Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2014

Резюме. Результаты открытого натуралистического исследования эффективности и безопасности этифоксина (Стрезама) при терапии соматизированных депрессий (основная выборка – 30 пациентов, получавших в рамках комбинированной терапии «антидепрессант + антипсихотик» двойную аугментацию препаратом Стрезам в суточной дозе 150 мг; контрольная выборка – 28 пациентов, не получавших Стрезам) позволяют прийти к следующим выводам. Присоединение Стрезама к стандартной схеме терапии соматизированных депрессий обеспечивает редукцию «соматической» дименсии аффективного расстройства и тем самым способствует оптимизации лечебного эффекта (статистически значимое преобладание ремиссий в основной выборке). Практическое отсутствие нежелательных явлений дополняет клиническую активность Стрезама у этого чувствительного к побочным эффектам контингента.
Ключевые слова: соматизированная депрессия, этифоксин (Стрезам) – спектр клинической активности, переносимость, безопасность.

An open naturalistic study of the efficacy and safety etifoxine (Strezam) in the treatment of somatized depression

E.B.Dubnitskaya1,2, E.I.Voronova2
1Mental Health Research Center of RAMS, Moscow;
2Sechenov First Moscow Medical State University, Russian Ministry of Health

Resume. The results of an open naturalistic study of efficacy and safety etifoxine (Strezam) in the treatment of somatized depression (main sample – 30 patients receiving combination therapy as part of «an antidepressant antipsychotic+» double augmentation drug Stresam a daily dose of 150 mg, the control sample – 28 patients who did not receive Stresam) allow the following conclusions. Joining Strezam to the standard regimen somatized depression provides a reduction of «somatic» dimension of affective disorder and thus contributes to optimizing therapeutic effect (statistically significant predominance of remission in the main sample). The virtual absence of adverse events complements clinical activity in this Strezam sensitive to the side effects contingent.
Key words: somatized depression, etifoxine (Stresam) – range of clinical activity, tolerability, safety.

Введение

Современные эпидемиологические исследования подтверждают рост распространенности гипотимических состояний, выявляемых главным образом в амбулаторной практике как психиатров, так и соматологов. Такие состояния принадлежат к «мягкому» полюсу расстройств аффективного спектра, объединяющему стертые, субсиндромальные, маскированные формы. Психопатологическая структура синдрома – «ландшафт депрессии» (D.Hell, 1994) в подобных случаях наряду с собственно аффективными проявлениями включает феномены соматизации: измененное восприятие собственного тела, а также соматизированные/соматоформные расстройства (проявления соматической тревоги, психовегетативная, алгопатическая симптоматика и др.).
О значимом удельном весе депрессий, занимающих в структуре психической патологии ведущее место, свидетельствуют сравнительные данные о долевом распределении показателя DALY1: 40,5% для депрессий vs 14,6% для тревожных расстройств, 20,5 для наркотической и алкогольной зависимости, 7,4% для шизофрении и 7,0% для биполярных расстройств (V.Patel, S.Saxena, 2014). Соответственно, такие состояния оцениваются как высокочастотные: до 20–30% от общего числа психических расстройств (В.С.Собенников, 2001; С.В.Иванов, 2002; Б.А.Волель, 2008; В.Н.Краснов и соавт., 2008; А.Н.Корнетов, 2010; А.Б.Смулевич, А.В.Андрющенко, 2011; А.Б.Смулевич, 2014).
Основным принципом проведения эффективных лечебных воздействий, среди которых основное место сегодня по праву принадлежит психофармакотерапии с применением антидепрессантов, является соответствие методики лечения, ее интенсивности и длительности основным параметрам аффективной патологии – тяжести, структуре, закономерностям динамики и пр. Однако соматизированные депрессии принадлежат к числу «нешкольных» форм, при которых соблюдение этих принципов не всегда приводит к желаемому результату. Именно такие формы обнаруживают устойчивость к проводимой терапии, редко подвергаются значительной и тем более полной редукции при монотерапии каким-либо отдельно взятым тимоаналептиком (С.В.Иванов, 2014).
По данным исследования STAR*D, эффективность монотерапии составляет лишь немногим более 30%, тогда как добавление в схему лечения других препаратов и/или психотерапии (когнитивно-поведенческие интервенции) повышает эффективность лечения более чем в 2 раза (A.Nierenberg, 2010). Соответственно, стратегия аугментации (от лат. augmentare – увеличивать, усиливать) – присоединения к антидепрессантам дополнительного лекарственного агента, не относящегося к классу тимоаналептиков, – позиционируется как наиболее целесообразная (G.Papakostas, M.Fava, 2010) и как средство выбора при лечении аффективных синдромов, включающих наряду с проявлениями собственно гипотимии симптомы других психопатологических регистров, в частности соматизированные расстройства (С.В.Иванов, 2014; Г.Э.Мазо и соавт., 2008; Р.Blier, S.Szabo, 2005; J.Barbee и соавт., 2004).
В качестве средств аугментации традиционно используются анксиолитики, среди которых выделяется этифоксин (Стрезам), обладающий сравнительно с бензодиазепиновыми транквилизаторами альтернативными свойствами. Эффект препарата, принадлежащего к числу «новых анксиолитиков» (Т.А.Воронина, С.Б.Середенин, 2002), хотя и реализуется за счет влияния на ГАМКергическую систему (M.Verleye и соавт., 1999), однако по механизмам существенно отличается от бензодиазепинов. Анксиолитик двойного действия – этифоксин (6-хлоро-2-этиламино-4-метил-4-фенил-4Н-3,1-бензоксазина гидрохлорид) – соединение небензодиазепиновой структуры, клиническая активность которого включает противосудорожное, спазмолитическое, антихолинергическое и анксиолитическое действие (Д.Ф.Пушкарев, 2012). Обладая сродством к нейрональным ГАМКА-рецепторам, регулирующим активность хлорных каналов, этифоксин взаимодействует с ними на сайте (b2- и b3-субъединицы), отличном от участка связывания бензодиазепинов (a1), что определяет прямые эффекты препарата в межклеточном пространстве. Кроме того, этифоксин обладает опосредованным воздействием на внутриклеточном уровне, связанным со стимуляцией митохондриальных бензодиазепиновых рецепторов, в свою очередь усиливающих синтез нейростероидов и модулирующих активность постсинаптических хлорных каналов. В результате наряду с купированием тревоги (включая соматическую составляющую) повышаются концентрация и уровень внимания, мнестические способности и обучаемость, нарушенные при депрессии. Клиническое действие этифоксина не сопровождается поведенческой токсичностью, гипноседативными эффектами, миорелаксантными свойствами и негативным влиянием на показатели памяти (J.Micallef и соавт., 2001), а также формированием зависимости и синдрома отмены, свойственными бензодиазепинам.
Несмотря на длительную историю изучения этифоксина, фармакологические эффекты которого анализируются с 1970-х годов (G.Sartory, J.Rust, 1973; H.Kruse, H.Kuch, 1985), и возрастающую востребованность препарата (O.Blin, 2008), использованного за период 1995–2007-х годов для лечения более 11,3 млн пациентов, клинические исследования эффективности и переносимости препарата немногочисленны и посвящены главным образом использованию при тревожных расстройствах в рамках реакций адаптации (В.Н.Краснов и соавт., 2004; N.Ngyen и соавт., 2006; Ю.А.Александровский и соавт., 2010; А.В.Андрющенко и соавт., 2010). Возможность применения препарата при соматизированных/соматоформных расстройствах может рассматриваться лишь на основе отдельных сообщений, в которых указывается на дезактуализацию соматоформной вегетативной дисфункции (С.М.Виничук и соавт., 2008; Н.А.Марута, Е.Е.Семикина, 2008), а данных о его использовании в качестве средства аугментации при соматизированных депрессиях в доступной литературе не обнаружено.
Цель исследования – определение эффективности и переносимости этифоксина при курсовой (комбинированной с тимоаналептиками) терапии соматизированных депрессий в оптимальной терапевтической дозе 150 мг/сут.

Материалы и методы

В исследование включали пациентов, находившихся на амбулаторном лечении в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ФГБУ «НЦПЗ» РАМН по поводу соматизированных депрессий.
Критерии включения:

• возраст больных в пределах 18–65 лет;
• соответствие психического состояния диагностическим рубрикам Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) для «Рекуррентного депрессивного расстройства (текущий эпизод легкой степени с соматическими симптомами)» (F33.01), «Биполярного аффективного расстройства (текущий эпизод умеренной или легкой депрессии с соматическими симптомами)» (F31.31), «Расстройств адаптации (кратковременная/пролонгированная смешанная тревожная и депрессивная реакция F43.20–F43.22)»2; 
• исходный уровень депрессии в психометрической оценке по шкале CGI-S не менее 3 баллов; 
• психометрическая оценка степени тяжести депрессии по шкале Гамильтона (HDRS-21) на момент включения в исследование не менее 11 баллов; 
• информированное согласие пациента на участие в исследовании.
  

Критерии исключения: больные с манифестной шизофренией, бредовыми расстройствами; судорожными пароксизмами в анамнезе, с признаками зависимости от психоактивных веществ; органического поражения центральной нервной системы; склонностью к аллергическим реакциям; а также пациентов, принимавших участие в каких-либо исследованиях в течение 8 нед, предшествовавших настоящему. Исключали также больных с признаками тяжелого или нестабильного соматического состояния (печеночная и/или почечная, сердечная недостаточность, острый коронарный синдром, стенокардия напряжения III–IV функционального класса, злокачественные новообразования); беременных и кормящих грудью.
Материал исследования включает две выборки – основную и контрольную (в совокупности 58 больных, сопоставимых по полу, возрасту и социодемографическим показателям).
В основной выборке (30 пациентов: 6 мужчин и 24 женщины, гендерное соотношение 1:4 в возрасте от 25 до 65 лет, средний возраст 35,6±4,2 года; длительность аффективного заболевания 8,5±2,5 года) наряду с комбинированной терапией (антидепрессант + антипсихотик) в качестве дополнительного средства аугментации («двойная аугментация») назначался этифоксин (Стрезам)3. Контрольная выборка (28 больных, 4 мужчины и 24 женщины, гендерное соотношение 1:6 в возрасте от 23 до 65 лет, средний возраст 33,5±3,2 года; длительность аффективного заболевания 7,4±4,6 года) – пациенты, не получавшие этифоксин (см. таблицу).

Стрезам пациентам основной выборки назначали в рамках комбинированной терапии (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: флувоксамин до 250 мг/сут или тимоаналептик двойного действия – венлафаксин до 225 мг/сут в сочетании с нейролептиком – алимемазин до 15 мг/сут) в суточной дозе 150 мг (3-кратный прием после еды); длительность курса лечения – 6 нед. В контрольной выборке применялась комбинированная терапия по аналогичной схеме.
Динамику состояния пациентов регистрировали в ходе шести еженедельных визитов методами непосредственного психопатологического обследования и формализованной оценки психического статуса больных. Использованы психометрические шкалы (шкала депрессии Гамильтона – HDRS-214, визуальная аналоговая шкала – VAS5, шкала общего клинического впечатления – CGI-S6, CGI-I7, шкала побочных эффектов – UKU).
Положительный ответ на терапию оценивался по числу случаев, в которых регистрировалось полное обратное развитие симптоматики (ремиссия) и по общей доле респондеров (не менее чем 50% редукция симптоматики).

---

1Disability – Adjusted Life Year («год жизни, адаптированный к инвалидности») – интегративный статистический показатель, суммирующий
потери, понесенные вследствие болезни или преждевременной смерти, эквивалентный утраченному году здоровой жизни.
2В связи с отсутствием в МКБ-10 категории «Соматизированная депрессия» соответствующие проявления в формализованной оценке
определялись по критериям для «Соматоформных расстройств» (F45).
3Препарат для проведения исследования любезно предоставлен
фармацевтической компанией «Биокодекс».
4Объективный инструмент оценки тяжести депрессии (суммарные значения для «малой» депрессии составляют 7–16 баллов).
5Опросник изменения соматизированных симптомов в процессе лечения по градуированной линейке от 0 до 10.
6Оценивает тяжесть состояния.
7Позволяет в объективной оценке определить степень улучшения состояния.
За основные параметры оценки наряду с клинической регистрацией стабильности улучшения состояния и восстановления функционирования принята динамика суммы баллов по CGI-I и HDRS-21. Для оценки безопасности и переносимости изучаемого препарата программа исследования предусматривала анализ побочных эффектов, а также анализ динамики зарегистрированных соматических показателей (пульс, артериальное давление, электрокардиография, лабораторные тесты).
Пациент преждевременно исключался из исследования при возникновении следующих ситуаций: 1) индивидуальная непереносимость препарата или развитие выраженных побочных эффектов; 2) отказ от продолжения лечения; 3) серьезное нарушение протокола (прием запрещенных лекарственных средств, алкоголизация, пропуск приема препарата и/или очередного визита к врачу более 2 дней); 4) беременность.
Статистическая обработка результатов выполнена с помощью SPSS, статистического пакета для Windows (версия 11.0). Данные проанализированы с использованием описательной статистики, средних значений и среднеквадратического отклонения. Уровни значимости рассчитаны с помощью непарного t-теста Стьюдента. За граничный уровень достоверности принято значение р=0,05.

Результаты исследования

Из 30 пациентов основной выборки 28 полностью завершили исследование (2 больных выбыли в связи с отказом от продолжения лечения); в контрольной выборке по той же причине выбыли 2 пациента из 28 включенных. Доли респондеров (снижение среднего балла по шкале Гамильтона не менее чем на 50%) составили 70,2% в основной vs 65,8% – в контрольной выборке; по CGI-S – 65,8% vs 52,1% соответственно (рис. 1).
Сразу же подчеркнем, что при этом ремиссии зарегистрированы у 36,1% пациентов основной выборки vs 25,3% – контрольной (р<0,05).
Установленный в настоящем исследовании факт статистически значимых различий между сравниваемыми выборками по параметру долевого распределения ремиссий, выявленных несмотря на сопоставимые доли респондеров, может расцениваться как свидетельство преимущества методики двойной аугментации с применением Стрезама.
В пользу вывода о том, что эта методика позволяет оптимизировать ответ на терапию при соматизированных депрессиях, могут быть представлены следующие аргументы, из которых первый ряд опирается на результаты анализа данных, полученных с помощью операциональных методик.
Как видно из рис. 2, динамика средней суммы баллов по шкале HDRS-21 характеризуется гармоничной редукцией со снижением выраженности симптоматики без статистически значимых различий между выборками.
Однако если дифференцировать проявления депрессий у изученных пациентов на две базисные составляющие:
1) совокупность собственно гипотимических феноменов (они ранжированы по шкале НDRS-21 на «депрессивное настроение», «чувство вины», «суицидальные намерения», «инсомния», «работоспособность и активность», «заторможенность») и 2) соматические симптомы депрессии («общие», «желудочно-кишечные», «генитальные», «ипохондрические»), включая соматическую тревогу, то выявляются достоверные различия (p<0,05) между основной и контрольной выборками именно по степени редукции второй составляющей (рис. 3, 4).
Можно видеть, что в основной выборке уже на 2-й неделе терапии происходит редукция проявлений соматической тревоги, психовегетативных и ипохондрических проявлений депрессии, т.е. признаков соматизации. Эта часть полученных в настоящем исследовании данных может расцениваться как одно из объективных подтверждений эффективного воздействия Стрезама на феномены соматизации в структуре изученных состояний. Такое воздействие обеспечивает достоверно более высокую долю ремиссий в основной выборке.
Другим подтверждением высказанного положения могут служить сравнительные данные о динамике (сравнительно с исходными значениями) соматизированных проявлений депрессии в субъективной оценке пациентов основной выборки, зарегистрированные по шкале VAS. Значимые различия, отражающие отмечаемое больными уже со 2-й недели лечения с присоединением Стрезама улучшение телесного самочувствия со снижением интенсивности болей (цефалгии, кардиалгии, абдоминалгии, фибромиалгии), конверсий (тремор, ощущения покалывания, онемения, слабости, нечеткость зрения), психовегетативной симптоматики (головокружение, гипергидроз, тахикардия, тахипноэ, сухость во рту), мышечного напряжения с невозможностью расслабиться, иллюстрирует рис. 5.
К такому же выводу позволяют прийти и данные клинического наблюдения, отражающие взаимодействие составляющих депрессивного синдрома с учетом конституционально обусловленной уязвимости к развитию соматизированной депрессии. Речь идет о выявленном в ходе психопатологического обследования (85,4% наблюдений) преморбидном снижении адаптивных возможностей индивидуума и, соответственно, толерантности даже к минимальному воздействию внешней вредности в форме соматопсихической – соматопатической – акцентуации. При формировании депрессии этот радикал в структуре психического склада пациентов реализуется телесным дискомфортом с драматизацией и преувеличением тяжести «соматической» составляющей расстройства, а также их повышенной чувствительностью к физическим нагрузкам, изменениям погодных условий (метеопатия) и пр. В том же контексте может рассматриваться непереносимость любых нежелательных явлений, сопровождающих терапию.
Снижение готовности к выявлению признаков соматопатии (общее недомогание, вегетативная лабильность, поверхностный сон) отражает положительная динамика психического статуса пациентов с обратным развитием соматовегетативных проявлений депрессии.
В качестве дополнительного свидетельства такой динамики могут быть приведены данные о хорошей переносимости и безопасности Стрезама в оценке побочных эффектов по шкале UCU. Нежелательные явления (тошнота – 7, диарея – 3) регистрировались на 1-й неделе терапии, были представлены легкими проявлениями; их длительность не превышала 3–5 дней и не требовала коррекции или отмены терапии.
Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют констатировать, что спектр клинической активности Стрезама может быть расширен за счет выявленного у препарата эффективного воздействия на проявления соматизации в картине депрессий. Двойная аугментация с присоединением препарата к стандартной схеме терапии соматизированных депрессий (антидепрессант + антипсихотик) обеспечивает редукцию «соматической» дименсии расстройства и тем самым способствует оптимизации лечебного эффекта (статистически значимое преобладание ремиссий в основной выборке). Практическое отсутствие нежелательных явлений дополняет клиническую активность Стрезама у этого чувствительного к побочным эффектам контингента.

Сведения об авторах
Дубницкая Этери Брониславовна – д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. ФГБУ НЦПЗ РАМН, проф. каф. психиатрии и психосоматики ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России
Воронова Евгения Ивановна  – ассист. каф. психиатрии и психосоматики ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России. E-mail: voronova_e@mail.ru