Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2014
Проблема депрессии при шизофрении (обзор 2): типология и течение постшизофренических депрессий №02 2014
Номера страниц в выпуске:47-53
Вторая часть литературного обзора посвящена одной из спорных категорий классификаций – постшизофреническим депрессиям. Проанализированы исследования отечественных и зарубежных авторов по типологии и течению постшизофренических депрессий. Приведенная в данном литературном обзоре разноплановость взглядов на этиопатогенез депрессий при шизофрении, в частности развивающихся в постприступный период, указывает на то, что этот вопрос еще далек от окончательного решения и требует дальнейшего пристального изучения.
Резюме. Вторая часть литературного обзора посвящена одной из спорных категорий классификаций – постшизофреническим депрессиям. Проанализированы исследования отечественных и зарубежных авторов по типологии и течению постшизофренических депрессий. Приведенная в данном литературном обзоре разноплановость взглядов на этиопатогенез депрессий при шизофрении, в частности развивающихся в постприступный период, указывает на то, что этот вопрос еще далек от окончательного решения и требует дальнейшего пристального изучения.
Ключевые слова: постшизофреническая депрессия, патогенетические механизмы.
Problem of depression in schizophrenia (review – part 2): typology and within of post-schizophrenic depression
V.G.Budza, E.Yu.Antokhin
Orenburg State Medical Academy
Summary. The second part is devoted to a literature review of the controversial classification categories – post-schizophrenic depression. Study analyzed the domestic and foreign authors on the typology and downstream post-schizophrenic depression. The information in this literature review diversity of views on the etiopathogenesis of depression in schizophrenia, particularly in developing post-attack period, indicates that this issue is still far from a final decision and requires further scrutiny.
Key words: post-schizophrenic depression, pathogenetic mechanisms. Симптомы депрессии при шизофрении, по мнению P.Plasky [69], упускаются из виду или неправильно диагностируются. Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) [35] выделенная в самостоятельную группу постшизофреническая депрессия (F20.4, кластер F2 «Шизофрения и бредовые расстройства») представляет собой легкий или умеренный депрессивный эпизод длительностью от 2 нед до 2 лет, развившийся после редукции параноидной симптоматики. В клинике должны присутствовать «некоторые» шизофренические симптомы, как позитивные, так и негативные.
Депрессивные расстройства в постпсихотическом периоде при шизофрении (становлении ремиссии или ее стабильном состоянии) констатировались еще со времен Е.Kraepelin [57, 59], который свидетельствовал об аффективных неглубоких расстройствах, возникающих после нивелирования психотического приступа. Монотонное эмоциональное снижение с раздражительностью и/или аффективные колебания описывал C.С.Корсаков [26, 27] в период «поправления душевной болезни». В.П.Сербский [39] констатировал после острого приступа болезни период подавленности настроения с меланхолией. Тем не менее только в 1970–90-е годы психиатры стали уделять депрессивным расстройствам более пристальное внимание. Появились сообщения об атипичных, дисгармоничных депрессивных расстройствах с разными по тяжести проявлениями депрессивного аффекта, нередко сочетании его с тревогой и апатией [56, 63, 70]. Некоторые исследователи свидетельствовали о наличии «большого депрессивного эпизода», характеризующего постшизофреническую депрессию с тоскливым аффектом, идеаторной заторможенностью, идеями малоценности, самообвинениями, суицидальными мыслями, инсомнией, ангедонией [19, 24, 28, 29, 33, 34, 38, 54, 60, 61, 63, 67]. Согласно большинству советских и российских исследований [15–17, 41, 43, 44, 51] постшизофреническая депрессия включает основные проявления депрессивных расстройств, свойственных этому эндогенному процессу (проявления атипичных депрессий): симптоматическую сложность, слабую экспрессию собственно аффективных расстройств при стертости витальных проявлений и нарушений циркадного ритма [14, 45–47].
дного ритма [14, 45–47]. Обобщая ряд исследований, А.Б.Смулевич и соавт. [45–47] дифференцируют постприступные депрессии в контексте коморбидных соотношений депрессий и шизофрении, соответственно, выделяя два их варианта: постпсихотические депрессии по T.McGlashan, W.Carpenter [62, 63], перекрывающиеся с манифестными проявлениями эндогенного процесса по типу единого психоза (первый вариант), и постшизофренические депрессии по МКБ-10 [35] по типу нажитой циклотимии. Постпсихотические депрессии возникают в период становления ремиссии после психотического приступа, определяются стереотипом развития шизофрении (редукция психоза в период обратного развития приступа с минимальным вкладом преципитирующих факторов, достигает тяжести большого депрессивного эпизода, полиморфны с симптомокомплексами позитивной аффективности, имеет место усложнение синдрома за счет редуцированной симптоматики предыдущего приступа).
Длительное лечение постпсихотической депрессии антипсихотиками сопровождается «расслоением» синдрома или переходом течения шизофрении на уровень аффективных расстройств, а прекращение поддерживающей фармакотерапии приводит к экзацербации психоза. Прогноз при постпсихотической депрессии, по мнению А.Б.Смулевича [45], неблагоприятный, так как имеют место высокий риск рецидива психотического приступа, суицида, низкое качество ремиссии, социальная дезадаптация. Напротив, постшизофреническая депрессия [45] возникает в период стабилизации шизофренического процесса (длительные поздние ремиссии, резидуальные псевдопсихопатические состояния), формирование депрессии в значительной степени связано с ситуационными, психогенными, сезонными и другими преципитирующими факторами. Тяжесть ограничивается циклотимическим уровнем: клиническая картина с преобладанием явлений негативной аффективности (апатические, астенические депрессии, тревожно-апатические депрессии с картиной реакций отказа), усложнение синдрома не характерно. Сама постшизофреническая депрессия ремиттирует вне непосредственной связи с психофармакотерапией, а обратная динамика клинических проявлений обеспечивается не перманентной поддерживающей терапией, а лечением, купирующим актуальную фазу. Прогноз благоприятный: клинические проявления неизменны, исчерпываются аффективными фазами, отсутствуют признаки усложнения за счет других психопатологических расстройств [45]. Приведенные дифференциальные клинические параметры нашли частично отражение и в наших сравнительных исследованиях больных шизофренией с разной длительностью заболевания: первого психотического эпизода (основная группа) и течением более 5 лет с частотой приступов более трех – группа сравнения [3–12, 52, 53].
А.К.Ануфриев [13], исследуя так называемые «скрытые» эндогенные депрессии в случаях «перемежающе-поступательной шизофрении», заявлял, что при циклотимных и шизофренических психозах в стадии ремиссии, следующей за приступами, как отражение «регрессирующего патологического процесса» возникает ларвированная (скрытая) депрессия. С его точки зрения, этот депрессивный симптомокомплекс в своем развитии может проходить три стадии, подобно описанной P.Kielholz [58] депрессии истощения: I стадия протекает с астено-гиперстеническими симптомами; II стадия (психосоматическая) – с соматовегетативными инициациями, которую, по мнению P.Kielholz [58], можно спутать с конверсионным неврозом, психосоматическими болезнями, ипохондрическим развитием, вегетативными дистониями; III стадия – собственно депрессивная, в отличие от эндогенной депрессии характеризуется дисфорически-покорным или дисфорически-агрессивным состояниями с разнообразными «ипохондрическими пароксизмами».
Первая и II стадии представляют симптомокомплексы, свойственные ларвированной депрессии, а III стадия «мало чем отличается от эндогенной ипохондрической депрессии». Длительные межприступные периоды с волнообразными астено-вегетативными и сенестопатическими проявлениями, по мнению А.К.Ануфриева [13], создают особый ипохондрический тип поведения с посещением врачей самых разных специальностей. Эти больные составляют определенную группу «мигрирующих пациентов (с так называемыми депрессивными масками)», которые настаивают на обследовании их в более совершенных (по их мнению) центрах медицинской помощи [13].
И.В.Абрамова [1] считает наиболее распространенными типами ремиссий при приступообразной шизофрении «тимопатические», которые констатировали в случаях одноприступной юношеской шизофрении [36], циркулярной [22, 23], рекуррентных формах у подростков [40], заболеваний с серийными приступами [36], при смешанном вялом и приступообразном течении шизофрении [42]. По данным И.В.Абрамовой [1], тимопатические ремиссии наиболее часто формируются: а) в случаях приступообразной шизофрении при отрицательном развитии болезни с психотическими приступами на фоне вялого, латентного течения процесса; б) манифестации шизофрении острым психотическим приступом и последующей стационарной ремиссии с «явлениями нажитой циклотимии»; в) циркулярном течении болезни с частым рецидивированием. Вялое течение процесса предполагало развитие монополярных или биполярных расстройств, в большинстве случаев аутохтонно без отчетливой периодичности и вне связи с сезонами, неврозоподобной симптоматикой и реже – с апатико-адинамической в случаях депрессий, а также депрессий с психотическими микроэпизодами.
Апатико-адинамическая депрессивная симптоматика, а также депрессия с психотическими микроэпизодами преобладали в случаях латентного течения с подобными аффективными по клинике эпизодами и их особенностями динамики, а также периодической шизофрении с вялым течением. Примерно у 1/3 больных с вялым и латентным течением шизофрении при дальнейшем течении болезни ремиссии усложнялись за счет присоединения сенесто-ипохондрической, обсессивно-фобической симптоматики, «идей отношения, ревности, острых истероформных реакций с отчетливо нарастающими личностными изменениями». Второй и третий типы течения шизофрении характеризовались ремиссиями без нарастания личностных изменений и усложнения психосимптоматики аффективных эпизодов. Аффективные расстройства (второй тип течения болезни) проявлялись легким циклотимическим уровнем, строгой периодичностью и сложностью возникновения и в большинстве случаев аутохтонным развитием. Преобладали астено-депрессивные состояния продолжительностью 2–4 нед и периодичностью развития в случаях только повторных ремиссий 1 раз в 2–3 года или чаще – 2–4 раза в год и были приурочены строго к одному из сезонов.
При третьем типе течения приступообразной шизофрении с частым рецидивированием острых приступов аффективные расстройства с биполярными или монополярными эпизодами являлись «либо протрагированным инициальным этапом последующего приступа, либо затяжным дозреванием ремиссии». Они развивались аутохтонно, сезонно или вне связи с сезонами года и характеризовались тенденцией к континуальному течению. Депрессивные состояния протекали с типичной триадой, депрессивной деперсонализацией и выраженными соматовегетативными расстройствами длительностью в среднем до 2 мес без их видоизменения на протяжении ремиссий. Со временем они утрачивали выраженность аффекта и приближались к вялоапатическим.
Согласно О.Н.Кузьмичевой [30] при «затухающих» шизофренических психозах кратковременные колебания активности с признаками соматовегетативной лабильности, угнетения эмоционального реагирования с отдельными резидуальными бредовыми представлениями в рамках синдрома недостаточности, по N.Petrilowitsch [68], уступали место «дифференцированным расстройствам настроения» – развивались более очерченные сенестопатические, фобические, ипохондрические состояния. У одних больных наиболее часто наблюдались биполярные, нередко континуальные или сдвоенные аффективные фазы «с элементами смешанных состояний», у другой части больных возникали «депрессии с формированием идей собственной неполноценности, иногда с преходящими суицидальными мыслями».
В дальнейших своих исследованиях И.В.Абрамова [2] сравнивала психопатологию ремиссий в случаях приступообразной шизофрении активного периода (первые 2–3 года болезни с довольно частым рецидивированием приступов и длительностью ремиссий от 1 года до 3 лет) с ремиссиями периода стабилизации (длительность ремиссии более 3 лет). Кроме того, выделялись среди этих сравниваемых групп ремиссии с позитивными расстройствами и без таковых с формированием дефекта личности. Количество тимопатических ремиссий в обоих периодах было «практически одинаковым», однако аффективные расстройства в ремиссиях активного течения процесса были более сложной структурой с большей глубиной аффективных проявлений, нередким сочетанием их с бредовыми и галлюцинаторными включениями.
Кроме того, в ремиссиях этого же периода чаще наблюдались неврозоподобные, астенические, ипохондрические расстройства, свойственные «этапу дозревания» ремиссии. Автором отмечается, что 15-летний катамнез показал увеличение «тимопатических ремиссий с 48% спустя 5 лет от манифестации болезни до 52,6% к концу указанного катамнестического периода, а в последующие 10 лет происходит их некоторое уменьшение – до 43%. На основании этих данных И.В.Абрамова [2] приходит к заключению, что «первые 15 лет отражают наиболее активный этап в течении приступообразной шизофрении, для которого характерно количественное увеличение ремиссий с позитивными нарушениями (в том числе и «тимопатических» с депрессивной симптоматикой. – Прим. авт.), в ремиссиях же без продуктивной симптоматики нарастает степень выраженности дефекта личности больных.
Таким образом, эти исследования свидетельствовали о соматизированной (ларвированной), дисфорической, неврозоподобной, апатико-адинамической, астено-депрессивной, тоскливой формах депрессий по миновании острых психотических (галлюцинаторно-параноидных) состояний – становления ремиссии и ее стабилизации. Кроме аффективных симптомов, авторы описывали и другие расстройства неаффективного характера: сенестопатические, деперсонализационные, соматовегетативные, с фрагментарными галлюцинаторно-бредовыми переживаниями.
С целью «четкой клинико-психопатологической дифференциации состояний постшизофренической депрессии» проведена работа Ю.Ю.Чайки [50] с наблюдениями 91 пациента с постшизофренической депрессией в случаях параноидной приступообразно-прогредиентной шизофрении. Им выделено «в результате тщательного клинико-психопатологического анализа» шесть вариантов постшизофренической депрессии (три – на активной стадии процесса: тревожно-депрессивный, астено-депрессивный, депрессивно-дистимический; три – на стадии относительной стабилизации: дистимический, депрессивно-ипохондрический и депрессивно-апатический). Клиническая картина тревожно-депрессивного синдрома постшизофренической депрессии проявлялась сочетанием «средней степени выраженности» меланхолического и тревожного аффектов с идеями малоценности, чувством безнадежности и неуверенности, со «стертыми» суицидальными мыслями в силу потери смысла жизни, безразличия к своей судьбе и «сверхценными опасениями» развития психического заболевания. Эти переживания сопровождались нарушениями сна, идеями отношения, гипобулической астенией, потерей инициативы, обеднением интересов, сужением эмоциональных контактов, утратой тонкой оценки ситуации.
Этот синдром развивался после приступов аффективно-бредовой структуры у лиц более старшего возраста, чем остальные варианты постшизофренической депрессии в активном периоде болезненного процесса и при меньшей длительности его (2–3 года) с меньшим количеством приступов. Длительность депрессивно-тревожного синдрома не отличалась от длительности двух других депрессивных вариантов активного этапа заболевания (несколько продолжительнее 2 мес), однако в последующей ремиссии он протекал более 4 мес и составлял 20% от общей ее длительности.
Астено-депрессивный синдром при постшизофренической депрессии характеризовался легким меланхолическим аффектом «с чувством малоценности и неопределенным внутренним напряжением», с отсутствием отчетливого суточного колебания. Он сопровождался поверхностным сном, жалобами на утомляемость, легкими дереализационными симптомами, рудиментарными идеями отношения и двигательной заторможенностью.
Кроме того, у большинства больных выявлялись неврологические и кардиальные сенестопатии, иногда с ипохондрической интерпретацией «на фоне астено-гипобулии с обостренной ранимостью, потерей инициативы, утратой интереса к труду, выраженным снижением эмоциональных контактов, холодностью и скрытостью». Этот синдром развивался у пациентов в более молодом возрасте, чем предыдущий, с длительностью болезненного процесса несколько более 4 лет, с 2–3 приступами, с глубиной негативной симптоматики, соответствующей психастеноподобному дефекту. Продолжительность астено-депрессивного варианта была около 2,5 мес, развивался он после приступов преимущественно с галлюцинаторно-параноидной симптоматикой, с продолжительностью его вначале около 3 мес, а во второй ремиссии – 9 мес (43% от общей продолжительности ремиссии).
Психопатология депрессивно-дистимического синдрома постшизофренической депрессии сочетала меланхолический, тревожный аффекты с дистимическим средней степени выраженности. Были характерны скрытые суицидальные мысли, психомоторное беспокойство с неустойчивым негативизмом, дереализационные симптомы с отрывочными бредовыми идеями отношения и значения, эпизодами «рудиментарного иллюзорного галлюциноза и рудиментарных идеаторных автоматизмов на фоне астенической гипобулии, дистимии с эгоизмом, черствостью, ранимостью, потерей инициативы и интересов к труду, тенденцией к установлению кратковременных формальных контактов», характеризующихся назойливостью и утратой тактичности.
Этот синдром развивался также в молодом возрасте, но при большей длительности заболевания (более 5 лет) и с частотой приступов за это время в среднем несколько более трех, с глубиной негативной симптоматики, соответствующей также психастеноподобному типу дефекта. Длительность этого синдрома была несколько более 2 мес (подобно другим вариантам), формировался он также преимущественно после приступов с галлюцинаторно-параноидной симптоматикой, с длительностью в первой ремиссии (суммарной) 9,3 мес, а во второй – 10,6 (52%) мес от общей продолжительности ремиссии. Кроме того, если при первой и второй ремиссиях постшизофреническая депрессия проявлялась астено-депрессивным синдромом, то в третьей она трансформировалась в отчетливый депрессивно-дистимический синдром.
На этапе относительной стабилизации процесса, который, по мнению ряда авторов [2, 50], наступает на 15-м году течения шизофрении, Ю.Ю.Чайка [50] выделяет также три синдрома постшизофренической депрессии: 1) дистимический, 2) депрессивно-ипохондрический и 3) депрессивно-апатический.
сихопатология первого из них, подобно депрессивно-дистимическому варианту постшизофренической депрессии, при активном течении заболевания характеризуется сочетанием легкого меланхолического и тревожного аффектов с дистимическим [50], в симптоматике которого проявляются идеи самоуничижения, фрагментарные идеи самообвинения. Констатировались «легкая психомоторная заторможенность», импульсивность, раздражительность с «легкими дереализационными симптомами», рудиментарные бредовые идеи отношения. Негативные изменения содержали черствость, эгоизм, узкую стереотипную активность, нивелирование преморбидных черт характера и такта «на фоне астенической гипобулии с дистимией». Этот вариант постшизофренической депрессии развивается у пациентов молодого возраста (средний возраст 22 года) при длительности заболевания около 15 лет, с частотой приступов 4,25±0,19 и более выраженными, чем на предыдущем этапе (активном), негативными расстройствами, соответствующими также психастеноподобному типу дефекта с ригидностью. Продолжительность дистимического варианта постшизофренической депрессии составляла около 4 мес. Этот вариант депрессии формируется, согласно данным Ю.Ю.Чайки [50], в ремиссиях после перенесенных аффективно-бредовых приступов. В первой ремиссии дистимический синдром занимал 20% от ее общей длительности, во второй – увеличивался до 40% и в третьей – достигал 47,6%. В динамике постшизофреническая депрессия претерпевала следующие изменения: при первой ремиссии – тревожно-депрессивный синдром, во время второй – астено-депрессивный и в третьей (уже на стадии относительной стабилизации) – дистимический.
Клиника депрессивно-ипохондрического варианта постшизофренической депрессии проявлялась сочетанием средней степени выраженности меланхолического, тревожного аффектов с легкими дистимическими идеями малоценности, бесперспективности жизни и самообвинениями, с обилием неврологических кардиальных, абдоминальных и костно-суставных сенестопатий и различной ипохондрической интерпретацией. Диагностировались деперсонализационные по типу гипопатии симптомы с легкой психомоторной заторможенностью, отрывочными бредовыми идеями отношения, «рудиментарными вербальными галлюцинациями или идеаторными автоматизмами» на фоне адинамической гипобулии с обостренной ранимостью, неспособностью к продолжительной целенаправленной деятельности, утратой интереса к труду, выраженной астенией, сокращением эмоциональных контактов и «подчеркнутой утрированной вежливостью».
Развитие депрессивно-ипохондрического синдрома постшизофренической депрессии характерно для людей более старшего (зрелого) возраста в отличие от предыдущего варианта при длительности заболевания около 14 лет, перенесших более 4 приступов, с глубиной негативной симптоматики, соответствующей выраженному психастеноподобному дефекту личности [50]. Согласно этому автору удельный вес постшизофренических депрессий занимал 47,6% от всей ее продолжительности (25,6 мес), во второй – увеличивается до 58% (16,5 мес), в третьей – до 100% (17,7 мес) и протекает фактически «без светлых промежутков». При первой ремиссии постшизофреническая депрессия проявлялась астено-депрессивным синдромом, во второй ремиссии – депрессивно-дистимическим, а в третьей – депрессивно-ипохондрическим.
Депрессивно-апатический вариант постшизофренической депрессии представляет собой сочетание выраженного меланхолического аффекта со средней степенью выраженности апатического и дистимического. Выделялись идеи малоценности, чувства бесперспективности, вины из-за собственной несостоятельности, мысли о «желанности смерти», но без суицидальных попыток. Определялись психомоторная заторможенность с незначительными и нерегулярными суточными колебаниями, легкая дереализация, кардиальные, абдоминальные, костно-суставные сенестопатии, но без ипохондризации, бредовые идеи отношения, преследования, эпизоды рудиментарного иллюзорного галлюциноза. Из негативной симптоматики констатировались гипобулическая адинамия «с неспособностью к длительной целенаправленной деятельности», с утратой интереса к труду, беспечность, эгоизм, узость эмоциональных контактов, в том числе с близкими, и нивелированием прежних черт характера.
Этот вариант манифестировал в молодом возрасте с длительностью заболевания свыше 15 лет и числом перенесенных приступов более 5 в отличие от прежних двух депрессивных состояний. Выраженность негативной симптоматики была также более глубокой, клиническая симптоматика соответствовала «дефекту по типу неустойчивости». Длительность этого синдрома постшизофренической депрессии равнялась от 10 до 15 мес, а степень выраженности депрессивной симптоматики соответствовала большому депрессивному эпизоду. Данный вариант депрессивной симптоматики (депрессивно-апатический) формируется в случаях шизофрении с первыми тремя приступами аффективно-бредовой и галлюцинаторно-параноидной структуры и последними двумя – с редуцированной аффективно-бредовой симптоматикой. Суммарная продолжительность постшизофренической депрессии (ее удельный вес) в первой ремиссии составляет 27% от ее длительности (14,2 мес), во второй – 35% (12,5 мес), а в третьей и четвертой (уже на стадии относительной стабилизации) – от 53% (10,4 мес) до 91% (16,1 мес), в четвертой ремиссии постшизофреническая депрессия протекала без «светлых промежутков».
В первой ремиссии клиника постшизофренической депрессии была тревожно-депрессивной (при аффективно-бредовых приступах) или астено-депрессивной (при галлюцинаторно-параноидных), во второй – симптоматика носила только астено-депрессивный характер, а в последних двух – депрессивно-апатический. Автором выявлена определенная закономерность в динамике постшизофренических депрессий: тревожно-депрессивный вариант активного процесса трансформируется в дистимический на стадии относительной стабилизации, астено-депрессивный – в депрессивно-апатический, а депрессивно-дистимический – в депрессивно-ипохондрический варианты.
По данным Ю.Ю.Чайки [50], описанный синдромокинез постшизофренической депрессии соответствует в своем формировании довольно закономерно определенным клиническим структурам приступов: в случаях аффективно-бредовых приступов (преимущественно) формируются тревожно-депрессивные и дистимические варианты; при последовательной смене аффективно-бредовых на галлюцинаторно-параноидные приступы развиваются астено-депрессивные и депрессивно-апатические синдромы, а в случаях с преимущественно галлюцинаторно-параноидными приступами возникают депрессивно-дистимические и депрессивно-ипохондрические синдромы постшизофренической депрессии.
На основании «тесной» связи постшизофренической депрессии с «особенностями и характером течения» болезненного процесса этот симптомокомплекс «обусловлен в основном морбогенным фактором, является составной частью шизофрении и отражает течение приступообразно-прогредиентной шизофрении в ремиссиях на аффективном регистре» [50].
М.А.Кинкулькина, Н.Н.Иванец [25], как и предыдущие авторы, отмечают разную степень атипичности и значительный синдромальный полиморфизм психопатологических расстройств депрессивного регистра у больных шизофренией, развившихся после купирования острого психотического состояния. Авторы указывают на «стертость», незавершенность всего депрессивного синдрома или отдельных проявлений депрессивной триады, в частности, депрессивный аффект не имел выраженной экспрессии с малой выраженностью его витальности, а также суточных колебаний.
С учетом «типа ведущего аффекта» и симптомов, не относящихся к собственно аффективной патологии, авторами были выделены 9 ведущих депрессивных синдромов.
Описанные депрессивные расстройства после купирования острого приступа развивались с одинаковой частотой при шубообразном и рекуррентном типах течения.
После первого приступа чаще развивалась депрессия с преобладанием апато-адинамической и тоскливо-адинамической симптоматики; сенесто-ипохондрические депрессии – также после первого или второго приступов, а дисфорические – чаще после последующих обострений.
Выявлено три типа динамики развития депрессии после купирования острого приступа психоза: при первом клиническая депрессивная симптоматика проявлялась по мере редукции галлюцинаторно-бредовой симптоматики; второй тип отличался развитием «депрессивной симптоматики» вскоре после полной редукции галлюцинаторно-бредового психоза (в течение 2–8 нед); в случаях третьего варианта постшизофренический депрессивный синдром формировался через несколько месяцев после редукции острого психотического приступа. Согласно М.А.Кинкулькиной и Н.Н.Иванцу [25] преимущественная частота депрессивной симптоматики у больных шизофренией приходилась на ранний постприступный период (первый и второй варианты развития депрессии). Третий вариант формирования аффективной патологии был более характерен для тревожной депрессии. Этими авторами выдвинуто предположение, что депрессии, развивающиеся по I и II типам, являются этапами «обратного развития острого приступа, а по III типу – следовало расценивать как собственно аффективные колебания в межприступном периоде».
Рассматривая постшизофреническую депрессию в прогностическом плане, большинство авторов оценивали развитие этого синдрома как неблагоприятный прогностический признак, поскольку у таких больных возникала более высокая частота обострений с повышенным риском суицида [15, 18, 20, 21, 31, 37, 49, 61, 64, 65, 71]. Однако G.Berrios и А.Bukbena [55] считали, что больные с постшизофренической депрессией относятся к особой популяции пациентов с благоприятным прогнозом. D.Johnson [66] свидетельствовал о благоприятном прогнозе депрессий, развивающихся в течение года после приступа, и о неблагоприятном – в случаях формирования депрессий на втором году после острого психотического эпизода, считал их предвестниками рецидива.
Обратное прогностическое значение постшизофренических депрессий рассматривается А.Б.Смулевичем и соавт. [44–47] – на благоприятный прогноз указывают постшизофренические депрессии (постпроцессуальная нажитая циклотимия), формирующиеся через более длительное время после приступа в отличие от депрессий, развивающихся непосредственно после приступа (неблагоприятный прогноз).
Скорее всего относительно прогностического значения постшизофренических депрессий нужно согласиться с мнением Г.Э.Мазо [32] и А.С.Тиганова [48] о том, что прогностическую нагрузку несет не столько сама депрессия (ее наличие или отсутствие), сколько ее психопатологические особенности с коморбидными включениями. С нашей точки зрения, прогноз течения шизофрении связан и с особенностями так называемой «структуры психологической адаптации» пациента, включающей систему психологических защит, копинга, внутренней картины болезни (самостигматизация) и ряд личностных свойств, например перфекционизм [6–9, 11, 12, 52, 53]. Указанные составляющие «структуры психологической адаптации» являются «мишенями» прежде всего психосоциальной терапии и психотерапии, в частности в антисуицидальной профилактике [3, 11, 12].
Приведенная в данном литературном обзоре разноплановость взглядов на этиопатогенез депрессий при шизофрении, в частности развивающихся в постприступный период, указывает на то, что этот вопрос еще далек от окончательного решения (как, впрочем, и этиопатогенез всех других психотических состояний) и требует дальнейшего пристального изучения.
Сведения об авторах
Будза Владимир Георгиевич – д-р мед. наук, проф., зав. каф. психиатрии и медицинской психологии ГБОУ ВПО ОрГМА Минздрава России
Антохин Евгений Юрьевич – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии и медицинской психологии ГБОУ ВПО ОрГМА Минздрава России. E-mail: antioh73@yandex.ru
Ключевые слова: постшизофреническая депрессия, патогенетические механизмы.
Problem of depression in schizophrenia (review – part 2): typology and within of post-schizophrenic depression
V.G.Budza, E.Yu.Antokhin
Orenburg State Medical Academy
Summary. The second part is devoted to a literature review of the controversial classification categories – post-schizophrenic depression. Study analyzed the domestic and foreign authors on the typology and downstream post-schizophrenic depression. The information in this literature review diversity of views on the etiopathogenesis of depression in schizophrenia, particularly in developing post-attack period, indicates that this issue is still far from a final decision and requires further scrutiny.
Key words: post-schizophrenic depression, pathogenetic mechanisms. Симптомы депрессии при шизофрении, по мнению P.Plasky [69], упускаются из виду или неправильно диагностируются. Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) [35] выделенная в самостоятельную группу постшизофреническая депрессия (F20.4, кластер F2 «Шизофрения и бредовые расстройства») представляет собой легкий или умеренный депрессивный эпизод длительностью от 2 нед до 2 лет, развившийся после редукции параноидной симптоматики. В клинике должны присутствовать «некоторые» шизофренические симптомы, как позитивные, так и негативные.
Депрессивные расстройства в постпсихотическом периоде при шизофрении (становлении ремиссии или ее стабильном состоянии) констатировались еще со времен Е.Kraepelin [57, 59], который свидетельствовал об аффективных неглубоких расстройствах, возникающих после нивелирования психотического приступа. Монотонное эмоциональное снижение с раздражительностью и/или аффективные колебания описывал C.С.Корсаков [26, 27] в период «поправления душевной болезни». В.П.Сербский [39] констатировал после острого приступа болезни период подавленности настроения с меланхолией. Тем не менее только в 1970–90-е годы психиатры стали уделять депрессивным расстройствам более пристальное внимание. Появились сообщения об атипичных, дисгармоничных депрессивных расстройствах с разными по тяжести проявлениями депрессивного аффекта, нередко сочетании его с тревогой и апатией [56, 63, 70]. Некоторые исследователи свидетельствовали о наличии «большого депрессивного эпизода», характеризующего постшизофреническую депрессию с тоскливым аффектом, идеаторной заторможенностью, идеями малоценности, самообвинениями, суицидальными мыслями, инсомнией, ангедонией [19, 24, 28, 29, 33, 34, 38, 54, 60, 61, 63, 67]. Согласно большинству советских и российских исследований [15–17, 41, 43, 44, 51] постшизофреническая депрессия включает основные проявления депрессивных расстройств, свойственных этому эндогенному процессу (проявления атипичных депрессий): симптоматическую сложность, слабую экспрессию собственно аффективных расстройств при стертости витальных проявлений и нарушений циркадного ритма [14, 45–47].
дного ритма [14, 45–47]. Обобщая ряд исследований, А.Б.Смулевич и соавт. [45–47] дифференцируют постприступные депрессии в контексте коморбидных соотношений депрессий и шизофрении, соответственно, выделяя два их варианта: постпсихотические депрессии по T.McGlashan, W.Carpenter [62, 63], перекрывающиеся с манифестными проявлениями эндогенного процесса по типу единого психоза (первый вариант), и постшизофренические депрессии по МКБ-10 [35] по типу нажитой циклотимии. Постпсихотические депрессии возникают в период становления ремиссии после психотического приступа, определяются стереотипом развития шизофрении (редукция психоза в период обратного развития приступа с минимальным вкладом преципитирующих факторов, достигает тяжести большого депрессивного эпизода, полиморфны с симптомокомплексами позитивной аффективности, имеет место усложнение синдрома за счет редуцированной симптоматики предыдущего приступа).
Длительное лечение постпсихотической депрессии антипсихотиками сопровождается «расслоением» синдрома или переходом течения шизофрении на уровень аффективных расстройств, а прекращение поддерживающей фармакотерапии приводит к экзацербации психоза. Прогноз при постпсихотической депрессии, по мнению А.Б.Смулевича [45], неблагоприятный, так как имеют место высокий риск рецидива психотического приступа, суицида, низкое качество ремиссии, социальная дезадаптация. Напротив, постшизофреническая депрессия [45] возникает в период стабилизации шизофренического процесса (длительные поздние ремиссии, резидуальные псевдопсихопатические состояния), формирование депрессии в значительной степени связано с ситуационными, психогенными, сезонными и другими преципитирующими факторами. Тяжесть ограничивается циклотимическим уровнем: клиническая картина с преобладанием явлений негативной аффективности (апатические, астенические депрессии, тревожно-апатические депрессии с картиной реакций отказа), усложнение синдрома не характерно. Сама постшизофреническая депрессия ремиттирует вне непосредственной связи с психофармакотерапией, а обратная динамика клинических проявлений обеспечивается не перманентной поддерживающей терапией, а лечением, купирующим актуальную фазу. Прогноз благоприятный: клинические проявления неизменны, исчерпываются аффективными фазами, отсутствуют признаки усложнения за счет других психопатологических расстройств [45]. Приведенные дифференциальные клинические параметры нашли частично отражение и в наших сравнительных исследованиях больных шизофренией с разной длительностью заболевания: первого психотического эпизода (основная группа) и течением более 5 лет с частотой приступов более трех – группа сравнения [3–12, 52, 53].
А.К.Ануфриев [13], исследуя так называемые «скрытые» эндогенные депрессии в случаях «перемежающе-поступательной шизофрении», заявлял, что при циклотимных и шизофренических психозах в стадии ремиссии, следующей за приступами, как отражение «регрессирующего патологического процесса» возникает ларвированная (скрытая) депрессия. С его точки зрения, этот депрессивный симптомокомплекс в своем развитии может проходить три стадии, подобно описанной P.Kielholz [58] депрессии истощения: I стадия протекает с астено-гиперстеническими симптомами; II стадия (психосоматическая) – с соматовегетативными инициациями, которую, по мнению P.Kielholz [58], можно спутать с конверсионным неврозом, психосоматическими болезнями, ипохондрическим развитием, вегетативными дистониями; III стадия – собственно депрессивная, в отличие от эндогенной депрессии характеризуется дисфорически-покорным или дисфорически-агрессивным состояниями с разнообразными «ипохондрическими пароксизмами».
Первая и II стадии представляют симптомокомплексы, свойственные ларвированной депрессии, а III стадия «мало чем отличается от эндогенной ипохондрической депрессии». Длительные межприступные периоды с волнообразными астено-вегетативными и сенестопатическими проявлениями, по мнению А.К.Ануфриева [13], создают особый ипохондрический тип поведения с посещением врачей самых разных специальностей. Эти больные составляют определенную группу «мигрирующих пациентов (с так называемыми депрессивными масками)», которые настаивают на обследовании их в более совершенных (по их мнению) центрах медицинской помощи [13].
И.В.Абрамова [1] считает наиболее распространенными типами ремиссий при приступообразной шизофрении «тимопатические», которые констатировали в случаях одноприступной юношеской шизофрении [36], циркулярной [22, 23], рекуррентных формах у подростков [40], заболеваний с серийными приступами [36], при смешанном вялом и приступообразном течении шизофрении [42]. По данным И.В.Абрамовой [1], тимопатические ремиссии наиболее часто формируются: а) в случаях приступообразной шизофрении при отрицательном развитии болезни с психотическими приступами на фоне вялого, латентного течения процесса; б) манифестации шизофрении острым психотическим приступом и последующей стационарной ремиссии с «явлениями нажитой циклотимии»; в) циркулярном течении болезни с частым рецидивированием. Вялое течение процесса предполагало развитие монополярных или биполярных расстройств, в большинстве случаев аутохтонно без отчетливой периодичности и вне связи с сезонами, неврозоподобной симптоматикой и реже – с апатико-адинамической в случаях депрессий, а также депрессий с психотическими микроэпизодами.
Апатико-адинамическая депрессивная симптоматика, а также депрессия с психотическими микроэпизодами преобладали в случаях латентного течения с подобными аффективными по клинике эпизодами и их особенностями динамики, а также периодической шизофрении с вялым течением. Примерно у 1/3 больных с вялым и латентным течением шизофрении при дальнейшем течении болезни ремиссии усложнялись за счет присоединения сенесто-ипохондрической, обсессивно-фобической симптоматики, «идей отношения, ревности, острых истероформных реакций с отчетливо нарастающими личностными изменениями». Второй и третий типы течения шизофрении характеризовались ремиссиями без нарастания личностных изменений и усложнения психосимптоматики аффективных эпизодов. Аффективные расстройства (второй тип течения болезни) проявлялись легким циклотимическим уровнем, строгой периодичностью и сложностью возникновения и в большинстве случаев аутохтонным развитием. Преобладали астено-депрессивные состояния продолжительностью 2–4 нед и периодичностью развития в случаях только повторных ремиссий 1 раз в 2–3 года или чаще – 2–4 раза в год и были приурочены строго к одному из сезонов.
При третьем типе течения приступообразной шизофрении с частым рецидивированием острых приступов аффективные расстройства с биполярными или монополярными эпизодами являлись «либо протрагированным инициальным этапом последующего приступа, либо затяжным дозреванием ремиссии». Они развивались аутохтонно, сезонно или вне связи с сезонами года и характеризовались тенденцией к континуальному течению. Депрессивные состояния протекали с типичной триадой, депрессивной деперсонализацией и выраженными соматовегетативными расстройствами длительностью в среднем до 2 мес без их видоизменения на протяжении ремиссий. Со временем они утрачивали выраженность аффекта и приближались к вялоапатическим.
Согласно О.Н.Кузьмичевой [30] при «затухающих» шизофренических психозах кратковременные колебания активности с признаками соматовегетативной лабильности, угнетения эмоционального реагирования с отдельными резидуальными бредовыми представлениями в рамках синдрома недостаточности, по N.Petrilowitsch [68], уступали место «дифференцированным расстройствам настроения» – развивались более очерченные сенестопатические, фобические, ипохондрические состояния. У одних больных наиболее часто наблюдались биполярные, нередко континуальные или сдвоенные аффективные фазы «с элементами смешанных состояний», у другой части больных возникали «депрессии с формированием идей собственной неполноценности, иногда с преходящими суицидальными мыслями».
В дальнейших своих исследованиях И.В.Абрамова [2] сравнивала психопатологию ремиссий в случаях приступообразной шизофрении активного периода (первые 2–3 года болезни с довольно частым рецидивированием приступов и длительностью ремиссий от 1 года до 3 лет) с ремиссиями периода стабилизации (длительность ремиссии более 3 лет). Кроме того, выделялись среди этих сравниваемых групп ремиссии с позитивными расстройствами и без таковых с формированием дефекта личности. Количество тимопатических ремиссий в обоих периодах было «практически одинаковым», однако аффективные расстройства в ремиссиях активного течения процесса были более сложной структурой с большей глубиной аффективных проявлений, нередким сочетанием их с бредовыми и галлюцинаторными включениями.
Кроме того, в ремиссиях этого же периода чаще наблюдались неврозоподобные, астенические, ипохондрические расстройства, свойственные «этапу дозревания» ремиссии. Автором отмечается, что 15-летний катамнез показал увеличение «тимопатических ремиссий с 48% спустя 5 лет от манифестации болезни до 52,6% к концу указанного катамнестического периода, а в последующие 10 лет происходит их некоторое уменьшение – до 43%. На основании этих данных И.В.Абрамова [2] приходит к заключению, что «первые 15 лет отражают наиболее активный этап в течении приступообразной шизофрении, для которого характерно количественное увеличение ремиссий с позитивными нарушениями (в том числе и «тимопатических» с депрессивной симптоматикой. – Прим. авт.), в ремиссиях же без продуктивной симптоматики нарастает степень выраженности дефекта личности больных.
Таким образом, эти исследования свидетельствовали о соматизированной (ларвированной), дисфорической, неврозоподобной, апатико-адинамической, астено-депрессивной, тоскливой формах депрессий по миновании острых психотических (галлюцинаторно-параноидных) состояний – становления ремиссии и ее стабилизации. Кроме аффективных симптомов, авторы описывали и другие расстройства неаффективного характера: сенестопатические, деперсонализационные, соматовегетативные, с фрагментарными галлюцинаторно-бредовыми переживаниями.
С целью «четкой клинико-психопатологической дифференциации состояний постшизофренической депрессии» проведена работа Ю.Ю.Чайки [50] с наблюдениями 91 пациента с постшизофренической депрессией в случаях параноидной приступообразно-прогредиентной шизофрении. Им выделено «в результате тщательного клинико-психопатологического анализа» шесть вариантов постшизофренической депрессии (три – на активной стадии процесса: тревожно-депрессивный, астено-депрессивный, депрессивно-дистимический; три – на стадии относительной стабилизации: дистимический, депрессивно-ипохондрический и депрессивно-апатический). Клиническая картина тревожно-депрессивного синдрома постшизофренической депрессии проявлялась сочетанием «средней степени выраженности» меланхолического и тревожного аффектов с идеями малоценности, чувством безнадежности и неуверенности, со «стертыми» суицидальными мыслями в силу потери смысла жизни, безразличия к своей судьбе и «сверхценными опасениями» развития психического заболевания. Эти переживания сопровождались нарушениями сна, идеями отношения, гипобулической астенией, потерей инициативы, обеднением интересов, сужением эмоциональных контактов, утратой тонкой оценки ситуации.
Этот синдром развивался после приступов аффективно-бредовой структуры у лиц более старшего возраста, чем остальные варианты постшизофренической депрессии в активном периоде болезненного процесса и при меньшей длительности его (2–3 года) с меньшим количеством приступов. Длительность депрессивно-тревожного синдрома не отличалась от длительности двух других депрессивных вариантов активного этапа заболевания (несколько продолжительнее 2 мес), однако в последующей ремиссии он протекал более 4 мес и составлял 20% от общей ее длительности.
Астено-депрессивный синдром при постшизофренической депрессии характеризовался легким меланхолическим аффектом «с чувством малоценности и неопределенным внутренним напряжением», с отсутствием отчетливого суточного колебания. Он сопровождался поверхностным сном, жалобами на утомляемость, легкими дереализационными симптомами, рудиментарными идеями отношения и двигательной заторможенностью.
Кроме того, у большинства больных выявлялись неврологические и кардиальные сенестопатии, иногда с ипохондрической интерпретацией «на фоне астено-гипобулии с обостренной ранимостью, потерей инициативы, утратой интереса к труду, выраженным снижением эмоциональных контактов, холодностью и скрытостью». Этот синдром развивался у пациентов в более молодом возрасте, чем предыдущий, с длительностью болезненного процесса несколько более 4 лет, с 2–3 приступами, с глубиной негативной симптоматики, соответствующей психастеноподобному дефекту. Продолжительность астено-депрессивного варианта была около 2,5 мес, развивался он после приступов преимущественно с галлюцинаторно-параноидной симптоматикой, с продолжительностью его вначале около 3 мес, а во второй ремиссии – 9 мес (43% от общей продолжительности ремиссии).
Психопатология депрессивно-дистимического синдрома постшизофренической депрессии сочетала меланхолический, тревожный аффекты с дистимическим средней степени выраженности. Были характерны скрытые суицидальные мысли, психомоторное беспокойство с неустойчивым негативизмом, дереализационные симптомы с отрывочными бредовыми идеями отношения и значения, эпизодами «рудиментарного иллюзорного галлюциноза и рудиментарных идеаторных автоматизмов на фоне астенической гипобулии, дистимии с эгоизмом, черствостью, ранимостью, потерей инициативы и интересов к труду, тенденцией к установлению кратковременных формальных контактов», характеризующихся назойливостью и утратой тактичности.
Этот синдром развивался также в молодом возрасте, но при большей длительности заболевания (более 5 лет) и с частотой приступов за это время в среднем несколько более трех, с глубиной негативной симптоматики, соответствующей также психастеноподобному типу дефекта. Длительность этого синдрома была несколько более 2 мес (подобно другим вариантам), формировался он также преимущественно после приступов с галлюцинаторно-параноидной симптоматикой, с длительностью в первой ремиссии (суммарной) 9,3 мес, а во второй – 10,6 (52%) мес от общей продолжительности ремиссии. Кроме того, если при первой и второй ремиссиях постшизофреническая депрессия проявлялась астено-депрессивным синдромом, то в третьей она трансформировалась в отчетливый депрессивно-дистимический синдром.
На этапе относительной стабилизации процесса, который, по мнению ряда авторов [2, 50], наступает на 15-м году течения шизофрении, Ю.Ю.Чайка [50] выделяет также три синдрома постшизофренической депрессии: 1) дистимический, 2) депрессивно-ипохондрический и 3) депрессивно-апатический.
сихопатология первого из них, подобно депрессивно-дистимическому варианту постшизофренической депрессии, при активном течении заболевания характеризуется сочетанием легкого меланхолического и тревожного аффектов с дистимическим [50], в симптоматике которого проявляются идеи самоуничижения, фрагментарные идеи самообвинения. Констатировались «легкая психомоторная заторможенность», импульсивность, раздражительность с «легкими дереализационными симптомами», рудиментарные бредовые идеи отношения. Негативные изменения содержали черствость, эгоизм, узкую стереотипную активность, нивелирование преморбидных черт характера и такта «на фоне астенической гипобулии с дистимией». Этот вариант постшизофренической депрессии развивается у пациентов молодого возраста (средний возраст 22 года) при длительности заболевания около 15 лет, с частотой приступов 4,25±0,19 и более выраженными, чем на предыдущем этапе (активном), негативными расстройствами, соответствующими также психастеноподобному типу дефекта с ригидностью. Продолжительность дистимического варианта постшизофренической депрессии составляла около 4 мес. Этот вариант депрессии формируется, согласно данным Ю.Ю.Чайки [50], в ремиссиях после перенесенных аффективно-бредовых приступов. В первой ремиссии дистимический синдром занимал 20% от ее общей длительности, во второй – увеличивался до 40% и в третьей – достигал 47,6%. В динамике постшизофреническая депрессия претерпевала следующие изменения: при первой ремиссии – тревожно-депрессивный синдром, во время второй – астено-депрессивный и в третьей (уже на стадии относительной стабилизации) – дистимический.
Клиника депрессивно-ипохондрического варианта постшизофренической депрессии проявлялась сочетанием средней степени выраженности меланхолического, тревожного аффектов с легкими дистимическими идеями малоценности, бесперспективности жизни и самообвинениями, с обилием неврологических кардиальных, абдоминальных и костно-суставных сенестопатий и различной ипохондрической интерпретацией. Диагностировались деперсонализационные по типу гипопатии симптомы с легкой психомоторной заторможенностью, отрывочными бредовыми идеями отношения, «рудиментарными вербальными галлюцинациями или идеаторными автоматизмами» на фоне адинамической гипобулии с обостренной ранимостью, неспособностью к продолжительной целенаправленной деятельности, утратой интереса к труду, выраженной астенией, сокращением эмоциональных контактов и «подчеркнутой утрированной вежливостью».
Развитие депрессивно-ипохондрического синдрома постшизофренической депрессии характерно для людей более старшего (зрелого) возраста в отличие от предыдущего варианта при длительности заболевания около 14 лет, перенесших более 4 приступов, с глубиной негативной симптоматики, соответствующей выраженному психастеноподобному дефекту личности [50]. Согласно этому автору удельный вес постшизофренических депрессий занимал 47,6% от всей ее продолжительности (25,6 мес), во второй – увеличивается до 58% (16,5 мес), в третьей – до 100% (17,7 мес) и протекает фактически «без светлых промежутков». При первой ремиссии постшизофреническая депрессия проявлялась астено-депрессивным синдромом, во второй ремиссии – депрессивно-дистимическим, а в третьей – депрессивно-ипохондрическим.
Депрессивно-апатический вариант постшизофренической депрессии представляет собой сочетание выраженного меланхолического аффекта со средней степенью выраженности апатического и дистимического. Выделялись идеи малоценности, чувства бесперспективности, вины из-за собственной несостоятельности, мысли о «желанности смерти», но без суицидальных попыток. Определялись психомоторная заторможенность с незначительными и нерегулярными суточными колебаниями, легкая дереализация, кардиальные, абдоминальные, костно-суставные сенестопатии, но без ипохондризации, бредовые идеи отношения, преследования, эпизоды рудиментарного иллюзорного галлюциноза. Из негативной симптоматики констатировались гипобулическая адинамия «с неспособностью к длительной целенаправленной деятельности», с утратой интереса к труду, беспечность, эгоизм, узость эмоциональных контактов, в том числе с близкими, и нивелированием прежних черт характера.
Этот вариант манифестировал в молодом возрасте с длительностью заболевания свыше 15 лет и числом перенесенных приступов более 5 в отличие от прежних двух депрессивных состояний. Выраженность негативной симптоматики была также более глубокой, клиническая симптоматика соответствовала «дефекту по типу неустойчивости». Длительность этого синдрома постшизофренической депрессии равнялась от 10 до 15 мес, а степень выраженности депрессивной симптоматики соответствовала большому депрессивному эпизоду. Данный вариант депрессивной симптоматики (депрессивно-апатический) формируется в случаях шизофрении с первыми тремя приступами аффективно-бредовой и галлюцинаторно-параноидной структуры и последними двумя – с редуцированной аффективно-бредовой симптоматикой. Суммарная продолжительность постшизофренической депрессии (ее удельный вес) в первой ремиссии составляет 27% от ее длительности (14,2 мес), во второй – 35% (12,5 мес), а в третьей и четвертой (уже на стадии относительной стабилизации) – от 53% (10,4 мес) до 91% (16,1 мес), в четвертой ремиссии постшизофреническая депрессия протекала без «светлых промежутков».
В первой ремиссии клиника постшизофренической депрессии была тревожно-депрессивной (при аффективно-бредовых приступах) или астено-депрессивной (при галлюцинаторно-параноидных), во второй – симптоматика носила только астено-депрессивный характер, а в последних двух – депрессивно-апатический. Автором выявлена определенная закономерность в динамике постшизофренических депрессий: тревожно-депрессивный вариант активного процесса трансформируется в дистимический на стадии относительной стабилизации, астено-депрессивный – в депрессивно-апатический, а депрессивно-дистимический – в депрессивно-ипохондрический варианты.
По данным Ю.Ю.Чайки [50], описанный синдромокинез постшизофренической депрессии соответствует в своем формировании довольно закономерно определенным клиническим структурам приступов: в случаях аффективно-бредовых приступов (преимущественно) формируются тревожно-депрессивные и дистимические варианты; при последовательной смене аффективно-бредовых на галлюцинаторно-параноидные приступы развиваются астено-депрессивные и депрессивно-апатические синдромы, а в случаях с преимущественно галлюцинаторно-параноидными приступами возникают депрессивно-дистимические и депрессивно-ипохондрические синдромы постшизофренической депрессии.
На основании «тесной» связи постшизофренической депрессии с «особенностями и характером течения» болезненного процесса этот симптомокомплекс «обусловлен в основном морбогенным фактором, является составной частью шизофрении и отражает течение приступообразно-прогредиентной шизофрении в ремиссиях на аффективном регистре» [50].
М.А.Кинкулькина, Н.Н.Иванец [25], как и предыдущие авторы, отмечают разную степень атипичности и значительный синдромальный полиморфизм психопатологических расстройств депрессивного регистра у больных шизофренией, развившихся после купирования острого психотического состояния. Авторы указывают на «стертость», незавершенность всего депрессивного синдрома или отдельных проявлений депрессивной триады, в частности, депрессивный аффект не имел выраженной экспрессии с малой выраженностью его витальности, а также суточных колебаний.
С учетом «типа ведущего аффекта» и симптомов, не относящихся к собственно аффективной патологии, авторами были выделены 9 ведущих депрессивных синдромов.
- Апато-адинамический с вялостью, бессилием с плохой переносимостью физической и интеллектуальной нагрузки, гипобулией, апатией, общим снижением жизненного тонуса, неотчетливыми расстройствами сна, аппетита, снижением массы тела и сглаженностью суточных колебаний; иногда с повышенной сонливостью, усилением аппетита и нарастанием массы тела.
- Тоскливо-адинамический синдром с подавленностью настроения, аффектом тоски, идеями самообвинения, чувством «разбитости», «бессилия», идеями самоуничижения в интеллектуальной и физической несостоятельности, «суицидальными тенденциями», «выраженными соматическими признаками, неотчетливыми суточными колебаниями, преобладанием адинамических моторных нарушений и более слабыми расстройствами динамики мышления».
- Анестетический вариант депрессии проявляется мучительным, тягостным ощущением «утраты чувств», невозможностью эмоционального реагирования, «эмоциональной опустошенности» на фоне выраженного аффекта тоски с идеями самообвинения, суицидальными мыслями, развитием деперсонализации с усилением этих расстройств, идеаторной заторможенностью средней степени выраженности и непостоянной интенсивностью двигательной; четкой выраженностью соматических проявлений депрессии и сглаженными суточными колебаниями.
- Астено-ипохондрическая депрессия протекала с отчетливым снижением настроения, жалобами на утомляемость, слабость, трудностями концентрации внимания; полиморфной вегетативной симптоматикой, с убежденностью наличия соматического заболевания, обусловливающего эти расстройства, сохранностью аппетита, собственно тимический компонент депрессивной триады был выражен с идеями самообвинения, самоуничижения, которые связывались с ипохондрическими переживаниями, нередко возникали суицидальные мысли с небольшой выраженностью моторной и идеаторной заторможенности.
- Психастенический вариант депрессивного синдрома характеризовался сниженным настроением с развитием не свойственных ранее явлений неуверенности, нерешительности, ощущений «полной умственной несостоятельности». Из-за значительных сомнений в правильности своих суждений и поступков больные старались избегать «необходимости делать хоть что-либо», максимально ограничивали общение, особенно с малознакомыми людьми, соматические признаки (расстройство аппетита, снижение массы тела и т.п.) депрессии, суточные колебания были непостоянными или сглаженными; из депрессивной триады преобладали моторные расстройства.
- Сенесто-ипохондрический депрессивный синдром отличался тем, что к тоскливому аффекту с подавленностью настроения присоединялись «мучительные ощущения в различных частях тела» с убежденностью пациентов в наличии у них тяжелого соматического неизлечимого заболевания, с резким усилением тревоги в вечернее время; депрессивная триада характеризовалась дисгармоничностью с малой представленностью идеаторных и неустойчивым моторным компонентами.
- Дисфорическая разновидность постшизофренической депрессии проявлялась выраженным снижением настроения со злобностью, угрюмостью, ожесточенностью, повышенной чувствительностью к внешним раздражителям; поведение у одних больных отличалось придирчивостью с перемежавшимися угрозами и стремлением унизить окружающих, конфликтностью, у других – стремлением избегать любого общения, уединиться, аргументируя это «невозможностью сдержать ненависть». Суточные колебания – с улучшением самочувствия к вечеру; соматические признаки депрессии были редкими. Дисфорические расстройства «не выступали в качестве отдельного синдрома», а чаще включались в структуру тоскливо-адинамических расстройств и тем самым определяли «в наибольшей степени» тяжесть состояния больных.
- Тревожный вариант постшизофренической депрессии протекал с сочетанием тоски, подавленности и выраженной тревоги при малой выраженности или отсутствии идеаторной и моторной заторможенности; тревога иногда интенсифицировалась до уровня страха «надвигающейся катастрофы», но без речедвигательного возбуждения даже в случаях интенсивности депрессивно-тревожных расстройств до уровня «невыносимых», что является, по мнению авторов, отличительной чертой постшизофренической депрессии (после купирования обострения шизофрении).
- Деперсонализационный синдром постшизофренической депрессии отличался мучительными ощущениями внутренней измененности, сочетающимися с тоской, идеями самообвинения и суицидальными тенденциями; ощущения измененности затрагивали в первую очередь идеаторный процесс («стали другими») вплоть до ощущения «исчезновения самого себя»; выраженный тимический компонент не сопровождался выраженностью идеаторных и моторных расстройств.
Описанные депрессивные расстройства после купирования острого приступа развивались с одинаковой частотой при шубообразном и рекуррентном типах течения.
После первого приступа чаще развивалась депрессия с преобладанием апато-адинамической и тоскливо-адинамической симптоматики; сенесто-ипохондрические депрессии – также после первого или второго приступов, а дисфорические – чаще после последующих обострений.
Выявлено три типа динамики развития депрессии после купирования острого приступа психоза: при первом клиническая депрессивная симптоматика проявлялась по мере редукции галлюцинаторно-бредовой симптоматики; второй тип отличался развитием «депрессивной симптоматики» вскоре после полной редукции галлюцинаторно-бредового психоза (в течение 2–8 нед); в случаях третьего варианта постшизофренический депрессивный синдром формировался через несколько месяцев после редукции острого психотического приступа. Согласно М.А.Кинкулькиной и Н.Н.Иванцу [25] преимущественная частота депрессивной симптоматики у больных шизофренией приходилась на ранний постприступный период (первый и второй варианты развития депрессии). Третий вариант формирования аффективной патологии был более характерен для тревожной депрессии. Этими авторами выдвинуто предположение, что депрессии, развивающиеся по I и II типам, являются этапами «обратного развития острого приступа, а по III типу – следовало расценивать как собственно аффективные колебания в межприступном периоде».
Рассматривая постшизофреническую депрессию в прогностическом плане, большинство авторов оценивали развитие этого синдрома как неблагоприятный прогностический признак, поскольку у таких больных возникала более высокая частота обострений с повышенным риском суицида [15, 18, 20, 21, 31, 37, 49, 61, 64, 65, 71]. Однако G.Berrios и А.Bukbena [55] считали, что больные с постшизофренической депрессией относятся к особой популяции пациентов с благоприятным прогнозом. D.Johnson [66] свидетельствовал о благоприятном прогнозе депрессий, развивающихся в течение года после приступа, и о неблагоприятном – в случаях формирования депрессий на втором году после острого психотического эпизода, считал их предвестниками рецидива.
Обратное прогностическое значение постшизофренических депрессий рассматривается А.Б.Смулевичем и соавт. [44–47] – на благоприятный прогноз указывают постшизофренические депрессии (постпроцессуальная нажитая циклотимия), формирующиеся через более длительное время после приступа в отличие от депрессий, развивающихся непосредственно после приступа (неблагоприятный прогноз).
Скорее всего относительно прогностического значения постшизофренических депрессий нужно согласиться с мнением Г.Э.Мазо [32] и А.С.Тиганова [48] о том, что прогностическую нагрузку несет не столько сама депрессия (ее наличие или отсутствие), сколько ее психопатологические особенности с коморбидными включениями. С нашей точки зрения, прогноз течения шизофрении связан и с особенностями так называемой «структуры психологической адаптации» пациента, включающей систему психологических защит, копинга, внутренней картины болезни (самостигматизация) и ряд личностных свойств, например перфекционизм [6–9, 11, 12, 52, 53]. Указанные составляющие «структуры психологической адаптации» являются «мишенями» прежде всего психосоциальной терапии и психотерапии, в частности в антисуицидальной профилактике [3, 11, 12].
Приведенная в данном литературном обзоре разноплановость взглядов на этиопатогенез депрессий при шизофрении, в частности развивающихся в постприступный период, указывает на то, что этот вопрос еще далек от окончательного решения (как, впрочем, и этиопатогенез всех других психотических состояний) и требует дальнейшего пристального изучения.
Сведения об авторах
Будза Владимир Георгиевич – д-р мед. наук, проф., зав. каф. психиатрии и медицинской психологии ГБОУ ВПО ОрГМА Минздрава России
Антохин Евгений Юрьевич – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии и медицинской психологии ГБОУ ВПО ОрГМА Минздрава России. E-mail: antioh73@yandex.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Абрамова И.В. Особенности аффективных расстройств в ремиссиях приступообразно-прогредиентной шизофрении. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1988; 88 (5): 92–7.
2. Абрамова И.В. О некоторых клинических особенностях ремиссий у больных приступообразной шизофренией. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1991; 91 (1): 94–9.
3. Антохин Е.Ю. «Мишени» антисуицидальной профилактики у больных с постпсихотической депрессией при первом эпизоде шизофрении. Всероссийская науч.-практ. конференция с международным участием «Психическое здоровье населения как основа национальной безопасности России» и науч.-практ. конференция «Современные проблемы социальной и клинической сексологии». Тезисы. Под ред. проф. Н.Г.Незнанова, проф. К.К.Яхина. СПб., 2012; с. 324–5.
4. Антохин Е.Ю. Сперидан в структуре комплексной терапии больных с длительным течением шизофрении. Соц. и клин. психиатрия. 2010; 20 (4): 80–6.
5. Антохин Е.Ю. Терапия тяжелой рекуррентной депрессии. Психиатр. и психофармакотер. 2010; 12 (6): 18–23.
6. Антохин Е.Ю., Будза В.Г., Крюкова Е.М., Горбунова М.В. Сравнительный опыт использования атипичных антипсихотиков в клинике первого эпизода. Уральский мед. журн. 2007; 32 (4): 97–101.
7. Антохин Е.Ю., Горбунова М.В., Крюкова Е.М., Соломатова Т.А. Взаимосвязь самостигматизации и тревожности у больных шизофренией в зависимости от длительности заболевания. Вестн. СПбГУ, 2008; 11 (3): 55–64.
8. Антохин Е.Ю., Будза В.Г., Крюкова Е.М. и др. Копинг-поведение у больных шизофренией с первым психотическим эпизодом и его динамика в процессе психообразования. Соц. и клин. психиатрия. 2008; 18 (3): 5–12.
9. Антохин Е.Ю., Будза В.Г., Крюкова Е.М. и др. Структура психологической адаптации у больных шизофренией в зависимости от длительности заболевания. Уральский мед. журн. 2010; 66 (1): 59–64.
10. Антохин Е.Ю., Крюкова Е.М., Шлафер А.М. и др. Сертиндол в структуре комплексной терапии первого психотического эпизода шизофрении, протекающего с депрессивным синдромом. Соц. и клин. психиатрия. 2013; 23 (4): 91–7.
11. Антохин Е.Ю., Будза В.Г., Шлафер М.И. и др. Клиника первого психотического эпизода шизофрении: возможности психотерапии и психосоциальной работы. Психотерапия и психосоциальная работа в психиатрии. Под ред. О.В.Лиманкина, С.М.Бабина; СПб.: Таро, 2013; с. 184–94.
12. Антохин Е.Ю., Будза В.Г., Голенищенко А.В. и др. Некоторые факторы, определяющие становление комплаенса в психиатрии. Психич. здоровье. 2013; 9: 26–36.
13. Aнуфриев А.К. Скрытые эндогенные депрессии. Сообщение II. Клиническая систематика. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1978; 78 (8): 1202–8.
14. Аширбеков Б.М. Постшизофренические депрессии: клинико-социальный аспект (обзор). Вопр. ментальной медицины и экологии. 2007; 13 (3): 21–34.
15. Бубнова Ю.С., Дорофейко В.В., Мазо Г.Э., Петрова Н.Н. К вопросу о механизмах развития депрессии при шизофрении. Психиатр. и психофармакотер. 2012; 4: 21–6.
16. Вертоградова О.П., Волошин В.М. Анализ структуры депрессивной триады как диагностического и прогностического признака. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1983; 83 (8): 1189–94.
17. Вертоградова О.П., Степанов И.Л., Банников Г.С. Особенности нарушений социально-психического функционирования при эндогенных депрессиях. Аффективные и шизоаффективные психозы. Материалы науч.-практ. конференции 7–8 апреля 1998 г. Под. ред. Г.П.Пантелеевой, М.Я.Цуцульковской. М., НЦПЗ РАМН.
18. Вовин Р.Я., Гусева О.В. «Постпсихотические депрессии» как проблема при реабилитации больных приступообразной шизофренией. Реабилитация больных нервно-психическими заболеваниями и алкоголизмом. Тезисы доклада конференции. Ленинград, 25–26 ноября 1986 г. Под ред. М.М.Кабанова. Л.: ЛНИПНИ, 1986; с. 173–5.
19. Гладышев М.В. Клинико-социальные характеристики психически больных, совершивших завершенные суициды. Социальные преобразования и психическое здоровье. Научные материалы II Нац. конгресса по соц. психиатрии. Москва, 29–30 ноября 2006 г. М.: ГЕОС, 2006; с. 102–3.
20. Гусева О.В. Депрессивные состояния на поздних этапах приступов шизофрении (клинико-психопатологическое исследование). Автореф. дис. … канд. мед. наук. Л., 1990.
21. Зальцман И.Г. О суицидальных попытках в состоянии постшизофренической депрессии. Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и психологии. Сб. науч. трудов. Под ред. Г.М.Кудьяровой. Алматы, 2000; с. 92–6.
22. Зелева М.С. Варианты ремиссий и структура дефекта в течении циркулярной формы шизофрении. Шизофрения. Вып. 2. Сб. трудов IV Всесоюзного съезда невропатологов и психиатров. Под ред. А.В.Снежневского, Л.Л.Рохлина. М., 1965; 4: 400–5.
23. Зеневич Г.В. Шизофренические ремиссии и организация диспансерного наблюдения за больными в этом периоде. Л.: ГНИПНИ, 1957.
24. Иванов М.В., Незнанов Н.Г. Негативные и когнитивные расстройства при эндогенных психозах: диагностика, клиника, терапия. СПб., 2008.
25. Кинкулькина М.А., Иванец Н.Н. Депрессии при шизофрении и алкоголизме. Клиника и лечение. М.: Медпрактика-М, 2009.
26. Корсаков С.С. Избранные произведения. М.: Мед. литература, 1954.
27. Корсаков С.С. Курс психиатрии. 2-е изд. М.: Типолитография В.Рихтера. 1901; 1: 677.
28. Краснов В.Н. Расстройства аффективного спектра. М.: Практич. медицина, 2011.
29. Крылов В.И. Дименсиональный подход к диагностике заболеваний шизофренического спектра (психопатология аффективной и когнитивной составляющих). Психиатр. и психофармакотер. 2013; 15 (4): 17–22.
30. Кузьмичева О.Н. Клинико-психопатологические особенности периода становления ремиссии и ранней постгоспитальной реадаптации у больных приступообразной шизофренией. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1990.
31. Любов Е.Б. Шизофрения и заболевания шизофренического спектра. Психиатрия. Справ. практич. врача. Под ред. А.Г.Гофмана. М.: МЕДпресс-информ, 2006; с. 92–141.
32. Мазо Г.Э. Влияние депрессии на течение шизофрении. Психиатр. и психофармакотер. 2006; 8 (3): 22–4.
33. Мазо Г.Э. Депрессия как осевой симптом шизофрении. Сибирский вестн. психиатр. и наркол. 2005; 2: 23–6.
34. Мазо Г.Э., Иванова М.В., Горбачева М.Е. Место современных антидепрессантов в лечении шизофрении: актуальный взгляд на проблему. Психиатр. и психофармакотер. 2007; 9 (6): 30–3.
35. Международная классификация болезней (10-й пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств. Клинические описания и указания по диагностике. Под ред. Ю.Л.Нуллера, С.Ю.Циркина. СПб.: Оверлайд, 1994.
36. Михайлова В.А. Длительные ремиссии при шизофрении после однократных и серийных приступов в юношеском возрасте. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1977; 5: 714–22.
37. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб.: Мед. информ. агентство, 1995.
38. Полецкий В.М., Колмогорова В.В., Куркин С.Д. и др. Вальдоксан в терапии постшизофренических депрессий. Психиатр. и психофармакотер. 2013; 15 (2): 16–22.
39. Сербский В.П. К вопросу о раннем слабоумии (dementia praecox). Журн. невропатол. и психиатр. 1902; 1–2: 33–60.
40. Симашкова И.В. Клинические особенности подростковой шизофрении с острыми полиморфными приступами. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1984.
41. Синицкий В.Н. Депрессивные состояния (патофизиологическая характеристика, клиника, лечение, профилактика). Киев: Наукова думка, 1986.
42. Сиряченко Т.М. О сочетаниях признаков вялого непрерывного и приступообразного процессов в течении юношеской шизофрении. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1967.
43. Сметанников П.Г. Психиатрия. Руководство для врачей. М.: Мед. книга; Н.Новгород: НГМА, 2002.
44. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М.: Мед. информ. агентство, 2003.
45. Смулевич А.Б. Психопатология и клиника депрессий, развивающихся при шизофрении. Психиатр. и психофармакотер. 2003; 5 (5): 184–6.
46. Смулевич А.Б., Дубицкая Э.Б. Психопатология и терапия шизофрении на неманифестных этапах процесса. Психиатр. и психофармакотер. 2005; 7: 4; http://old.con-med.ru/magazines/special/psychiatry/article/10882
47. Смулевич А.Б. Дубицкая Э.Б. Транснозологическая ритмологическая модель депрессий (к проблеме систематики аффективных расстройств). Психиатр. и психофармакотер. 2013; 15: 5; http://con-med.ru/magazines/psikhiatriya_i_psikhofarmakoterapiya_im_p_b_ganushkina/215462/215450
48. Тиганов А.С. Эндогенные депрессии: вопросы классификации и систематики. Депрессии и коморбидные расстройства. Под ред. А.Б.Смулевича. М.: РАМН НЦПЗ, 1997; с. 12–26.
49. Хвиливицкий Т.Я., Малахов Б.Б. Трудовая терапия и фармакологическое лечение больных шизофренией в амбулаторных условиях. Л.: Медицина, 1975.
50. Чайка Ю.Ю. Типология и динамика постшизофренических депрессий. Український вісник психоневрології. 1999; 7 (3): 130–4.
51. Шумская К.Н. Постшизофренические депрессии (психопатологические особенности и вопросы типологии, клинические подходы, терапевтические особенности). Автореф. дис. … канд. мед. наук. НЦПЗ РАМН. М., 1999; http://psychiatry.ru/dissert/shumskaya.html
52. Antokhin EY. Protect psychological mechanisms of postpsychotic depression in patients at first episode of schizophrenia. Ceska a Slovenska psychiatrie 2012; 108 (1): 217–8.
53. Antokhin EY, Budza VG, Kryukova EM, Lazareva NE. The structure of the psychological adaptation in schizophrenia patients with the first psychotic episode. Eur Psychiat 2010; 25 (1): 1144.
54. Becker RE, Colliver JA, Verhulst SJ. Diagnosis of secondary depression in schizophrenia. J Clin Psychiat 1985; 11 (6): 4–8.
55. Berrios GE, Bulbena A. Postpsychotic depression: the fulbourn cohort. Acta Psychiat Scand 1987; 76: 89–93.
56. Coplerud E, Depue RA. Affective symptoms, schizophrenia and the conceptual ambiguity of postpsychotic depression. Schizophr Bull 1979; 5 (4): 554–9.
57. Craddock N, Owen MJ. The Kraepelinian dichotomy – going, going... but still not gone. Brit J Psychiat 2010; 196: 92–5.
58. Kielholz P. Chronisce endogene Depressionen – Chronische endogene Psychosen. Hrsg H. Von Kranz, K.Heinrich. Stuttgart 1973; 5–7.
59. Kraepelin E. Psychiatrie. Leipzig 1913.
60. Mandel MR, Severe JB, Schooler NR et al. Development and prediction of post psychotic depression in neuroleptic treated schizophrenics. Arch Gen Psychiat 1982; 39: 197–203.
61. Martin RL, Cloninger CR, Guze SB, Clayton PB. Frequency and differential diagnosis of depressive syndromes in schizophrenia. J Clin Psychiat 1985; 46 (11): 9–13.
62. McGlachan T, Carpenter WT. An investigation of the postpsychotic depressive syndrome. Am J Psychiat 1976; 133: 14–8.
63. McGlachan T, Carpenter WT. Postpsychotic depression in schizophrenia. Arch Gen Psychiat 1976; 33: 231–9.
64. Meltzer HY, Fatemi H. Самоубийство при шизофрении: эффект клозапина. Соц. и клин. психиатрия. 1996; 2: 86–91.
65. Mulholland C, Cooper S. The symptom of depression in schizophrenia and its management. Advanc Psychiat Treatment 2000; 6: 169–77.
66. Muller P. Depressive Syndrome in Verlauf schizophrener Psychosen. Klinische Studi zur Psychopathologic and Pharmakogenese. F.Enke Verlad. Stuttgart 1981.
67. Newman SC, Bland RC. Mortality in cohort of patients with schizophrenia: a record linkage study. Can J Psychiat 1991; 36: 239–45.
68. Petrilowitsсh N. Синдром недостаточности при фармакотерапии депрессивных состояний. В кн.: Депрессии. Вопросы клиники, психопатологии, терапии. Доклады, представленные на симпозиуме, проходившем 10–12 сентября 1970 г. в г. Москве. Под ред. Э.Я.Штернберга, А.Б.Смулевича. Москва–Базель, 1970; с. 137–43.
69. Plasky P. Antidepressant usage in Schizophrenia. Schizophr Bull 1991; 17 (4): 649–57.
70. Regier DA, Farmer ME, Rae DS et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse: results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study. JAMA 1990; 264: 2511–8.