Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2014
К вопросу о терапии депрессии у больных шизофренией №02 2014
Номера страниц в выпуске:25-28
Депрессия при шизофрении – клиническое явление, занимающее умы исследователей со времен Эмиля Крепелина. Частота депрессии при шизофрении весьма высока и составляет от 25 до 80%. Вопросы течения и влияние депрессивных расстройств на клиническую динамику при лечении нейролептиками являются недостаточно разработанными.
Резюме. На примере 27 больных шизофренией с депрессией на этапе стабилизирующей терапии изучались возможности применения антидепрессивной терапии агомелатином (Вальдоксаном) в рамках комбинированной терапии с нейролептиками. Использована клинико-шкальная оценка с применением PANSS и шкалы Калгари. Вальдоксан продемонстрировал высокую эффективность при кратковременной терапии депрессии у больных шизофренией как в дозе 25 мг/сут, так и 50 мг/сут. Хорошая переносимость препарата выражается в отсутствии прибавки массы тела, побочных эффектов со стороны половой системы, симптомов отмены, чрезмерной седации. Комбинированная антидепрессивная терапия Вальдоксаном (агомелатином) и антипсихотиками высокоэффективна и не вызывает серьезных побочных эффектов. Полученные результаты свидетельствуют в пользу возможности сочетанного применения указанных препаратов в терапии аффективных расстройств в структуре шизофрении.
Ключевые слова: шизофрения, депрессия, терапия, агомелатин.
To the question of the treatment of depression in patients with schizophrenia
N.N.Petrova
Department of Psychiatry and Addiction Medicine of the Medical Faculty St.-Petersburg State University
Summary. On the example of 27 patients with schizophrenia and depression at the stage of stabilizing therapy the possibility of application of antidepressant therapy agomelatine (Valdoxan) in the framework of combined therapy with neuroleptics was studied. Clinical-scale assessment with PANSS and Calgary Depression Scale for Schizophrenia were used. Valdoxan demonstrated high efficiency during short-term treatment of depression in patients with schizophrenia, as in the dose of 25 mg, and 50 mg per day. Good tolerability is expressed in the absence of weight gain, side effects from the reproductive system, withdrawal symptoms, excessive sedation. Combined anti-depressive therapy with Valdoxan (agomelatin) and antipsychotics is highly effective and doesn’t cause serious adverse events. These results allow the usage of indicated combination of drugs in treatment of affective disorders in schizophrenia.
Key words: schizophrenia, depression, treatment, agomelatine.
Отмечено, что депрессогенный эффект проявляется в формировании затяжного течения депрессий с их углублением и витализацией у больных шизофренией, с наличием депрессивной симптоматики в актуальном статусе [4]. У 15–50% пациентов симптомы депрессии являются следствием нейролептической терапии [5, 6]. Отдельный интерес представляет влияние современных атипичных нейролептиков на депрессивные симптомы в структуре шизофрении [7].
В ряде исследований получены доказательства эффективности присоединения отдельных атипичных нейролептиков (клозапин, оланзапин) при терапии депрессивных симптомов, возникающих в рамках шизофрении [8, 9].
Разные точки зрения высказываются относительно подходов к терапии депрессивных нарушений в ремиссии шизофрении. Одни авторы указывают на эффективность дополнительного назначения антидепрессантов [10, 11], другие исследователи отмечают, что эффективность таких сочетаний не доказана [4]. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) рекомендуются для терапии депрессии при шизофрении [12]. С учетом структурного своеобразия депрессии при шизофрении (отсутствие витализации аффекта, характерных суточных колебаний) легкой или умеренной степени тяжести, синдромального разнообразия, необходимости комбинированной терапии использование препаратов класса СИОЗС в этих случаях представляется оправданным.
Предполагается, что эффективность конвенциональных нейролептиков в сочетании с полициклическими или серотонинергическими антидепрессантами может быть обусловлена влиянием нейролептиков на 5-НТ2А/2С-рецепторы, приводящим к высвобождению норадреналина и устранению тем самым его дефицита, с которым связывают развитие резистентности [13, 14]. Действие атипичных антипсихотиков предположительно объясняется наличием тропности не столько к подкорковым дофаминовым рецепторам, сколько их влиянием на обмен серотонина, а также g-аминомасляной кислоты в подкорковых и корковых отделах головного мозга [15, 16].
Главной проблемой, связанной с сочетанным применением антидепрессантов и антипсихотиков при аугментации терапии, при лечении психотической депрессии, остается развитие и взаимное потенцирование нежелательных явлений (гиперпролактинемия, сексуальные нарушения, метаболический синдром, задержка мочи, судороги, делирий и т.п.) препаратов двух классов [17, 18]. Например, даже такие современные антидепрессанты, как СИОЗС, могут вызывать и потенцировать экстрапирамидные эффекты нейролептиков как через фармакодинамические, так и через фармакокинетические взаимодействия. В ряде исследований показано, что нейролептики и антидепрессанты взаимно ингибируют печеночный метаболизм, что, с одной стороны, может привести к усилению терапевтической активности антидепрессантов в присутствии антипсихотиков, но с другой – зачастую сопровождается развитием токсических реакций [19].
Результаты общероссийского исследования «Время» продемонстрировали, что комбинированное назначение антидепрессанта Вальдоксана (агомелатина) с принципиально новым, напрямую практически не затрагивающим обмен моноаминов механизмом действия, с минимальным спектром побочных эффектов и разных нейролептиков оказалось высокоэффективным в качестве купирующей терапии умеренных и тяжелых депрессий с психотической симптоматикой. Было показано, что такая сочетанная терапия не вызывает серьезных побочных эффектов [20]. Целью данного исследования явилось изучение возможностей применения антидепрессивной терапии агомелатином (Вальдоксаном) в рамках комбинированной терапии с нейролептиками у больных с депрессией в структуре шизофрении.
Критериями включения больных в исследование явились: депрессия в структуре шизофрении, возраст 18–50 лет.
В исследовании использована клинико-шкальная оценка с применением шкалы позитивных и негативных симптомов (PANSS) и шкалы Калгари для количественной оценки депрессии при шизофрении.
В качестве антидепрессивной терапии применялся агомелатин (Вальдоксан) – антидепрессант, показанный к применению при эпизодах большой депрессии взрослым пациентам. Препарат используется как при терапии, так и при профилактике депрессивных эпизодов биполярного расстройства. Агомелатин является антидепрессантом с принципиально новым подходом к терапии депрессии. Это агонист мелатониновых MT1- и MT2-рецепторов и антагонист 5-HT2C-рецепторов [21]. Его действие реализуется в ресинхронизации нарушенных циркадианных ритмов. При этом Вальдоксан обладает слабым аффинитетом ко всем другим рецепторам и не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина, обеспечивая высокую безопасность терапии. За счет синергического действия на рецепторы трех типов (MT1, MT2 и 5-HT2C) Вальдоксан нормализует нарушенные циркадианные ритмы у пациентов с депрессией, что приводит к редукции депрессивной симптоматики при отсутствии значимых побочных явлений. На примере более чем 3900 пациентов с депрессией в клинических исследованиях было продемонстрировано, что побочные действия при применении агомелатина чаще всего были незначительно или умеренно выражены и наблюдались в первые 2 нед лечения. Наиболее часто наблюдались тошнота и головокружение. Отмеченные побочные действия, как правило, были преходящими и в основном не требовали прекращения лечения. Показана эффективность краткосрочного применения агомелатина (терапия 6–8 нед) в дозах 25–50 мг у пациентов с большими депрессивными эпизодами, у больных с тяжелыми формами депрессивного расстройства (оценка по шкале Гамильтона от 25 и более) [22]. Имеет место опыт применения агомелатина в комбинированной терапии умеренно выраженных и тяжелых депрессий непсихотического уровня [23].
Для анализа первичных данных применялись показатели описательной статистики: определение средних величин описываемой совокупности и величины стандартной ошибки среднего.
В структуре депрессии несколько преобладали гипотимия, чувство безнадежности и идеи виновности (рис. 1). Суицидальные тенденции были не выражены.
Вальдоксан применялся в дозе 25 мг/сут или заметно чаще 50 мг/сут (81,48% больных). Антидепрессивная терапия сочеталась с нейролептической терапией как типичными нейролептиками (галоперидол, аминазин, трифтазин, модитен депо, клопиксол), так и атипичными антипсихотиками (азалептин, рисперидон, сердолект, кветиапин). У 11,1% пациентов применялась сочетанная терапия традиционными нейролептиками и атипичными антипсихотиками. 14,81% пациентов получали корректоры (циклодол). В 29,63% случаев в терапии применялись нормотимические препараты (вальпроаты, карбамазепин).
В ходе проводимой терапии наблюдались отчетливая положительная динамика аффективных расстройств, достоверное (p<0,01) снижение уровня депрессии, выраженность которой на момент окончания исследования в среднем по группе стала ниже клинически значимых показателей по шкале Калгари (рис. 2).
В 88,89% наблюдений было достигнуто выздоровление – выраженность депрессии была менее 7 баллов по шкале Калгари. В 7,41% случаев выраженность депрессии в процессе терапии заметно снизилась, но на момент завершения исследования еще не достигла уровня ремиссии депрессивного расстройства.
Рис. 3 иллюстрирует отчетливое снижение выраженности всех симптомов депрессии в процессе комбинированной нейролептической и антидепрессивной терапии.
Наибольшей редукции у больных шизофренией достигли такие проявления аффективных расстройств, как утренняя депрессия, суицидальная настроенность и в меньшей степени ранние пробуждения. Нивелирование остальных депрессивных проявлений проходило более равномерно (рис. 4).
Двое больных выбыли из исследования досрочно. В одном случае больная параноидной шизофренией с диагнозом постшизофренической депрессии была переведена на монотерапию Вальдоксаном. После такой терапии в течение 2 нед была произведена смена антидепрессивной терапии из-за усиления депрессивной симптоматики. Во втором случае Вальдоксан в дозе 50 мг/сут применялся у больной с депрессивным вариантом шизоаффективного расстройства в рамках комбинированной терапии в сочетании с Депакином в дозе 750 мг/сут и Сероквелем в дозе 300 мг/сут. На 7-й день терапии пациентка выбыла из исследования вследствие инверсии аффекта.
Нежелательные явления в процессе терапии были обнаружены у 18,52% пациентов. Они встречались в течение первых 3–7 дней (слабость, головокружение, тошнота), не вызывавшие, однако, субъективного дистресса и не потребовавшие коррекции или отмены терапии. В остальных наблюдениях переносимость комбинированной антидепрессивной и нейролептической терапии с использованием нормотимиков и корректоров была хорошей.
Комбинированная психотропная терапия с использованием Вальдоксана и нейролептиков как первой, так и второй генерации у больных шизофренией отличается достаточной безопасностью. Хорошая переносимость препарата выражается в отсутствии прибавки массы тела, побочных эффектов со стороны половой системы, симптомов отмены, чрезмерной седации и сонливости в дневное время.
Полученные данные свидетельствуют в пользу возможности применения сочетанной терапии агомелатином, традиционными нейролептиками или атипичными антипсихотиками в терапии аффективных расстройств у больных шизофренией.
Сведения об авторе
Петрова Наталия Николаевна – д-р мед. наук, зав. каф. психиатрии и наркологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО СПбГУ Минобрнауки России. E-mail: petrova_nn@mail.ru
Ключевые слова: шизофрения, депрессия, терапия, агомелатин.
To the question of the treatment of depression in patients with schizophrenia
N.N.Petrova
Department of Psychiatry and Addiction Medicine of the Medical Faculty St.-Petersburg State University
Summary. On the example of 27 patients with schizophrenia and depression at the stage of stabilizing therapy the possibility of application of antidepressant therapy agomelatine (Valdoxan) in the framework of combined therapy with neuroleptics was studied. Clinical-scale assessment with PANSS and Calgary Depression Scale for Schizophrenia were used. Valdoxan demonstrated high efficiency during short-term treatment of depression in patients with schizophrenia, as in the dose of 25 mg, and 50 mg per day. Good tolerability is expressed in the absence of weight gain, side effects from the reproductive system, withdrawal symptoms, excessive sedation. Combined anti-depressive therapy with Valdoxan (agomelatin) and antipsychotics is highly effective and doesn’t cause serious adverse events. These results allow the usage of indicated combination of drugs in treatment of affective disorders in schizophrenia.
Key words: schizophrenia, depression, treatment, agomelatine.
Введение
Депрессия при шизофрении – клиническое явление, занимающее умы исследователей со времен Эмиля Крепелина [1]. Частота депрессии при шизофрении весьма высока и составляет от 25 до 80% [2]. Вопросы течения и влияние депрессивных расстройств на клиническую динамику при лечении нейролептиками являются недостаточно разработанными [3].Отмечено, что депрессогенный эффект проявляется в формировании затяжного течения депрессий с их углублением и витализацией у больных шизофренией, с наличием депрессивной симптоматики в актуальном статусе [4]. У 15–50% пациентов симптомы депрессии являются следствием нейролептической терапии [5, 6]. Отдельный интерес представляет влияние современных атипичных нейролептиков на депрессивные симптомы в структуре шизофрении [7].
В ряде исследований получены доказательства эффективности присоединения отдельных атипичных нейролептиков (клозапин, оланзапин) при терапии депрессивных симптомов, возникающих в рамках шизофрении [8, 9].
Разные точки зрения высказываются относительно подходов к терапии депрессивных нарушений в ремиссии шизофрении. Одни авторы указывают на эффективность дополнительного назначения антидепрессантов [10, 11], другие исследователи отмечают, что эффективность таких сочетаний не доказана [4]. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) рекомендуются для терапии депрессии при шизофрении [12]. С учетом структурного своеобразия депрессии при шизофрении (отсутствие витализации аффекта, характерных суточных колебаний) легкой или умеренной степени тяжести, синдромального разнообразия, необходимости комбинированной терапии использование препаратов класса СИОЗС в этих случаях представляется оправданным.
Предполагается, что эффективность конвенциональных нейролептиков в сочетании с полициклическими или серотонинергическими антидепрессантами может быть обусловлена влиянием нейролептиков на 5-НТ2А/2С-рецепторы, приводящим к высвобождению норадреналина и устранению тем самым его дефицита, с которым связывают развитие резистентности [13, 14]. Действие атипичных антипсихотиков предположительно объясняется наличием тропности не столько к подкорковым дофаминовым рецепторам, сколько их влиянием на обмен серотонина, а также g-аминомасляной кислоты в подкорковых и корковых отделах головного мозга [15, 16].
Главной проблемой, связанной с сочетанным применением антидепрессантов и антипсихотиков при аугментации терапии, при лечении психотической депрессии, остается развитие и взаимное потенцирование нежелательных явлений (гиперпролактинемия, сексуальные нарушения, метаболический синдром, задержка мочи, судороги, делирий и т.п.) препаратов двух классов [17, 18]. Например, даже такие современные антидепрессанты, как СИОЗС, могут вызывать и потенцировать экстрапирамидные эффекты нейролептиков как через фармакодинамические, так и через фармакокинетические взаимодействия. В ряде исследований показано, что нейролептики и антидепрессанты взаимно ингибируют печеночный метаболизм, что, с одной стороны, может привести к усилению терапевтической активности антидепрессантов в присутствии антипсихотиков, но с другой – зачастую сопровождается развитием токсических реакций [19].
Результаты общероссийского исследования «Время» продемонстрировали, что комбинированное назначение антидепрессанта Вальдоксана (агомелатина) с принципиально новым, напрямую практически не затрагивающим обмен моноаминов механизмом действия, с минимальным спектром побочных эффектов и разных нейролептиков оказалось высокоэффективным в качестве купирующей терапии умеренных и тяжелых депрессий с психотической симптоматикой. Было показано, что такая сочетанная терапия не вызывает серьезных побочных эффектов [20]. Целью данного исследования явилось изучение возможностей применения антидепрессивной терапии агомелатином (Вальдоксаном) в рамках комбинированной терапии с нейролептиками у больных с депрессией в структуре шизофрении.
Материалы и методы
В исследование были включены больные шизофренией с депрессией на этапе стабилизирующей терапии. Обследованы 27 больных, из них 44,4% – женщины в возрасте 38,1±9,1 года. Большинство (62,96%) больных страдали параноидной формой шизофрении. Только в одном случае в ходе рутинной практики был установлен диагноз постшизофренической депрессии.Критериями включения больных в исследование явились: депрессия в структуре шизофрении, возраст 18–50 лет.
В исследовании использована клинико-шкальная оценка с применением шкалы позитивных и негативных симптомов (PANSS) и шкалы Калгари для количественной оценки депрессии при шизофрении.
В качестве антидепрессивной терапии применялся агомелатин (Вальдоксан) – антидепрессант, показанный к применению при эпизодах большой депрессии взрослым пациентам. Препарат используется как при терапии, так и при профилактике депрессивных эпизодов биполярного расстройства. Агомелатин является антидепрессантом с принципиально новым подходом к терапии депрессии. Это агонист мелатониновых MT1- и MT2-рецепторов и антагонист 5-HT2C-рецепторов [21]. Его действие реализуется в ресинхронизации нарушенных циркадианных ритмов. При этом Вальдоксан обладает слабым аффинитетом ко всем другим рецепторам и не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина, обеспечивая высокую безопасность терапии. За счет синергического действия на рецепторы трех типов (MT1, MT2 и 5-HT2C) Вальдоксан нормализует нарушенные циркадианные ритмы у пациентов с депрессией, что приводит к редукции депрессивной симптоматики при отсутствии значимых побочных явлений. На примере более чем 3900 пациентов с депрессией в клинических исследованиях было продемонстрировано, что побочные действия при применении агомелатина чаще всего были незначительно или умеренно выражены и наблюдались в первые 2 нед лечения. Наиболее часто наблюдались тошнота и головокружение. Отмеченные побочные действия, как правило, были преходящими и в основном не требовали прекращения лечения. Показана эффективность краткосрочного применения агомелатина (терапия 6–8 нед) в дозах 25–50 мг у пациентов с большими депрессивными эпизодами, у больных с тяжелыми формами депрессивного расстройства (оценка по шкале Гамильтона от 25 и более) [22]. Имеет место опыт применения агомелатина в комбинированной терапии умеренно выраженных и тяжелых депрессий непсихотического уровня [23].
Для анализа первичных данных применялись показатели описательной статистики: определение средних величин описываемой совокупности и величины стандартной ошибки среднего.
Результаты
Выраженность психопатологической симптоматики на момент начала исследования составила 109,85 балла по шкале PANSS, т.е. приближалась к верхней границе общей оценки по шкале (112 баллов), что свидетельствует об остром состоянии больных. Выраженность психопатологических расстройств достоверно снизилась через 30 дней терапии и составила 75,69 балла (p<0,05).В структуре депрессии несколько преобладали гипотимия, чувство безнадежности и идеи виновности (рис. 1). Суицидальные тенденции были не выражены.
Вальдоксан применялся в дозе 25 мг/сут или заметно чаще 50 мг/сут (81,48% больных). Антидепрессивная терапия сочеталась с нейролептической терапией как типичными нейролептиками (галоперидол, аминазин, трифтазин, модитен депо, клопиксол), так и атипичными антипсихотиками (азалептин, рисперидон, сердолект, кветиапин). У 11,1% пациентов применялась сочетанная терапия традиционными нейролептиками и атипичными антипсихотиками. 14,81% пациентов получали корректоры (циклодол). В 29,63% случаев в терапии применялись нормотимические препараты (вальпроаты, карбамазепин).
В ходе проводимой терапии наблюдались отчетливая положительная динамика аффективных расстройств, достоверное (p<0,01) снижение уровня депрессии, выраженность которой на момент окончания исследования в среднем по группе стала ниже клинически значимых показателей по шкале Калгари (рис. 2).
В 88,89% наблюдений было достигнуто выздоровление – выраженность депрессии была менее 7 баллов по шкале Калгари. В 7,41% случаев выраженность депрессии в процессе терапии заметно снизилась, но на момент завершения исследования еще не достигла уровня ремиссии депрессивного расстройства.
Рис. 3 иллюстрирует отчетливое снижение выраженности всех симптомов депрессии в процессе комбинированной нейролептической и антидепрессивной терапии.
Наибольшей редукции у больных шизофренией достигли такие проявления аффективных расстройств, как утренняя депрессия, суицидальная настроенность и в меньшей степени ранние пробуждения. Нивелирование остальных депрессивных проявлений проходило более равномерно (рис. 4).
Двое больных выбыли из исследования досрочно. В одном случае больная параноидной шизофренией с диагнозом постшизофренической депрессии была переведена на монотерапию Вальдоксаном. После такой терапии в течение 2 нед была произведена смена антидепрессивной терапии из-за усиления депрессивной симптоматики. Во втором случае Вальдоксан в дозе 50 мг/сут применялся у больной с депрессивным вариантом шизоаффективного расстройства в рамках комбинированной терапии в сочетании с Депакином в дозе 750 мг/сут и Сероквелем в дозе 300 мг/сут. На 7-й день терапии пациентка выбыла из исследования вследствие инверсии аффекта.
Нежелательные явления в процессе терапии были обнаружены у 18,52% пациентов. Они встречались в течение первых 3–7 дней (слабость, головокружение, тошнота), не вызывавшие, однако, субъективного дистресса и не потребовавшие коррекции или отмены терапии. В остальных наблюдениях переносимость комбинированной антидепрессивной и нейролептической терапии с использованием нормотимиков и корректоров была хорошей.
Выводы
Вальдоксан продемонстрировал высокую эффективность при кратковременной терапии депрессии у больных шизофренией как в дозе 25 мг/сут, так и 50 мг/сут.Комбинированная психотропная терапия с использованием Вальдоксана и нейролептиков как первой, так и второй генерации у больных шизофренией отличается достаточной безопасностью. Хорошая переносимость препарата выражается в отсутствии прибавки массы тела, побочных эффектов со стороны половой системы, симптомов отмены, чрезмерной седации и сонливости в дневное время.
Полученные данные свидетельствуют в пользу возможности применения сочетанной терапии агомелатином, традиционными нейролептиками или атипичными антипсихотиками в терапии аффективных расстройств у больных шизофренией.
Сведения об авторе
Петрова Наталия Николаевна – д-р мед. наук, зав. каф. психиатрии и наркологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО СПбГУ Минобрнауки России. E-mail: petrova_nn@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Siris SG, Addington D, Azorin JM et al. Depression in schizophrenia: recognition and management in the USA. Schizophr Res 2001; 47 (2–3): 185–97.
2. Addington DD, Azorin JM, Fallon IR et al. Clinical issues related to depression in schizophrenia: an international survey of psychiatrists. Acta Psychiatr Scand 2002; 105 (3): 189–95.
3. Kilzieh N, Wood A, Erdmann J et al. Depression in Kraepelinian schizophrenia. Compr Psychiatry 2003; 44 (1): 1–6.
4. Мазо Г.Э. Влияние депрессии на течение шизофрении. Материалы юбилейной научной сессии «Психоневрология в современном мире». СПб., 2007; с. 106.
5. Бубнова Ю.С., Дорофейков В.В., Мазо Г.Э., Петрова Н.Н. К вопросу о механизмах развития депрессии при шизофрении. Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б.Ганнушкина. 2012; 14 (4): 21–6.
6. Bressan RA, Costa DC, Jones HM et al. Typical antipsychotic drugs – D2-receptor occupancy and depressive symptoms in schizophrenia. Schizophr Res 2002; 56: 31–6.
7. Mauri MC, Moliterno D, Rossattini M, Colasanti A. Depression in schizophrenia: Comparison of first- and second-generation antipsychotic drugs. Schizophr Res 2008; 99 (1–3): 7–12.
8. Андрусенко М.П., Морозова М.А. Комбинированное использование антидепрессантов и нейролептиков при аффективных расстройствах и шизофрении: показания к назначению, побочные эффекты и осложнения. Психиатрия и психофармакотерапия. 2001; 1: 4–9.
9. Muller-Siecheneder F, Muller MJ, Hillert A et al. Risperidone versus haloperidol and amitriptyline in the treatment of patients with a combined psychotic and depressive syndrome. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 111–20.
10. Григорович А.А., Тарапура Л.Г. Лечение аффективных расстройств в структуре шизофрении. Украинский мед. альманах. 2009; 12 (4): 56–9.
11. Кинкулькина М.А., Иванец Н.Н. Депрессии у больных шизофренией после купирования острого психоза. Клин. медицина. 2008; 86 (11): 53–9.
12. Кинкулькина М.А. Депрессии при различных психических заболеваниях, клиника и лечение. Дис. … д-ра мед. наук. 2007.
13. Blier P. Medication Combination and Augmentation Strategies in the Treatment of Major Depression. Washington, DC: American Psychiatric Publishing, Inc., 2006.
14. Fava M. Augmentation and combination strategies in treatment-resistant depression. J Clin Psychiat 2001; 62 (Suppl. 18): 4–11.
15. Barbee J, Conrad EJ, Jamhour NJ. The effectiveness of olanzapine, risperidone, quetiapine, and ziprasidone as augmentation agents in treatment-resistant major depressive disorder. Acta Psychiatr Scand 2004; 7: 975–81.
16. Trivedi MH. Treatment-resistant depression: new therapies on the horizon. Ann Clin Psychiat 2003; 1: 59–70.
17. Cowen PJ. New drugs, old problems. Revisiting... Pharmacological management of treatment-resistant depression. Advances in Psychiatric Treatment 2005; 11.
18. Cowen PJ. Pharmacological management of treatment-resistant depression. Advances in Psychiatric Treatment 1998; 4: 320–7.
19. Olie JP, Costa e Silva, Macher JP. Neuroplastisity. A new approach to the pathophysiology of depression. London: Science Press, 2004.
20. Медведев В.Э. Комбинированная терапия депрессий Вальдоксаном (агомелатин) и антипсихотиками. Психиатрия и психофармакотерапия. 2012; 2: 20–3.
21. Olie JP, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2С antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10: 661–73.
22. Loo H, Hale A, D’Haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT2С antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 239–47.
23. Медведев В.Э. Применение Вальдоксана (агомелатин) в комбинированной терапии умеренно выраженных и тяжелых депрессий непсихотического уровня. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2012; 5 (1): 37–40.
24. Kennedy SH, Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16: 93–100. [PubMed]
25. Montejo AL, Prieto N, Terleira A et al. Better sexual acceptability of agomelatine (25 and 50 mg) compared with paroxetine (20 mg) in healthy male volunteers. An 8-week, placebo-controlled study using the PRSEXDQ-SALSEX scale. J Psychopharmacol 2010; 24: 111–20.
26. Montgomery SA, Kasper S. Severe depression and antidepressants: focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies on agomelatine. Int Clin Psychpharmacol 2007; 22: 283–91.
27. Montgomery SA, Kennedy SH, Burrow GD et al. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized, double-blind, placebo-controlled discontinuation study. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19: 271–80.
28. Zajecka J, Schatzberg A, Stahl S et al. Efficacy and safety of agomelatine in the treatment of major depressive disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol 2010; 30: 135–44.