Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2014

Резюме. Проведено исследование эффективности и переносимости антидепрессанта с инновационным механизмом действия – Вальдоксана при лечении ангедонической депрессии у пациентов (n=35) психоневрологического отделения ГБУЗ Психиатрическая больница №13 Департамента здравоохранения г. Москвы. Получены данные, свидетельствующие, что статистически значимая редукция психопатологических нарушений наряду с улучшением самочувствия у большинства пациентов при приеме Вальдоксана (25–50 мг/ночь) регистрируется с 12-го дня терапии. Вальдоксан оказывает положительное влияние на симптомы ангедонии и другие симптомы депрессии, улучшает самооценку и социальное функционирование пациентов, обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности.
Ключевые слова: депрессия, ангедония, Вальдоксан.

Treatment of depression with symptoms of anhedonia:
experience of agomelatine (Valdoxan)

V.E.Medvedev1, E.V.Gushanskaya1,2, A.U.Ter-Israelyan1,2
1Chair of Psychiatry, Psychotherapy and Psychosomatic pathology, People’s Friendship University of Russia;
2Psychiatric Hospital №13, Moscow

Summary. A study of the efficacy and tolerability of an antidepressant with an innovative mechanism of action of agomelatine
(Valdoxan) in the treatment of anhedonic depression in patients (n=35) a neuropsychiatric department GBUZ Psychiatric Hospital №13 Department of Health, Moscow has been performed. The data obtained suggest that a statistically significant reduction of psychopathological disorders along with improving the state of health in the majority of patients when receiving Valdoxan (agomelatine (25–50 mg/night) recorded the 12th day of therapy. Agomelatine has a positive effect on symptoms of anhedonia and other symptoms of depression, improves self-esteem and social functioning of patients has a favorable tolerability profile and security.
Key words: depression, anhedonia, agomelatine.

Депрессия является сложным гетерогенным и дезадаптирующим расстройством, которое связано с тяжелым бременем как для пациентов и их близких, так и для общества в целом. Одним из ключевых симптомов депрессивной «триады» по Международной классификации болезней 10-го пересмотра является снижение или отсутствие чувства удовольствия от ранее приятных занятий. Депрессия, в клинической картине которой доминирует неспособность пациента испытывать чувство удовольствия, обозначается в литературе как «ангедоническая депрессия» [1, 2].
Основным методом определения наличия и выраженности ангедонии до настоящего времени остается клинико-психопатологическая оценка врача, основанная на ответах пациента или ответе больного всего на один из многих вопросов разных психометрических шкал – Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale – HADS), шкалы Цунга (Zung Self-Rating Depression Scale) и т.д.
Относительно новой для клинической практики является шкала для оценки ангедонии Гамильтона (Snaith–Hamilton Pleasure Scale – SHAPS), позволяющая оценить разные аспекты гедонического состояния больного [3]. По мнению разработчиков шкалы, феномен ангедонии формирует неудовлетворенность пациентов испытывать удовольствие от интеллектуальных нагрузок, эмоциональных реакций, социальной активности и удовлетворения соматовегетативных потребностей. Очевидно, что каждая из указанных характеристик является оценочной и для депрессивного состояния в целом.
По мнению ряда исследователей, современная терапия ангедонической депрессии далека от идеальной
[1, 2, 4–6]. Несмотря на несомненную терапевтическую ценность доступных сегодня антидепрессантов, эти препараты имеют ряд существенных недостатков, включая задержку полного развертывания эффекта на несколько недель, недостаточную эффективность у многих пациентов, неадекватность контроля коморбидных расстройств и проблемы с неудовлетворительной переносимостью. Тем не менее фармакотерапия остается главным методом терапии эпизодов большой депрессии, поэтому сохраняется потребность в новых антидепрессантах с улучшенными характеристиками.
Большинство доступных сегодня антидепрессантов обладает моноаминергическими механизмами действия, в связи с чем особый интерес вызывают новейшие немоноаминергические подходы к оптимизации терапии депрессии.
Одна из таких стратегий предусматривает воздействие на мелатонинергические рецепторы, играющие ключевую роль в синхронизации циркадианных ритмов [6], которые нарушаются у большинства больных с депрессией [7, 8].
Современным агонистом мелатонинергических рецепторов с дополнительными свойствами антагониста
5-НТ2C-серотониновых рецепторов является антидепрессант агомелатин (Вальдоксан) [9, 10]. При этом агомелатин не обнаруживает значимого аффинитета к другим центральным рецепторам или мембранным переносчикам моноаминов, а также не влияет на уровень серотонина [11]. Инновационный механизм действия препарата реализуется ресинхронизацией нарушенных циркадианных ритмов (определяемых по изменению выраженности депрессивной симптоматики в течение
1 сут), что приводит к нивелированию аффективного расстройства [6, 12].
Отечественные и зарубежные исследования [1, 7, 13–18] указывают на высокую эффективность и хорошую переносимость агомелатина (Вальдоксана) у широкого круга больных, однако эффективность данного препарата при лечении ангедонической депрессии до настоящего времени изучена недостаточно.

Материалы и методы

Целью открытого психофармакотерапевтического исследования, выполненного на кафедре психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов Министерства образования и науки России, являлась оценка эффективности и переносимости монотерапии агомелатином (Вальдоксаном) депрессий с явлениями ангедонии.
В исследование включались больные обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет, проходившие обследование и лечение в санаторном отделении ГБУЗ Психиатрическая больница №13 Департамента здравоохранения г. Москвы по поводу ангедонической депрессии, диагностированной и при клинико-психопатологическом обследовании.
Для верификации диагноза и оценки динамики выраженности ангедонии на каждом визите использовалась шкала для оценки ангедонии у взрослых пациентов (SHAPS), которая разработана с учетом минимизации влияния половой принадлежности и возраста на гедоническую способность [3]. Шкала SHAPS содержит
14 пунктов, которые оценивают 4 составные части гедонии: интерес (пункты 1, 3, 8, 9), социальную активность (пункты 2, 7, 11, 13), эмоционально-чувственную сферу (5, 6, 12, 14) и вегетативные потребности (еда/питье: пункты 4, 10). Оценка ответов осуществляется бинарным методом: «Не согласен» – 1 балл, «Согласен» – 0 баллов. Таким образом, чем выше балл по шкале, тем более выражена ангедония у пациента.
Эффективность терапии агомелатином (Вальдоксаном) оценивалась по шкале депрессии Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Depression – HRDS-21), включающей среди прочих и вопрос о наличии ангедонии, шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impression – CGI) и Госпитальному опроснику тревоги и депрессии (HADS).
Пациентами в ремиссии (ремиттеры) считались больные со снижением показателей до 7 баллов по шкале Гамильтона и менее 14 баллов по HADS. В качестве респондеров рассматривались больные с более чем 50% снижением первоначальной суммы баллов.
В исследование не включались больные шизофренией (F20), с шизоаффективным расстройством (F250), с депрессивным эпизодом с психотическими симптомами (F32.3; F33.3), со смешанным аффективным состоянием (F31.6), с органическими психическими расстройствами (F00–F09), с зависимостью от психоактивных веществ (F10–F19), расстройствами влечений (F50–F59), а также при наличии в статусе суицидальных намерений, суицидального поведения или суицидальных попыток в анамнезе, беременные и кормящие.
Агомелатин (Вальдоксан) назначался в суточной дозе 25 или 50 мг (при недостаточной эффективности меньшей дозы в течение 14 дней). Продолжительность курса лечения составляла 6 нед (42 дня). Плановые визиты проводились каждые 2 нед терапии (Н1 – до назначения терапии; Н2, Н4 и Н6 – через 2, 4 и 6 нед лечения соответственно).
Полученный материал обрабатывался с помощью программы Statistica (компания StatSoft, США). Достоверность различий была рассчитана при помощи теста Колмогорова–Смирнова.

Результаты исследования

В исследовании приняли участие 35 пациентов (средний возраст 49,4±6,8 года; 62,9% – женщины).
Эффективная терапевтическая доза препарата составила 25 мг/сут у 24 (68,6%) пациентов, начиная с 3-й недели лечения 50 мг/сут – у 11 (31,4%) пациентов. К окончанию оценочного периода выбывших преждевременно не было, что позволяет предварительно оценить переносимость препарата и приверженность терапии как хорошие.
Помимо депрессивного эпизода легкой (F32.0) и средней (F32.1) степени тяжести (3 и 7 наблюдений соответственно) актуальные депрессивные состояния развивались в рамках расстройств адаптации (F43.2) – 7 наблюдений, рекуррентного депрессивного расстройства умеренной степени тяжести (F33.1) – 4 наблюдения, циклотимии (F34.0) – 6 наблюдений, биполярного аффективного расстройства: легкая и умеренная депрессия (F31.3) – 2 наблюдения, тяжелая депрессия (F31.4) –
6 наблюдений.
Симптомы ангедонии характеризовались в физическом плане снижением или утратой позитивного компонента восприятия обычно приятных звуков, запахов, цвета, вкуса, тактильных ощущений, сексуального влечения, чувства бодрости, активности, соблюдения гигиенических процедур (уход за одеждой, телом). В социальной сфере ангедония реализовалась снижением чувства удовольствия от общения, комфортности обстановки, материальных приобретений, карьерных подъемов. Кроме того, при описании ангедонии пациенты сообщали о снижении приятных впечатлений от воспоминаний, фантазий, юмора, созерцания природы, произведений искусства, занятий хобби, получения новых знаний [2].
Помимо ангедонии в клинической картине депрессий в 10 (28,6%) случаях диагностировались тревожно-ипохондрические, в 17 (48,6%) – астено-апатические симптомокомплексы, в 8 (22,8%) – отмечался аффект тоски.
В ходе исследования установлен достоверный выраженный антиангедонический эффект агомелатина (Вальдоксана).
Средний исходный показатель выраженности ангедонии по шкале SHAPS составил 13,1 балла.
К окончанию исследования выраженность ангедонии по психометрическим данным уменьшилась в 2,6 раза
(-52,5%; p<0,001) (рис. 1). При этом динамика разных составляющих феномен ангедонии симптомов носила гетерогенный характер: в течение первых 2 нед терапии положительная динамика регистрировалась в области соматовегетативных и эмоционально-эстетических проявлений ангедонии (p=0,001 и p=0,0034 соответственно), в то время как чувство удовольствия от социальной активности и интеллектуальной деятельности в наибольшей степени восстанавливалось в период с 4 до 6-й недели терапии (p<0,001) (рис. 2).
Помимо антиангедонического эффекта клиническое действие Вальдоксана проявлялось уменьшением выраженности гипотимии, редукцией депрессивного содержательного комплекса. Больные сообщали об улучшении настроения с одновременным уменьшением вялости, подавленности, эмоциональной напряженности, раздражительности. Дезактуализировались тревожные и ипохондрические идеи. Отмечая восстановление прежнего душевного равновесия, пациенты констатировали, что раньше слишком пессимистично оценивали ситуацию. С 1-й недели терапии редуцировались нарушения сна, нормализовался суточный ритм, постепенно нивелировалась соматовегетативная симптоматика аффективных расстройств.
Начало антидепрессивного действия Вальдоксана, фиксируемое по снижению баллов психометрических оценочных шкал и опросников, регистрировалось с первых недель лечения.
Статистически значимое (p<0,005) снижение суммы баллов по шкале HDRS-21 отмечалось к концу 2-й недели лечения и становилось более выраженным на фоне дальнейшей терапии с непрерывным улучшением показателей вплоть до 6-й недели терапии (p=0,001) (рис. 3).
В целом респондерами по установленным в исследовании критериям на момент окончания терапии оказались 29 (82,9%) пациентов. При этом 12 (34,3%) пациентов являлись респондерами уже после 2 нед терапии.
Увеличение числа ремиттеров регистрировалось с 4-й недели терапии (рис. 4). У 18 (51,4%) больных на момент завершения исследования зафиксирована полная редукция психопатологических расстройств (ремиссия).
Аналогичные результаты зафиксированы при анализе заполнения пациентами Госпитального опросника депрессии и тревоги (рис. 5).
Выраженное клиническое действие Вальдоксана, установленное по критерию эффективности (шкала HDRS-21 и Госпитальный опросник депрессии и тревоги), подтверждается достоверной редукцией исходных баллов по шкалам CGI-I и CGI-S. Согласно шкале CGI-I «существенное улучшение» отмечено у 13 (37,1%) пациентов, «выраженное улучшение» – у 17 (48,7%) пациентов. По шкале CGI-S на момент завершающей оценки исходный средний балл 4,2 снизился до уровня ≤2 у 32 (80%) больных.
Наибольшая редукция психопатологической симптоматики регистрировалась у пациентов с единичным депрессивным эпизодом, в том числе в рамках расстройств адаптации, а также при депрессиях средней степени тяжести при рекуррентном и биполярном аффективном расстройстве.
В отличие от предшествующих исследований не отмечено корреляции между эффективностью терапии агомелатином (Вальдоксаном) и длительностью текущего депрессивного эпизода [12, 14, 15, 17]: депрессивные симптомы в группе респондеров нивелировались как при длительности депрессии менее 6 мес (p<0,001), так и при депрессиях, длившихся 6 мес и более (p<0,001).
Клиническая картина депрессий также не коррелировала с эффективностью агомелатина (Вальдоксана): препарат был равно эффективен при наличии аффекта тоски, тревоги или апатии.
Установлен благоприятный профиль безопасности препарата. Нежелательные явления на фоне приема агомелатина (Вальдоксана): дневная сонливость (4 наблюдения), головокружение и головная боль (по 1 наблюдению), сухость во рту (2 наблюдения) – отмечались у
7 (20%) пациентов преимущественно в течение первых 2 нед терапии, носили невыраженный характер и не потребовали отмены терапии. В дальнейшем неблагоприятные побочные эффекты препарата не проявлялись.
Отмена агомелатина (Вальдоксана) после 6 нед терапии в 22 (62,9%) случаях не сопровождалась развитием признаков синдрома отмены.

Заключение

В результате проведенного исследования получены достоверные доказательства эффективности агомелатина (Вальдоксана) при терапии ангедонических депрессий.
Терапевтический эффект препарата реализуется быстро. Статистически значимая редукция психопатологических нарушений наряду с улучшением самочувствия пациентов регистрируется с 14-го дня терапии.
Препарат обеспечивает уменьшение выраженности гетерогенных симптомов ангедонии: в течение первых 2 нед терапии нивелируются соматовегетативные и эмоционально-эстетические проявления, с 4 до 6-й недели – восстанавливается чувство удовольствия от социальной активности и интеллектуальной деятельности.
Помимо собственно ангедонии агомелатин (Вальдоксан) обеспечивает редукцию тревоги, тоски и апатии. При этом эффективность препарата не зависит от длительности актуальной депрессии.
Агомелатин (Вальдоксан) обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности и обеспечивает высокий уровень комплаентности пациентов. Таким образом, Вальдоксан является эффективным и относительно безопасным препаратом, который может быть рекомендован для лечения ангедонических депрессий в терапевтических дозировках курсом не менее 6 нед.

Сведения об авторах
Медведев Владимир Эрнстович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФПКМР РУДН
Гушанская Екатерина Владимировна – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФПКМР РУДН, зав. отд-нием ПБ №13 г. Москвы
Тер-Исраелян Алексей Юрьевич – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФПКМР РУДН, глав. врач ПБ №13 г. Москвы