсутствие влияния антидепрессантов на бредовую симптоматику, а также имеющаяся вероятность усиления психотических нарушений при их применении лимитировали их использование как монотерапии при психотической депрессии. Применение антидепрессантов при биполярной депрессии можно рассматривать как фармакогенную провокацию, способствующую реализации биполярных тенденций, что влечет возможную инверсию фазы и ухудшение течения заболевания в целом. Учитывая эти факты, вполне оправданным представляется интерес исследователей к оценке возможностей использования в определенных случаях для лечения депрессии в качестве монотерапии или дополнительных средств препаратов, не относящихся к группе антидепрессантов, но способных оптимизировать терапевтический процесс и минимизировать риски, сопряженные с изолированным применением антидепрессантов. С этой целью проводили тестирование традиционных нейролептиков. Мишенью для использования традиционных нейролептиков были депрессии с психотическими симптомами, а также возбуждение и ажитация в структуре депрессии. Вместе с тем возможность применять эти препараты вне зависимости от присутствия антидепрессанта в терапевтической схеме ограничена (M.Robertson, M.Trimble, 1982). Результативность их использования в комбинации с антидепрессантами была существенно больше. Но возможность применения этих препаратов при депрессии ограничена изза их побочных неврологических эффектов и выраженной седации, а также наличием у ряда из них депрессивногенного эффекта (J.Galdi, 1983). Широкое внедрение в клиническую практику атипичных антипсихотиков возобновило интерес к этой проблеме в первую очередь из-за хорошей переносимости этих препаратов, меньшей выраженности экстрапирамидных нарушений.

Теоретические аспекты тимоаналептической активности атипичных антипсихотиков

Как известно, атипичные антипсихотики в отличие от традиционных нейролептиков в большей степени блокируют серотониновые 5-НТ2-рецепторы, чем дофаминовые D2-рецепторы, что дало основание считать их серотонин-дофаминовыми антагонистами (W.Carpenter, 1995). Эти препараты влияют на широкий спектр шизофренической симптоматики, включающий продуктивные, негативные нарушения. (G.Tollefson, T.Sanger, C.Beasley, P.Tran, 1998; С.Н.Мосолов, 1996; Г.Э.Мазо, 2003; М.А.Морозова, 2003). В ряде научных исследований описывается влияние атипичных антипсихотиков на депрессивную симптоматику при шизофрении, но авторы весьма осторожно обсуждают этот вопрос из-за имеющейся связи и феноменологического сходства депрессии и проявлений негативной симптоматики при шизофрении. Эффективность типичных и атипичных антипсихотиков на продуктивную симптоматику при шизофрении связана с ингибиторными свойствами дофаминовых рецепторов подкорковых областей (мезолимбическая система). Эффективность действия атипичных антипсихотиков на негативные симптомы объясняется увеличением высвобождения дофамина в префронтальной области, благоприятно воздействующее на нарушения в аффективно-побудительной сфере, которые могут быть отражением не только негативного симптомокомплекса, но и депрессии. В исследованиях на животных было также показано, что атипичные антипсихотики увеличивают выброс дофамина и норадреналина в префронтальной коре, этот эффект не был обнаружен у типичных антипсихотиков (W.Zhang, K.Perry, D.Wong и соавт., 2000). Возможно, это объясняется двойным механизмом действия атипичных антипсихотиков и модулирующим влиянием серотониновой системы на дофаминовую. Но эти факты дают теоретические основания предположить наличие у атипичных антипсихотиков тимоаналептической активности. Интересен вопрос нейрофармакологического обоснования потенцирования антидепрессивной активности при совместном использовании антидепрессантов и антипсихотиков. С одной стороны, антидепрессанты и нейролептики традиционно рассматриваются как агенты, обладающие противоположными фармакологическими эффектами в отношении медиаторных систем – катехоламинергической, дофаминергической и серотонинергической (С.Н.Мосолов, 1995), что дает возможность скорее предположить снижение эффективности как нейролептиков, так и антидепрессантов при их сочетанном применении, но не большую эффективность данной комбинации в отношении депрессивных и негативных проявлений шизофрении. Эффективность комбинированного применения антидепрессантов и нейролептиков можно было бы попытаться объяснить с фармакокинетических позиций. Если антидепрессант является ингибитором системы цитохрома 450, то его назначение может приводить к увеличению плазматической концентрации нейролептика и тем самым к повышению эффективности терапии. В то же время результаты исследований, в которых уменьшение выраженности депрессивных или негативных проявлений наблюдали при назначении малых доз антидепрессантов, не приводящих к изменениям концентрации нейролептика (S.Potkin, P.Thyrum, G.Alva и соавт., 2002), не подтверждают эту гипотезу. Рассматривается еще одна модель, объясняющая эффективность использования комбинации селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и антипсихотиков. СИОЗС влияют на увеличение концентрации серотонина в синаптической щели, активируя пре- и постсинаптические рецепторы. С активацией рецепторов 5HT2A и 5-HT2C связаны такие побочные эффекты СИОЗС, как ажитация и тревога. Из этой модели следует, что их блокада атипичными нейролептиками будет полезна для пациентов, получающих лечение СИОЗС (D.Aizenberg, S.Gur и соавт., 1997). Возможно, с этим и связана целесообразность использования для лечения депрессии атипичного антипсихотика кветиапина, который имеет слабое сродство к допаминовым D2-рецепторам и намного большее сродство к серотониновым 5-HT2А- и 5-HT1А-рецепторам.

Вместе с тем имеется точка зрения, что при комбинированном приеме антипсихотиков и антидепрессантов формируются более сложные, не изученные до конца фармакодинамические взаимодействия препаратов этих двух классов, приводящие к появлению специфичного для данной комбинации механизма действия. Так, Y.Chertkow и соавт. (2006 г.) в исследовании на крысах, получавших галоперидол, флувоксамин, клозапин и сочетание галоперидола с флувоксамином или плацебо в течение 30 дней, изучили изменения в экспрессии различных генов (методикой полимеразной цепной реакции – ПЦР) и продукции соответствующих белков (методом вестерн-блоттинга) во фронтальной коре. Профиль генной экспрессии в группе, получавшей галоперидол с флувоксамином, значительно отличался от профилей в группах, получавших

галоперидол или флувоксамин по отдельности, и при этом имел сходство с профилем генной экспрессии в группе, получавшей клозапин. Изменения в синтезе белков прежде всего касались глутаматдекарбоксилазы GAD67 (фермент, катализирующий преобразование глутамата в ГАМК посредством декарбоксилирования) и изоформы протеинкиназы С (PKC). По мнению авторов, это свидетельствует о наличии у комбинации СИОЗС и антипсихотиков уникального механизма действия, отличного от механизмов действия отдельных лекарств и осуществляющегося, по видимости, через воздействие на систему ГАМК (GABA). Те же авторы в 2007 г. описали изменения в метаболизме дофамина и серотонина у крыс под воздействием длительного приема комбинации галоперидола и флувоксамина. Так же как и в предшествующем исследовании, было обнаружено, что комбинация галоперидола и флувоксамина вызывает специфические изменения в метаболизме моноаминов, отличные от обнаруживаемых при монотерапии отдельными препаратами. Эти изменения прослеживаются во фронтальной коре, стриатуме и мозжечке, т.е. регионах, связываемых с негативной симптоматикой. В стриатуме сочетание галоперидола и флувоксамина вызывает увеличение концентрации метаболитов дофамина.

Использование атипичных антипсихотиков при терапии депрессивного расстройства

Для лечения депрессивного расстройства без психотических симптомов в настоящее время используется широкая гамма антидепрессантов. При этом препаратами первого выбора являются СИОЗС. Тактика применения атипичных антипсихотиков для этой группы больных в настоящее время обсуждается в научной литературе. При этом имеются данные о возможности использования монотерапии этих препаратов. Прежде всего это амисульпирид и кветиапин. Опубликовано сравнительное исследование амисульпирида и пароксетина при терапии 272 пациентов с большим депрессивным расстройством. Амисульпирид использовали в дозе 50 мг в день, пароксетин – 20 мг в день, длительность терапии составила 8 нед (G.Cassano, M.Jori, 2002). Проведенный анализ показал сравнимую эффективность у амисульпирида и пароксетина (82 и 79% соответственно). При этом по скорости антидепреcсивного эффекта различий не выявлено. Интерес представляют данные об использовании кветиапина в качестве монотерапии у пациентов с депрессивным расстройством. Возможность применения кветиапина для лечения этой группы пациентов объясняют анксиолитической активностью препарата и его хорошей переносимостью у этой группы пациентов (B.Baune, 2008). Недавно опубликованы данные, полученные в многоцентровом двойном слепом контролируемом плацебо исследовании, демонстрирующие определенные преимущества при применении кветиапина XR для лечения большой депрессии (A.Cutler, S.Montgomery, D.Feifel и соавт., 2009). Так, 612 пациентов были разделены на 3 группы: первая группа получала лечение кветиапином XR в дозе 150–300 мг в день, вторая группа – дулоксетин 60 мг в день, третья группа – плацебо. Получены данные о сравнимой эффективности изучаемого препарата и активного контроля, статистически значимо отличающихся от плацебо. Одним из преимуществ использования кветиапина XR было быстрое начало действия, которое было отмечено уже спустя 1 нед терапии. При этом авторы отмечают, что при использовании кветиапина XR в дозе 300 мг/сут число пациентов, достигших ремиссии к окончанию лечения, было больше, чем при использовании этого препарата в дозе 150 мг/сут. Таким образом, использование атипичных антипсихотиков в качестве монотерапии для лечения депрессивного расстройства в настоящее время представляется спорным. Несмотря на то что определенные препараты продемонстрировали эффективность, сопоставимую с антидепрессантами, доказательная база для выделения такого метода в качестве тактики первого выбора еще недостаточная. Обращает на себя внимание такое важное преимущество кветиапина XR, как быстрое начало терапевтического эффекта, но и это положение требует дальнейшего изучения. Однако, возможно, использование атипичных антипсихотиков для ведения пациентов с депрессивным расстройством может быть использовано лишь у определенной когорты больных, назначение антидепрессантов у которых затруднено из-за непереносимости этих препаратов.

Использование атипичных антипсихотиков при лечении терапевтическирезистентных депрессий

Более перспективное и изученное направление – использование атипичных антипсихотиков для ведения пациентов с терапевтически резистентными депрессиями (ТРД). Проблема ТРД остается актуальной со времени появления первого антидепрессанта и до настоящего времени на всех уровнях оказания психиатрической помощи. ТРДвстречается во врачебной практике чаще, чем демонстрируют данные клинических исследований, согласно которым лимит эффективности антидепрессивной монотерапии ограничен и не превышает 70%. Только от 40 до 50% депрессивных пациентов, получающих антидепрессанты, остаются на этой терапии и чувствительны к ней спустя 4–6 нед лечения (M.Thase, A.Rush, 1997). Поиск путей оптимизации пациентов, резистентных к терапии антидепрессантами, ведется по различным направлениям – комбинированное использование двух антидепрессантов и различные виды аугментации. Под аугментацией понимается добавление другого вещества, которое само по себе не используется в качестве специфического препарата для лечения депрессии, но способно усилить ответ на принимаемый антидепрессант. В качестве аугментационных агентов предлагалось использовать разнообразные препараты различных классов, но только немногие получили распространение в клинической практике. В настоящий момент основное внимание уделяется сочетанному применению атипичных антипсихотиков и СИОЗС. Убедительные данные к настоящему моменту получены для комбинации оланзапина и рисперидона с рядом СИОЗС (J.Barbee, E.Conrad, N.Jamhour, 2004). Метаанализ публикаций, касающихся этой проблемы, продемонстрировал эффективность этой тактики ведения пациентов с ТРД и позволил выявить ряд рисков, с которыми сопряжено это лечение. К ним относятся: развитие метаболических нарушений, гиперпролактинемии и поздней дискинезии (R.Shelton, G.Papakostas, 2008). Именно поэтому перспективным представляется использования атипичного антипсихотика кветиапина – препарата с минимальным влиянием на нейроэндокринные нарушения и экстрапирамидные симптомы. Эффективность этого препарата как средства аугментации действия антидепрессантов была показаны в открытых исследованиях (I.Anderson, A.Sarsfield, P.Haddad, 2009), в сравнительных исследованиях с традиционно используемым средством для аугментации действия антидепрессантов – литием (J.Dorйe, J.Des Rosiers, V.Lew и соавт., 2007). Интерес представляют исследования, изучающие особенности психотропной активности кветиапина. Имеются данные, свидетельствующие, что кветиапин в сочетании с антидепрессантами у пациентов с ТРД оказывает положительное влияние на качество сна и улучшает активность пациентов в течение дня (B.Baune, S.Caliskan, D.Todder, 2007). Анализ статей, посвященных этой проблеме, показыва ет, что в большинстве исследований был изучен один из представителей атипичных антипсихотиков, вместе с тем эти препараты имеют значимые различия в рецепторной активности и, следовательно, их использование может иметь особенности во влиянии на различные составляющие депрессивного аффекта. В опубликованном исследовании (Г.Э.Мазо, М.В.Иванов, 2007) было проведено сравнение спектра психотропной активности сочетанного применения СИОЗС с кветиапином, рисперидоном и трифтазином у пациентов с ТРД. Анализ проводили на основании шкалы депрессии Гамильтона (HDRS) и оценки основных подшкал, характеризующих меланхолию, тревогу, заторможенность, идеаторные и диссомнические нарушения. Полученные результаты показали, что при аугментации СИОЗС кветиапином было отмечено более выраженное влияние по сравнению с альтернативными терапевтическими воздействиями (p<0,05) на меланхолическую симптоматику (редукция по соответствующей подшкале HDRS 58% против 29% при наслаивании трифтазина и 31% – рисперидона). У пациентов, лечение которых проводили сочетанием СИОЗС и рисперидона, более полно в процессе терапии редуцировалась заторможенность.

Использование атипичных антипсихотиков при терапии депрессии с психотическими симптомами

Современные данные о депрессии с психотическими симптомами позволяют говорить о специфичности клинических проявлений и течения заболевания. Со времени внедрения в клиническую практику трициклических антидепрессантов исследователи отмечают их существенно меньшую результативность при терапии психотической депрессии в сравнении с другими подтипами депрессивного расстройства (J.Angst, 1961). Метаанализ 12 исследований, включающий 1054 пациента, показал, что эффективность терапии трициклическими антидепрессантами в группе пациентов с психотическими симптомами в структуре депрессии составляет 35%, в то время как при непсихотической депрессии – 67% (C.Chan, P.Janicak, J.Davis и соавт., 1987). С использованием монотерапии антидепрессантами при депрессии, в структуре которой имеются психотические нарушения, связано еще одно опасение – такая терапия может привести к экзацербации психотической симптоматики. Это предположение впервые было сделано J.Nelson и соавт. в 1979 г. на основании нескольких клинических наблюдений. В дальнейшем появились отдельные сообщения о возможном нарастании психотической симптоматики и при использовании СИОЗС (E.Lauterbach, 1991), которые также включали в себя анализ отдельных случаев из практики. На современном этапе при лечении депрессии с психотическими симптомами сочетанное использование антидепрессантов и антипсихотиков рассматривается как терапия первого ряда (American Psychiatric Association, 2000). Это положение нашло только частичное подтверждение и в недавно опубликованном систематическом обзоре (J.Wijkstra и соавт., 2005), в котором показано, что имеются основания только для предварительного вывода, что сочетанная терапия антидепрессантом и антипсихотиком – более эффективное средство для лечения депрессий с психотической симптоматикой, чем использование монотерапии антидепрессантом. Но такой подход имеет и теоретическое обоснование, так как известна задействованность в патогенезе психотической депрессии дофаминовой трансмисссии. Поэтому применение антипсихотиков как препаратов, по механизму действия являющихся антагонистами дофаминовых рецепторов, можно рассматривать как теоретически обоснованный подход. Одним из первых исследований, демонстрирующих эффективность комбинированного использования антидепрессантов и антипсихотиков, было исследование D.Spiker и соавт. (1985 г.), в котором сделан вывод, что комбинация антидепрессанта и антипсихотика является эффективным способом терапии у пациентов с психотической депрессией. Было проведено сравнение использования амитриптилина в сочетании с перфеназином с монотерапией каждого из этих препаратов в течение 5 нед. Эффективность комбинированного лечения составила 78% против 41% при монотерапии амитриптилином и 19% при использовании перфеназина. В настоящее время в научной литературе обсуждается возможность использования при депрессии с психотическими симптомами сочетания антидепрессантов с атипичными антипсихотиками. Главное преимущество такого подхода – это хорошая переносимость. Однако подавляющее большинство исследований в этом направлении с точки зрения доказательной медицины можно рассматривать как недостаточно информативное. Анализ серии клинических случаев или результаты неконтролируемых исследований опубликованы по всем существующим ныне атипичным антипсихотикам. Обращает на cебя внимание и противоречивость имеющихся в литературе результатов. Так, например, существуют данные, свидетельствующие, что результативность использования кветиапина при психотической депрессии ниже, чем при биполярной депрессии или депрессии при шизофрении (C.Zarate Jr, A.Rothschild, K.Fletcher, A.Madrid, J.Zapatel, 2000), в то время как анализ серии клинических случаев дает возможность авторам сделать предположение о возможности использования кветиапина в качестве монотерапии при психотической депрессии (L.Catapano-Friedman, 2001). Вместе с тем применение антипсихотиков при терапии депрессии с психотическими симптомами в клинической практике происходит уже в течение нескольких десятилетий и его можно рассматривать как метод, разработанный на основании многолетнего опыта врачей. Но противоречивость результатов существующих публикаций диктует необходимость их проверки с проведением двойных слепых исследований.

Использование атипичных антипсихотиков при терапии биполярной депрессии

Монотерапия антидепрессантами при биполярной депрессии сопряжена с риском инверсии фазы. Добавление антидепрессанта, в частности трициклического, к нормотимику может повлиять на частоту чередования мании и депрессии или повысить глубину маниакальных расстройств (L.Altshuler, R.Post, G.Leverich и соавт., 1995). Контролируемые исследования показали возможность использования для ведения этой группы пациентов антиконвульсанта ламотриджина, который обладает антидепрессивным эффектом у пациентов с биполярным расстройством 1 или 2-го типа (J.Calabrese, C.Bowden и соавт., 1999). Однако необходимость постепенно увеличивать дозы, чтобы избежать появления побочных эффектов (сыпь), ограничивает его применение (J.Calabrese, J.Sullivan и соавт., 2002). Назначение антипсихотиков для лечения биполярной депрессии представляется перспективным, так как, с одной стороны, возможно использовать антидепрессивный эффект этих препаратов, с другой – уменьшить вероятность развития маниакального состояния. Исследования по эффективности монотерапии атипичными антипсихотиками или их комбинации с антидепрессантами подтверждают эту гипотезу. Наиболее часто с этой целью тестируется кветиапин. Убедительные данные получены об эффективности и безопасности кветиапина в сочетании с нормотимиками на большой популяции пациентов – 1953 человека (T.Suppes, E.Vieta и соавт., 2009). Также имеются исследования, которые позволяют предположить возможность использования кветиапина в качестве монотерапии. В исследовании M.Thase, W.Macfadden и соавт. (2007 г.) сравнивают применение кветиапина в дозе 300 или 600 мг/сут с плацебо у 509 пациентов с биполярной депрессией. Полученные результаты продемонстрировали эффективность обеих доз активного препарата. При этом число пациентов, у которых в процессе терапии произошла инверсия аффекта, было сравнимо с плацебо. Особый клинический интерес представляют предварительные данные о возможности назначения кветиапина при биполярной депрессии у пациентов с быстрыми циклами (E.Vieta, J.Calabrese, J.Goikolea и соавт., 2007; J.Langosch, T.Drieling, N.Biedermann и соавт., 2008). Получены результаты, свидетельствующие об эффективности изучаемого препарата в дозе 300 или 600 мг/сут и безопасности в отношении развития маниакального состояния. Однако дизайн исследований позволяет рассматривать эти данные как предварительные, требующие дальнейшего уточнения.

Заключение

Широкое внедрение в клиническую практику атипичных антипсихотиков, особенности их психотропной активности у пациентов, страдающих шизофренией, дали основание предположить возможность их использования у пациентов с депрессивными нарушениями в рамках аффективных психозов. При этом в настоящее время разработан ряд теоретических положений, объясняющих тимоаналептический эффект у этих препаратов. Однако в клинической психиатрии ни одна теоретическая гипотеза не может быть принята без результатов, полученных в клинических исследованиях, безупречных с точки зрения доказательной медицины. Наиболее убедительные данные в настоящее время получены при использовании кветиапина у пациентов с биполярной депрессией. Назначение атипичных антипсихотиков пациентам с ТРД и психотической депрессией – методы, часто применяемые врачами-клиницистами, но нуждающиеся в исследовательском подтверждении. Изучение этих вопросов, возможно, перспективно не только для оптимизации лечебных воздействий, но и для изучения звеньев патогенеза определенных типов депрессии.