Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2014

Резюме. Представлен обзор отечественной и зарубежной литературы по диагностике и лечению депрессии в рамках биполярного аффективного расстройства (БАР). Рассматриваются особенности психопатологических проявлений депрессии при БАР, современные терапевтические подходы к ее купированию. Проведен анализ исследований эффективности препаратов основных психофармакологических групп (нормотимиков, антипсихотиков, антидепрессантов), применяемых в терапии депрессивной фазы БАР.
Ключевые слова: биполярное аффективное расстройство, психофармакотерапия, депрессия, нормотимики, антипсихотики, антидепрессанты.

Depression in bipolar disorder: clinical features and modern approaches to treatment (Review)

N.A.Tyuvina, I.G.Korobkova
Sechenov First Moscow State Medical University Russian Ministry of Health

Summary. Provides an overview of domestic and foreign literature on the diagnosis and treatment of depression in bipolar affective disorder (BAR). The features of the psychopathology of depression in BAR, current therapeutic approaches to its cupping. Analysis of efficacy studies major psychopharmacological groups (mood stabilizers, antipsychotics, antidepressants), used in the treatment of the depressive phase BAR.
Key words: bipolar disorder, psychopharmacotherapy, depression, mood stabilizers, antipsychotics, antidepressants.

Отдельные яркие описания аффективных расстройств, в основном в форме депрессивных реакций на трагические события, можно встретить еще в древнегреческих источниках (2600 лет до н.э.). Первое же описание депрессии («меланхолии») как медицинской проблемы принадлежит Гиппократу (460–377 гг. до н.э.). Он первым указал на то, что депрессия является болезнью, представляющей собой не только стойко и длительно сниженное настроение, но и имеющей характерные соматические признаки, заложив тем самым основы будущих диагностических критериев данного расстройства.
Первые указания на связь меланхолии с противоположным состоянием – манией – также были сделаны еще в древности Аретеем из Каппадокии (I в. н.э.), считавшем, что мания по сравнению с меланхолией является более тяжелой формой заболевания и следует за последней [30]. Лишь во второй половине XIX в. было установлено, что цикличность расстройств настроения определяет сущность маниакально-депрессивного психоза (МДП), являясь его основным признаком [30]. Характерная периодичность аффективных проявлений, а также относительно благоприятный прогноз заболевания позволили E.Kraepelin (1896 г.) поместить МДП на один из полюсов разработанной им дихотомической классификации эндогенных психозов, тогда как на другом полюсе оказалась «dementia praecox» («шизофрения» по современной классификации), приводящая к характерным стойким изменениям личности и имеющая, соответственно, менее благоприятный прогноз [30].
Крепелиновская модель МДП получила широкое распространение и господствовала в психиатрии вплоть до 1960-х годов. Согласно этой модели диагностические критерии МДП включали состояния, которые по современной классификации относятся как к рекуррентному депрессивному расстройству, так и к спектру биполярных аффективных расстройств (БАР). В 1957 г. K.Leonhard [3] предложил разделить МДП на биполярный (при наличии как депрессивных, так и маниакальных фаз) и униполярный депрессивный типы течения. Разграничение биполярных и монополярных аффективных психозов нашло подтверждение и развитие в ряде последующих исследований [18, 30, 40]. Различия монополярной и биполярной форм расстройств настроения касаются как клинико-психопатологических проявлений, общеклинического и социально-трудового прогноза, так и особенностей купирующей и поддерживающей терапии [74].
Это разделение было закреплено и в диагностических руководствах: Американском руководстве по диагностике и статистике психических расстройств 4-го пересмотра (DSM-IV) и Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). С клинической точки зрения, такое разделение очень важно для выбора оптимальной терапевтической тактики, так как у пациентов хотя бы с одним маниакальным/гипоманиакальным эпизодом в анамнезе терапия последующих депрессивных фаз должна проводиться с учетом существующего риска развития очередной мании.
Несмотря на кажущуюся простоту разграничения биполярного и рекуррентного депрессивных расстройств, зачастую отделить одно заболевание от другого бывает непросто. Это связано с тем, что пациенты в мании, а особенно в гипомании, редко обращаются за медицинской помощью, считая такое состояние субъективно комфортным, обычным, нормальным [67]. Кроме того, более чем в 50% случаев биполярное расстройство манифестирует именно с депрессивной фазы [31, 106], а до развития мании/гипомании пациент может перенести несколько депрессивных эпизодов [31]. Таким образом, на инициальном этапе заболевания период наблюдения оказывается недостаточным для постановки верного диагноза. Пятнадцатилетнее наблюдение, проведенное в Чикаго (США), показало, что почти 50% пациентов молодого возраста с диагнозом «рекуррентная депрессия» в дальнейшем переносят хотя бы один эпизод гипомании или мании, тем самым выявляется биполярное течение аффективного расстройства [66]. Такое течение заболевания H.Akiskal включил в биполярный спектр, определив его как «ложное униполярное расстройство» [21]. По данным H.Akiskal, у 10,7–27,4% больных, перенесших два или более эпизодов депрессии, заболевание ошибочно оценивается как рекуррентное депрессивное расстройство, тогда как на самом деле эти эпизоды являются инициальным этапом БАР.
В литературе описана и возможность перехода от монополярного к биполярному типу течения [20, 22]. По данным ряда авторов, около 20% рекуррентных депрессий трансформируется в БАР [11].
В середине прошлого столетия БАР считалось редко диагностируемым заболеванием (не более 0,5% в популяции), с классической клинической картиной, благоприятным прогнозом и хорошо поддающимся терапии [30]. По современным данным, распространенность БАР в популяции достигает 3,7–5% [28, 68, 72], при этом диагностика субсиндромальных форм заболевания может представлять значительные трудности. Биполярное расстройство имеет примерно одинаковую распространенность среди мужчин и женщин, тогда как соотношение мужчин и женщин, страдающих РДР, составляет 1:2, подтверждая общеизвестный факт, что у женщин депрессивная симптоматика наблюдается значительно чаще, чем у мужчин [31]. Представляют интерес данные масштабного многолетнего Цюрихского исследования [29], в результате которого были разработаны «жесткие» и «мягкие» критерии гипомании, позволяющие выявить признаки биполярности у пациентов, обращающихся по поводу депрессивного эпизода. «Жесткие» критерии включают в себя приподнятое, экспансивное настроение, или раздражительность, или гиперактивность (3 из 7 диагностических критериев гипомании), продолжающиеся минимум 1 день (вместо 4 по DSM-IV). «Мягкие» критерии подразумевают наличие любых симптомов гипомании. По данным этого исследования, распространенность БАР в популяции составляет 11,5%, что превышает показатели, полученные в других работах, более чем в 2 раза [29].
Важным с клинической точки зрения было выделение в 1976 г. D.Dunner и соавт. [3] среди больных с депрессией группы пациентов с БАР II типа (БАР II), у которых развернутые депрессивные состояния чередовались с гипоманиями, не требовавшими госпитализации. В ряде исследований, не только клинических, но и генетических, показано, что БАР II является самостоятельным заболеванием с крайне низкой вероятностью перехода в БАР I [48]. Долгое время спорным оставалось положение циклотимии. E.Kraepelin рассматривал ее как «циклотимический темперамент, из которого вырастает маниакально-депрессивный психоз» [16], и отделял от группы аффективных психозов. Ю.В.Каннабих (1914 г.) считал циклотимию непсихотической формой фазно протекающих аффективных заболеваний, а П.Б.Ганнушкин (1933 г.) придерживался позиции, более близкой крепелиновской, помещая циклотимию в ряд психопатий [3]. Последующие проспективные исследования показали, что примерно у 1/3 личностей циклотимического круга со временем развиваются более длительные и выраженные гипомании, сопровождающиеся злоупотреблением наркотиками/алкоголем и нарушениями закона, а также все более тяжелые и продолжительные депрессии, что можно расценить как лабильно-раздражительный вариант биполярного расстройства [18]. Исследования семей таких больных выявили большое число личностей циклоидного круга среди их детей и других близких родственников [59, 104]. H.Akiskal (1983 г.) и J.Klerman (1987 г.) включили циклотимию в биполярный спектр расстройств [17, 19, 30]. Циклотимия была отнесена в рубрику биполярного расстройства и в DSM-IV.
В настоящее время существует несколько моделей расстройств биполярного спектра. J.Klerman [21] предложил следующий вариант классификации: БАР I – чередование маний и депрессий; БАР II – чередование гипоманий и депрессий; БАР III – циклотимия; БАР IV – индуцированные антидепрессантами и аутохтонные монополярные гипомании; БАР V – депрессии у больных, чьи родственники страдают БАР; БАР VI – монополярные мании у больных, родственники которых имеют отчетливо биполярные приступы.
Классификация, предложенная H.Akiskal [21]: БАР I – развернутые мании и депрессии; БАР I – депрессии с пролонгированной гипоманией; БАР II – депрессии с эпизодами гипомании; БАР II – циклотимия; БАР III – гипомания, вызванная приемом антидепрессантов; БАР III – гипомания и/или депрессия, ассоциированная с употреблением алкоголя или наркотиков; БАР IV – депрессия, ассоциированная с гипертимным темпераментом; БАР V – рекуррентные депрессии, ассоциированные с дисфорической гипоманией; БАР VI – поздняя депрессия со смешанными чертами, прогрессирующая в синдром, подобный деменции.
В соответствии с указанными данными в DSM-IV БАР I и БАР II отнесены к разным диагностическим категориям, тем самым закреплены различия в их клинике, течении, наследственной предрасположенности и, как следствие, лечении. В МКБ-10, которая используется для диагностики психических заболеваний в России и странах Европы, БАР определяется единой рубрикой F31.
Несмотря на то что диагностику БАР определяет развитие на том или ином этапе заболевания маниакального/ гипоманиакального состояния, социально-экономический ущерб от депрессивных эпизодов БАР значительно выше, чем от маниакальных [67, 72, 73]. Это связано с более высокой частотой развития депрессии в течение жизни больных: примерно 41% времени в году пациенты с БАР находятся в депрессивном состоянии, тогда как только 6% – в состоянии мании [71, 79]. Именно депрессивные состояния имеют большую склонность к затяжному течению и хронификации [78]. Кроме того, депрессии по сравнению с маниакальными состояниями вызывают больше затруднений в профессиональной, социальной и семейной жизни, резко снижая уровень социальной адаптации и качества жизни больных [45, 82]. Известно также, что именно в депрессивной фазе особенно высок риск присоединения коморбидных расстройств: злоупотребления психоактивными веществами [75, 114], сопутствующей соматической патологии [45].
Наличие в структуре заболевания депрессий ассоциировано с повышенным риском суицида как в течение самой депрессивной фазы, так и после выхода из нее. Завершенные суициды регистрируются у 11–15% пациентов с БАР, частота суицидальных попыток достигает 25–50% [70, 77].
Известно, что депрессия в рамках биполярного расстройства имеет ряд клинических особенностей, отличающих ее от рекуррентной депрессии. При наличии этих признаков в структуре депрессивного приступа нельзя исключить возможность биполярного течения заболевания. Депрессия при БАР не всегда соответствует критериям типичного депрессивного эпизода (F32) по МКБ-10, такие депрессии более близки к атипичным по DSM-IV [40]. Для них характерны высокий уровень психомоторной заторможенности и тяжести в теле [33, 34], лабильность эмоций, гиперфагия, сопровождающаяся увеличением массы тела, и гиперсомния [33, 34, 35, 86]. При биполярном расстройстве чаще развиваются депрессии с психотическими симптомами и больше выраженность суицидальных тенденций [42]. Раздражительность, даже без выраженного снижения настроения, при депрессии сочетается с депрессивными идеями, особенно у подростков и пожилых [86]. Депрессия при БАР чаще характеризуется семейным анамнезом расстройства и более ранним возрастом начала болезни (до 25 лет) [47, 82].
Кроме того, тревога и страх чаще встречаются при депрессии в рамках БАР, тогда как при рекуррентной депрессии в большей мере отмечаются печаль, бессонница, когнитивные и соматические жалобы [96]. В то же время более поздние сравнительные исследования показали высокую частоту тоскливого аффекта в структуре депрессии при БАР [94]. БАР можно заподозрить при развитии у женщин тяжелой послеродовой депрессии [40, 105, 125]. Депрессия в рамках БАР имеет тенденцию к более быстрому развитию симптоматики, большую частоту (примерно вдвое выше) и меньшую длительность [61] по сравнению с таковой при РДР [64, 97]. Депрессия при БАР характеризуется более выраженной сезонностью, чем униполярная депрессия, при этом депрессивные эпизоды чаще развиваются в зимнее время [125]. Для биполярного расстройства характерны и более выраженные суточные колебания состояния с ухудшением в утренние часы, в том числе и ранняя утренняя бессонница [89]. Наконец, потенциально полезным маркером БАР может считаться слабый ответ депрессивной симптоматики на монотерапию антидепрессантами [36].
Частое развитие при депрессии в рамках БАР психотических симптомов определяет также необходимость ее дифференциальной диагностики с приступом шизофрении и шизоаффективного расстройства. Реже проявления депрессивной фазы БАР приходится дифференцировать с расстройствами личности, злоупотреблением психотропными веществами и аффективными нарушениями вследствие соматических или неврологических причин.
Трудности диагностики депрессии при БАР нередко приводят к необоснованным или неадекватным назначениям (в первую очередь антидепрессантов и классических нейролептиков) [37], что зачастую влечет за собой утяжеление течения и ухудшение прогноза заболевания в целом. В связи с этим купирование текущей депрессивной фазы в рамках БАР должно проводиться с учетом влияния актуальной терапии на последующее течение самого заболевания. Отсрочка назначения адекватного лечения может увеличить риск суицида и нарушения психосоциальной адаптации, а также приводит к уменьшению эффективности дальнейшей поддерживающей терапии стабилизаторами настроения, в частности препаратами солей лития [54, 63].
При этом терапия депрессии при БАР может представлять существенные трудности. На настоящий момент нет единого представления о тактике лечения депрессивных состояний именно в рамках БАР. Например, согласно рекомендациям Британской ассоциации психофармакологов, терапию депрессии в рамках БАР следует с самого начала проводить комбинацией антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и противоманиакальных препаратов (литий, вальпроаты, атипичные антипсихотики) независимо от тяжести состояния [65]. Эксперты Американской ассоциации психиатров считают литий и ламотриджин препаратами 1-й линии для лечения легких и умеренных депрессий в рамках БАР, тогда как дополнительное назначение антидепрессантов рекомендуют только при депрессиях тяжелой степени [52, 53]. Канадские рекомендации [127] в отношении лечения депрессии при БАР I сходны с первыми двумя. При депрессии в рамках БАР II авторы рекомендуют делать выбор в пользу монотерапии кветиапином, высокая эффективность и хорошая переносимость которого подтверждена многими исследованиями [43, 116, 127]. При его неэффективности рекомендуется переход на нормотимики, в том числе в комбинации с СИОЗС и бупропионом. Монотерапия антидепрессантами рассматривается экспертами ISBD и CANMAT как возможный вариант лечения для небольшой группы пациентов с редкими гипоманиями, у которых отсутствуют указания на инверсию фазы на фоне терапии антидепрессантами в анамнезе, а в семье не было случаев БАР I [51, 127]. В проекте Федеральных клинических рекомендаций по диагностике и лечению БАР у взрослых, подготовленном специалистами Российского общества психиатров [10], нет указаний на существенные различия в терапии депрессий при БАР I и II. Терапией 1-й линии при легких и умеренных депрессиях авторы считают нормотимики и кветиапин, при депрессиях тяжелой степени рекомендуют присоединение антидепрессанта, предпочтительно из группы СИОЗС. При депрессиях с психотическими симптомами оправдано дополнительное назначение атипичных антипсихотиков с первых дней терапии.

Нормотимики

На современном этапе развития психофармакотерапии для лечения депрессии в рамках БАР большинством клинических руководств и рекомендаций в качестве препаратов первого выбора предлагается использовать нормотимики. Эта группа включает в себя четыре основных препарата с доказанным нормотимическим действием: литий, вальпроаты, карбамазепин и ламотриджин.
Долгие годы среди нормотимиков лидирующие позиции занимали соли лития. Некоторые современные руководства по терапии депрессии в рамках БАР рекомендуют литий как первый препарат, с которого следует начинать лечение аффективной фазы любой полярности [13]. Однако в последних крупных рандомизированных контролируемых исследованиях литий в дозировке 600 мг/сут не показал заметных преимуществ по сравнению с плацебо при лечении депрессии при БАР I [128, 129]. Кроме того, применение лития сопряжено с довольно большим количеством побочных эффектов и требует регулярного контроля концентрации препарата в крови [58]. Тем не менее предполагается, что литий обладает специфической антисуицидальной активностью [15].
Исследования эффективности вальпроатов при лечении депрессий в рамках БАР весьма немногочисленны, а результаты их противоречивы. В последних рандомизированных контролируемых исследованиях вальпроаты показали свое превосходство над плацебо в плане купирования симптомов депрессии при БАР [38, 60]. В то же время в 2 слепых плацебо-контролируемых исследованиях, включавших пациентов с БАР как I, так и II, не было обнаружено разницы в отношении редукции депрессивной симптоматики между монотерапией вальпроатами и плацебо [80, 108]. Тем не менее вальпроаты имеют более благоприятный по сравнению с солями лития профиль побочных эффектов и лучше переносятся больными [122]. Эти данные подтвердили результаты более раннего открытого исследования, показавшего высокую эффективность препарата у больных с БАР II, особенно у пациентов, ранее не получавших психофармакотерапию [126]. Предполагается, что вальпроаты могут быть более эффективны в отношении депрессивной симптоматики у больных с быстроциклическим течением или с БАР II по сравнению с БАР I [76].
Имеются данные об эффективности ламотриджина при депрессии в рамках БАР I в дозах 50–200 мг/сут [44]. Эти данные подтвердились и в более позднем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем пациентов с депрессией в рамках БАР I и II [41], при этом пациенты с БАР I отвечали на препарат более выраженной редукцией депрессивной симптоматики по сравнению с БАР II. Ламотриджин показал высокую эффективность в отношении депрессии в рамках БАР у больных, недостаточно отвечавших на монотерапию литием [120]. Отмечается, что клинически эффект ламотриджина в первую очередь связан с коррекцией психомоторной заторможенности и депрессивных когнитивных симптомов, тогда как влияние на сон, аппетит, тревогу и отсутствие сил было менее выраженным [87].
Антидепрессивное действие карбамазепина, по данным разных авторов, проявляется в меньшей степени, чем антиманиакальное. В нескольких небольших двойных слепых исследованиях карбамазепин продемонстрировал превосходство над плацебо при лечении депрессии в рамках БАР [32, 91, 99], в то же время отмечается, что его антидепрессивный эффект достигался лишь в 30–50% случаев. По данным С.Н.Мосолова [8], карбамазепин оказывает выраженный антидепрессивный эффект или эффект, определяемый как клиническое выздоровление, примерно у 1/3 биполярных больных.
Эффективность топирамата [84] и габапентина [130], по результатам немногочисленных исследований, оказалась относительно скромной.
Было показано, что неэффективность одного нормотимика вовсе не означает, что вся группа препаратов окажется неэффективной [101]. Так, больные, которые не отвечали на терапию карбамазепином, давали хороший терапевтический ответ на вальпроат. Усиление эффекта можно получить при комбинации антиконвульсантов (вальпроата или карбамазепина) с литием.

Нейролептики

Для купирования маниакальных состояний, а также для поддерживающей терапии при БАР активно используются современные атипичные антипсихотики (в первую очередь кветиапин и оланзапин), учитывая их достаточно выраженный антипсихотический и антиманиакальный эффекты и хорошую переносимость у больных с БАР, в отличие от традиционных нейролептиков [14, 55, 56]. В последние годы проводится довольно большое количество исследований эффективности атипичных антипсихотиков и для купирования депрессии в рамках БАР.
В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях сравнивались эффективность монотерапии оланзапином (10 мг/сут) и его комбинации с флуоксетином у больных с депрессией при БАР I [93, 118]. Наилучшие показатели продемонстрировала комбинированная терапия оланзапином и флуоксетином, которая оказалась достоверно более эффективной, чем монотерапия оланзапином. В более позднем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эти данные подтвердились [27]. Было замечено, что предиктором положительного терапевтического ответа на монотерапию оланзапином у больных с БАР I является преимущественно тоскливый аффект в структуре депрессивного эпизода [117].
В отличие от БАР I, при БАР II преимущество отдается
Сероквелю, который показал достаточно высокую эффективность как в качестве монотерапии [43], так и в составе комплексной терапии [46, 49], а также хорошо переносился биполярными больными [43, 124]. В нескольких исследованиях была показана примерно одинаково высокая эффективность монотерапии кветиапином в отношении депрессивной симптоматики как при БАР I, так и при БАР II [83, 116, 129]. Авторы обращают внимание на крайне низкий риск развития инверсии аффекта при применении кветиапина. Полученные за последнее время данные позволили включить монотерапию кветиапином во многие клинические рекомендации в качестве терапии 1-й линии при депрессии в рамках БАР [69, 127].
Антидепрессивный эффект монотерапии другими атипичными антипсихотиками (рисперидоном [85, 112], клозапином [113], арипипразолом [115], зипразидоном [98]) остался недоказанным, однако есть данные об их эффективности в сочетании с антидепрессантами [103].

Антидепрессанты

Если при терапии рекуррентного депрессивного расстройства необходимость использования антидепрессантов не подвергается сомнению, то необходимость и
безопасность их применения у больных с БАР остается одним из наиболее дискутируемых вопросов [23, 57, 62].
При терапии депрессии в рамках БАР всегда необходимо учитывать риск возможной инверсии аффекта, т.е. развития маниакального состояния на фоне приема препаратов, в первую очередь трициклических антидепрессантов (ТЦА) и необратимых ингибиторов моноаминоксидазы [95]. Широкое, клинически неправомерное применение антидепрессантов является, по мнению многих авторов, одной из причин лекарственного патоморфоза БАР, в том числе увеличения количества случаев быстроциклического и континуального течения БАР (до 25–40% от общего числа больных) [25, 123]. Женщины более уязвимы в отношении формирования быстроциклического течения заболевания [81]. Быстроциклическая форма БАР протекает тяжелее по сравнению с обычной и ассоциирована с более высокой частотой госпитализаций и повышенным риском злоупотребления психоактивными веществами [119, 121]. Во многих исследованиях отмечается, что частота последующих обострений, а значит, и общий прогноз заболевания зависит в первую очередь от количества перенесенных фаз [5, 8, 25]. В связи с этим следует по возможности избегать повторного применения тех препаратов, при использовании которых в предшествующих депрессивных эпизодах возникала инверсия фазы. Показано также, что вне зависимости от типа антидепрессанта комбинация его с нормотимиком достоверно снижает риск развития инверсии аффекта [39].
Кроме того, несмотря на довольно многочисленные данные об эффективности антидепрессантов у больных с БАР, исследователи полагают, что не всегда возможно четкое разграничение эффекта препарата и спонтанного улучшения состояния пациента вследствие окончания аффективной фазы [107].
ТЦА применяются в клинической практике более 50 лет, благодаря чему имеются обширные сведения об их эффективности и переносимости. Показано, что риск инверсии фазы при лечении ТЦА значительно выше, чем при лечении СИОЗС (11% vs 3,2%). При этом различия в антидепрессивной эффективности ТЦА и других антидепрессантов не достигают статистической значимости [64]. По другим данным, риск инверсии фазы при лечении депрессии в рамках БАР с применением ТЦА отмечается в 11–38% [102] и даже в 31–74% [64]. Показано, что частота инверсий имеет дозозависимый характер и повышается с увеличением применяемых доз.
По данным литературы, риск развития инверсии аффекта при терапии антидепрессантами нового поколения значительно ниже по сравнению с ТЦА, однако стоит отметить, что в большинстве современных исследований оценивается эффективность и риск инверсии аффекта при использовании препаратов из группы СИОЗС и бупропиона [90, 95, 109], тогда как многие новые антидепрессанты и возможности их применения при лечении депрессии в рамках БАР остаются без внимания.
Например, метаанализ данных по пароксетину показал, что частота инверсии фазы составляет 2–3% [88] по сравнению с 11% для ТЦА. Сходные данные получены для всей группы СИОЗС по сравнению с ТЦА [88]. Среди препаратов данной группы флуоксетин вызывает инверсию фазы несколько чаще, что, по-видимому, связано с длительным периодом полувыведения его активного метаболита норфлуоксетина (7–10 дней). В связи с этим препарат нежелательно применять в тех случаях, когда есть сведения о развитии индуцированной антидепрессантами мании/гипомании в анамнезе [24].
В проспективном двойном слепом исследовании бупропион и дезипрамин при добавлении их к базовой терапии нормотимиками оказались одинаково эффективными. При этом инверсия фазы наблюдалась у 5 из 10 пациентов в группе дезипрамина и только у 1 из 9 пациентов, получавших бупропион [107, 109]. В сравнительном исследовании бупропиона, сертралина и венлафаксина, применявшихся на фоне терапии нормотимиками у пациентов с депрессией в рамках БАР как I, так и II, эффективность терапии во всех группах оказалась примерно одинаковой [100]. При этом инверсия фазы значительно чаще отмечалась у пациентов, получавших венлафаксин.
В другом открытом исследовании, включавшем пациентов с депрессией при БАР II, венлафаксин в виде монотерапии оказался более эффективным, чем монотерапия литием [26]. В этом исследовании не выявлялось увеличения частоты инверсии фазы при применении венлафаксина.
Имеются указания на то, что степень риска инверсии фазы определяется не только действием того или иного антидепрессанта, но и типом БАР. Так, при БАР I ее частота при лечении ТЦА достигает 70%, тогда как при БАР II – лишь 5–10% [1].
Отмечается, что риск инверсии аффекта может быть сопоставим с плацебо в тех случаях, когда антидепрессанты используются в комбинации с препаратами нормотимического действия [110, 111].
В отдельных исследованиях также показано, что даже современные антидепрессанты – СИОЗС могут сами вызывать, а также усиливать экстрапирамидные эффекты нейролептиков при комбинированной терапии депрессии как через фармакодинамические, так и фармакокинетические взаимодействия [92]. В связи с этим появление антидепрессанта мелатонинергического действия агомелатина, напрямую практически не затрагивающего обмен моноаминов и обладающего минимальным спектром побочных действий [6], открыло новые перспективы преодоления негативных последствий комбинированной терапии в отношении депрессивных состояний при БАР. Кроме того, механизм действия агомелатина, обеспечивающий восстановление нарушенных суточных ритмов, в большей степени проявляющихся у биполярных пациентов, может представлять определенную перспективу в плане его реализации в терапии депрессии в рамках БАР.
В исследовании, проведенном Н.А.Тювиной и В.Н.Смирновой [12], сравнивалась эффективность агомелатина в суточной дозе 25–50 мг в отношении депрессивной симптоматики при БАР и при рекуррентной депрессии. Отчетливое и равномерное улучшение состояния у пациентов обеих групп регистрировалось с 1-й недели терапии, достигая максимума на 4-й неделе, после чего наблюдалась тенденция к относительной стабилизации психического состояния вплоть до конца исследования. Респондеры появлялись уже на 2-й неделе терапии, но их было достоверно больше в группе больных с БАР (34,8% vs 9,1%). К концу терапии практически полной ремиссии достигали 65,2% пациентов с БАР и 54,5% пациентов с РДР. На протяжении всего исследования сохранялось достоверное различие между группами в пользу БАР. Также обращает на себя внимание хорошая переносимость агомелатина и практическое отсутствие инверсии аффекта. Полученные в исследовании результаты свидетельствуют о высокой эффективности агомелатина не только при рекуррентной депрессии, но и у пациентов с БАР, что обеспечивается, по всей видимости, синергичным влиянием препарата на моноаминовую и мелатониновую системы. Сходные данные были получены в собственном исследовании С.Н.Мосоловым, Е.Г.Костюковой и соавт. [9].
В российском многоцентровом исследовании ХРОНОС также была показана высокая эффективность монотерапии агомелатином в отношении депрессивной симптоматики у биполярных больных [4]. Кроме того, авторы подчеркивают особое свойство препарата: будучи антидепрессантом с хронобиотическими свойствами, он улучшает функцию сна за счет благоприятного непосредственного влияния на механизмы регуляции сна, а не вследствие седативного эффекта, как это свойственно многим другим антидепрессантам.
Имеются данные о высокой эффективности агомелатина в сочетании с атипичными антипсихотиками [7] и нормотимиками [11, 50]. Стоит отметить, что, несмотря на распространенную тенденцию не использовать антидепрессанты у биполярных больных после выхода из депрессии, комбинация агомелатина с антиконвульсантами зарекомендовала себя как средство не только купирующей, но и поддерживающей терапии при БАР [11]. Все исследователи также указывают на исключительно благоприятный профиль побочных действий и хорошую переносимость препарата как в качестве монотерапии [4, 9, 12], так и в составе комплексной терапии [7, 11].
Е.Ю.Антохин, Е.А.Харина [2] применяли агомелатин у больных с БАР II. Помимо высокой эффективности в отношении депрессивной симптоматики, авторы отметили также анксиолитическое и нормотимическое действие препарата у пациентов с нестабильностью суточной динамики аффекта, что предположительно связано с ресинхронизирующим действием агомелатина.
Литературные данные, включая многочисленные исследования последних лет, свидетельствуют об отсутствии согласованности как в оценке границ БАР, особенностей клиники, течения заболевания, так и терапевтических подходов к купированию депрессивных приступов. Противоречивость результатов исследований по применению препаратов различных групп и их сочетаний подтверждает актуальность проблемы. Несмотря на снижение интереса к антидепрессантам как к средствам купирования депрессии при биполярном расстройстве, многочисленные исследования с применением для терапии депрессии атипичных антипсихотиков и антиконвульсантов не показали значимых результатов. В связи с появлением новых поколений антидепрессантов, не провоцирующих инверсию аффекта и обладающих хорошей переносимостью, снова встает вопрос о возможности их использования при депрессии в рамках БАР как в качестве монотерапии, так и в составе комплексного лечения.