Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2014

Резюме. На примере 95 больных параноидной шизофренией показано, что депрессия развивается у большинства (58,7%) больных в ремиссии шизофрении и характеризуется преимущественно сложной клинической структурой (63,6%). Значительно число случаев, в развитии которых принимают участие психогенные факторы. Разработанный алгоритм позволяет с вероятностью до 88% прогнозировать развитие депрессии у пациентов на этапе ремиссии шизофрении. Выделены факторы риска развития депрессии, и определен характер поддерживающей терапии, способствующей предупреждению ее возникновения в ремиссии шизофрении.
Ключевые слова: шизофрения, ремиссия, депрессия, прогноз.

Predictors of depression in remission of schizophrenia

N.N.Petrova, O.A.Vishnevskaya, A.N.Gvozdetsky
Department of psychiatry and addiction medicine of the medical faculty St.-Petersburg state University

Summary. In example of 95 paranoid schizophrenia patients was shown that depression developed in most (58,7%) patients in remission schizophrenia and was characterized by predominantly difficult clinical structure (63,6%). A significant number of cases, the development of which involved psychogenic factors were noted. The developed algorithm allows likely to 88% predict the development of depression in patients at the stage of remission. Risk factors for depression and maintenance therapy which prevents it occurrence are carried out.
Key words: schizophrenia, remission, depression, prognosis.

Введение

Данные о частоте депрессии при шизофрении расходятся и колеблются в широких пределах – от 25 до 80% [4, 12, 13, 15–18, 20–21]. Нет общего мнения относительно прогностической значимости депрессии у больных шизофренией, ее влияния на качество ремиссии. Депрессии, формирующиеся на этапе становления ремиссии, рассматриваются как фактор риска рецидива заболевания и социальной дезадаптации больных, в то время как депрессии, развивающиеся в период стабилизации психического состояния, вне непосредственной связи с продуктивной симптоматикой, оцениваются как фактор благоприятного прогноза, перехода заболевания преимущественно на аффективный уровень.
По мнению других авторов, прогностическое значение имеет не наличие депрессии, а ее психопатологическая структура [7, 10]. В ряде отечественных работ проведен анализ факторов с целью определения показателей, оказывающих влияние или обладающих прогностической значимостью в отношении возникновения депрессивной симптоматики после купирования обострения шизофрении [4, 6, 12]. Остается актуальным вопрос изучения патогенетических механизмов развития депрессии у больных шизофренией [2]. Нет единого мнения по вопросу терапии депрессивных состояний при шизофрении [6, 10]. В работах последних лет уделяется много внимания вопросу повышения качества жизни, социальной адаптации и комплаентности больных шизофренией в ремиссии в зависимости от проводимой психофармакотерапии [11, 13, 14].
В задачи исследования входило установление факторов прогноза развития депрессии у больных шизофренией в ремиссии заболевания.

Материалы и методы исследования

На этапе поддерживающей терапии обследованы
95 больных (из них 67 – женщины) параноидной шизофренией (F.20.01 и F20.02 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра – МКБ-10) в возрасте 44,9±1,2 года. Давность заболевания – 16,8±1,0 года. В 80% случаев больные имели инвалидность по психическому заболеванию (2-я группа в 76% случаев). Продолжительность ремиссии на момент наблюдения составила 2,8±0,3 года.
У 78,7% обследованных длительность ремиссии варьировала в пределах от 1 года до 3 лет, в остальных случаях – свыше 3 лет.
В исследовании использовались клинико-психопатологический и психометрический методы, в том числе шкала позитивных и негативных симптомов PANSS [7], шкалы депрессии Калгари и тревоги Гамильтона, шкала повседневного и социального функционирования (PSP), шкалы акатизии Барнса (BARS) и оценки неврологического статуса Симпсона–Ангуса (SAS), шкала патологических непроизвольных движений (AIMS).
При клинико-феноменологической характеристике ремиссии шизофрении применялась классификация, предложенная А.П.Коцюбинским и соавт. [5].

Для анализа первичных данных использовался пакет программ IBM SPSS Statistics 21

Применялись показатели описательной статистики: определение средних величин описываемой совокупности и величины стандартной ошибки среднего, расчет удельного веса. Сравнение средних величин осуществлялось с помощью методов дисперсионного анализа (для нормального распределения) и определения медианы для выборок с ненормальным распределением; оценка средних значений проводилась с помощью U-критерия Манна–Уитни. Для оценки взаимонезависимости данных использовался критерий c2. При сравнении пропорций столбцов использовался односторонний z-критерий. Для установления корреляционных связей применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Достоверным считался уровень значимости p<0,05. Для прогнозирования развития депрессии у больных шизофренией в ремиссии в зависимости от анамнестических и клинических данных применялся метод бинарной логистической регрессии, позволяющий выявить вероятность наступления определенного события. Соответствие многофакторной модели использованным данным характеризовалось с помощью критерия Хосмера–Лемешева. Мощность многофакторной модели определялась по значению площади (S) под ROC (receiver operating characteristics) [1, 9].

Результаты

Обследованные больные параноидной шизофренией составили 2 группы сравнения: больные, у которых в течение динамического 2-летнего наблюдения развилась депрессия (n=54; 58,7%), и больные, у которых ремиссия протекала без депрессии (n=41; 41,3%).
Ремиссия шизофрении устанавливалась в соответствии c разработанными на основе комбинирования категориального и дименсионального подходов клинико-функциональными критериями ремиссии [8], основанными на шкале позитивных и негативных синдромов (The Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS) и шкале социального и повседневного функционирования (Personal and Social Perfomance Scale – PSP). Согласно клинико-функциональным критериям ремиссии для параноидной шизофрении с эпизодическим типом течения (рубрика F.20.02 по МКБ-10) выраженность расстройств по 13 пунктам PANSS не должна превышать установленного порогового значения: бред (Р1≤3), необычное содержание мыслей (G9≤3), галлюцинации (P3≤3), концептуальная дезорганизация (P2≤3), манерность и позирование (G5≤3), уплощенный аффект (N1≤4), социальная отгороженность (N≤4), нарушение спонтанности и плавности речи (N6≤3), эмоциональная отгороженность (N2≤4), депрессия (O6≤3), возбуждение (P4≤3), волевые нарушения (O13≤3), снижение критичности и осознания заболевания (O12≤3). Интервал PSP должен быть в пределах 51–70 и выше. Временной критерий соблюдения указанных показателей – 6 мес (табл. 1).

Характеристика психического состояния больных шизофренией, приведенная в табл. 1, подтверждает наличие ремиссии в соответствии с клинико-функциональными критериями, при относительном доминировании в состоянии пациентов эмоциональной отгороженности, снижении критичности и осознания заболевания, выраженности волевых нарушений, притупленного аффекта и социальной отгороженности.
В соответствии с критериями депрессивного эпизода по МКБ-10 депрессия соответствовала в 63,3% случаев легкой и в 36,4% – средней степени тяжести.
Наличие депрессии было подтверждено результатами обследования больных по шкале Калгари (общая оценка более 7 баллов, в среднем по группе – 10,5±0,4 балла).
В клинической структуре депрессии ведущими симптомами явились гипотимия с витализацией аффекта и конгруэнтные аффекту идеи самоуничижения (рис. 1).
Выявлено, что среди пациентов основной группы достоверно больше было больных молодого возраста – 18–29 лет (p=0,036), при этом во всех возрастных категориях преобладали женщины (p<0,05).
Среди пациентов с депрессией чаще встречались случаи наследственности, отягощенной аффективными расстройствами (15,9%), и особенно алкоголизмом (34,1%; p<0,05). Для больных группы сравнения характерна наследственность, отягощенная шизофренией (29,0%). Суицидальное поведение у родственников было выявлено только в группе больных шизофренией с депрессией (20,5%). Пациенты основной группы отличались большей частотой аффективных расстройств в продромальном периоде при превалировании тревожно-депрессивного синдрома, депрессивно-параноидного синдрома в манифестном периоде и в период последнего обострения, депрессии в структуре приступа шизофрении, а также нарушения режима терапии. Аффективные расстройства в постприступном периоде в анамнезе были выявлены только у пациентов основной группы. Диагноз «Постшизофреническая депрессия» в соответствии с МКБ-10 не был выставлен ни в одном случае. При этом антидепрессивная терапия проводилась у 75% этих больных. Продолжительность терапии ограничивалась временем пребывания больного в стационаре и первым месяцем наблюдения после выписки в психоневрологический диспансер. Продолжительность ремиссий осталась без изменений, а продуктивные расстройства стали менее выраженными в процессе заболевания в обеих группах больных (табл. 2).

Депрессия достоверно чаще наблюдалась у больных с астеническим типом (29,5 и 3,2%; p=0,002), тогда как у больных без депрессии достоверно чаще встречался параноидный тип ремиссии (2,3 и 35,5%; p=0,001). Тимопатический и ипохондрический типы ремиссии встречались только у пациентов с депрессией (по 9,1%).
Больные шизофренией, у которых в ремиссии развилась депрессия, отличались в целом более высоким уровнем социального функционирования (57,40±1,31 и 45,90±0,95 балла; p<0,001). Следует отметить, что оценка уровня социального функционирования у пациентов проводилась в соответствии с рекомендациями авторов методики [19], согласно которым оценивались затруднения в основных областях функционирования за период не менее 1 мес, а в случае наличия кризисных ситуаций (в том числе и депрессии) период оценки функционирования расширялся. В исследовании, выполненном нами ранее, показаны достоверно значимые взаимосвязи между социальным функционированием и ремиссией двух типов – астенического и апатического. При астеническом типе ремиссий уровень социального функционирования выше, тогда как при апатическом типе наблюдается значимо более выраженное снижение социального функционирования [3].
Больные с депрессией в ремиссии шизофрении чаще получали традиционные нейролептики (36,4 и 25,8%), в то время как пациенты группы сравнения – нейролептики
2-й генерации (9,1 и 35,4%; p=0,003). В основной группе было выявлено больше случаев отсутствия поддерживающей нейролептической терапии вследствие нонкомплаентности (22,7 и 6,5% соответственно).
Побочные эффекты нейролептической терапии во время прошлых госпитализаций отмечали у 79,5% больных 1-й группы и у 35,5% больных 2-й группы (p<0,05), при этом наличие депрессии не было установлено.
При оценке нежелательных явлений поддерживающей нейролептической терапии на момент исследования не было получено достоверных различий между группами пациентов по наличию и выраженности акатизии, неврологических побочных эффектов, общей выраженности патологических непроизвольных движений, которые не превысили легкой степени. У пациентов 1-й группы больше были выражены патологические движения челюсти, не вызывающие, однако, дистресса (0,27±0,08 и 0,06±0,04 балла по шкале AIMS; p=0,037).
У 25% больных основной группы были выявлены предшествовавшие развитию депрессивного состояния психогении. Психотравмирующие факторы, отражавшиеся в структуре депрессивных переживаний, были отмечены в 11% случаев в подгруппе больных с атипичными вариантами депрессий в виде астено-депрессивных и истеродепрессивных состояний. Наиболее часто встречались сочетания семейных конфликтов, конфликтов в профессиональной сфере и материально-бытовых трудностей (61% случаев). Семейные проблемы доминировали у 17% пациентов.
В проведенном исследовании не получено статистически значимых связей между возрастом пациентов и депрессией, однако чем позже началось заболевание, тем меньше вероятность развития депрессии в ремиссии
(r=-0,281; p=0,059). Риск депрессии в ремиссии шизофрении выше у больных с депрессивными расстройствами в продромальном периоде (r=0,420; p=0,001), депрессивно-параноидным синдромом в манифестном периоде (r=0,246; p=0,033), наличием аффективных расстройств в период обострения (r=0,462; p=0,001), наличием постшизофренической депрессии (r=0,435; p=0,001).
Терапия традиционными нейролептиками (r=0,221; p=0,057) и отсутствие регулярной нейролептической поддерживающей терапии способствуют развитию депрессии у больных шизофренией (r=0,308; p=0,007). Применение атипичных антипсихотиков снижает риск развития депрессии в ремиссии (r=-0,399; p=0,001). Наличие и выраженность побочных действий нейролептической терапии, оцениваемых с помощью шкалы акатизии Барнса (BARS), повышает риск развития депрессии в ремиссии (r=0,267; p=0,021). Не получено статистически значимых связей между депрессией и патологическими непроизвольными движениями (r=0,088; p=0,459).
При ремиссиях апатического, параноидного и аутистического типов вероятность депрессии ниже (r=-0,249; p=0,031). Косвенным подтверждением большей сохранности больных с депрессией в ремиссии шизофрении может служить обратная зависимость между выраженностью депрессии и негативной симптоматики (r=-0,289; p=0,012), а также расстройств мышления (r=-0,325; p=0,004). При нарастании продуктивных симптомов и параноидного поведения выраженность депрессии уменьшается (r=-0,253; p=0,029 и r=-0,430; p<0,001).
Для оценки прогноза развития депрессии у больных шизофренией в период ремиссии был применен метод бинарной логистической регрессии, позволяющий определить вероятность наступления определенного события в зависимости от ряда факторов. Вероятность наступления события рассчитывалась по формуле:

p=1/1+e-z,

где, p – вероятность развития депрессии, e – основание натурального логарифма (2,7), z – полиноминальное уравнение вида ∑=1ni =1 bi¥Xi, где
X – значение независимой переменной, b – коэффициент.
Вероятность развития депрессии (р) зависит от факторов (Х), к которым вычислялись коэффициенты (b). Коэффициенты регрессии (b) отражают степень влияния соответствующего фактора на вероятность развития депрессии. Чем больше значение коэффициента (b) со знаком «+», тем сильнее влияние соответствующего фактора на вероятность развития депрессии. Соответственно, чем больше значение коэффициента (b) со знаком «-», тем влияние меньше. В процессе анализа вычислялись факторы (Х), составляющие уравнение для вычисления значения (Z), подставляемого в формулу вероятности развития депрессии в виде показателя степени.
На начальном этапе в анализ включались блоки социально-демографических, анамнестических, клинико-психопатологических, терапевтических и психологических показателей. Для дальнейшего анализа были выделены наиболее значимые по результатам корреляционного анализа факторы: женский пол, образование, профессиональный статус, наследственная отягощенность психическим заболеванием, характер начала заболевания, наличие аффективных расстройств в продромальном периоде, количество приступов, наличие аффективных расстройств в период обострений, аффективные расстройства во время последнего приступа, наличие аффективных расстройств в постприступном периоде, структура текущей ремиссии (аутистическая, параноидная, апатическая), регулярность терапии в ремиссии, терапия традиционными нейролептиками в ремиссии, терапия атипичными нейролептиками в ремиссии, побочные эффекты терапии, общий балл социального функционирования (PSP).
На следующем этапе производился отбор из множества факторов пошаговым методом включения данных по Вальду с уровнем значимости включения р<0,05. Мощность многофакторной модели определялась по значению площади S под ROC кривой. ROC-кривая отображает специфичность (долю правильно определяемых отрицательных случаев) и чувствительность (долю истинных положительных случаев); рис. 2.
Полученное полиноминальное уравнение имеет следующий вид:

Z=-1,779*X1+1,450*X2-1,856*X3-2,075¥X4+2,137¥X5+0,771¥X6, где

X1 – регулярность терапии в ремиссиях (0 – нет данных, 1 – не принимает, 2 – нерегулярная, 3 – регулярная); р=0,004;
X2 – побочные эффекты терапии
(0 – нет данных, 1 – нет, 2 – да); р=0,01;
X3 – ремиссия аутистическая, параноидная, апатическая (0 – нет, 1 – да); р=0,019;
X4 – терапия атипичными нейролептиками в ремиссии (0 – нет, 1 – да); р=0,035;
X5 – наличие аффективных расстройств в постприступном периоде (0 – нет данных, 1 – нет, 2 – да); р=0,019;
X6 – аффективные расстройства при последнем приступе (0 – нет данных, 1 – нет, 2 – мания, 3 – смешанное, 4 – депрессия); р=0,042.

Площадь под ROC-кривой (S) имеет значение: S=0,890±0,043 (р<0,001); чувствительность – 0,909; специфичность – 0,129.
При оценке корректности полученных результатов была выбрана дополнительная группа из 11 больных шизофренией в ремиссии, в том числе 6 больных с депрессией в ремиссии. Правильно были определены 72,3% случаев. При добавлении дополнительных пациентов к основным данным ROC кривая имеет площадь S=0,869±0,044, чувствительность – 0,885, специфичность – 0,147.
Полученные результаты позволяют с вероятностью до 88,0% прогнозировать развитие депрессии в ремиссии шизофрении.

Выводы

Депрессия развивается у большинства (58,7%) больных в ремиссии шизофрении и характеризуется преимущественно сложной клинической структурой (63,6%) с преобладанием депрессивно-ипохондрического, депрессивно-деперсонализационного, астено-депрессивного и тревожно-депрессивного синдромов. В 25% случаев в развитии депрессии в ремиссии шизофрении принимают участие психогенные факторы, 11% депрессивных расстройств в ремиссии шизофрении носят психогенный характер.
Разработанный на основе клинических, анамнестических, терапевтических параметров алгоритм позволяет с вероятностью до 88% прогнозировать развитие депрессии у пациентов на этапе ремиссии шизофрении. Возможность формирования индивидуального прогноза развития депрессии в ремиссии шизофрении имеет практическое значение, так как позволяет выделять группу риска и планировать индивидуальные психореабилитационные мероприятия.
К факторам риска развития депрессии в ремиссии шизофрении относятся: женский пол, наличие аффективных расстройств в продромальном периоде, при обострениях шизофрении, в постприступном периоде, структура ремиссии астенического, тимопатического или ипохондрического типов, прекращение приема поддерживающей терапии, психогении, прием типичных нейролептиков в период ремиссии, нарушение комплаенса, наличие побочных эффектов психотропных препаратов (акатизия). Снижают риск развития депрессии в ремиссии: структура ремиссии апатического, параноидного или аутистического типов, прием атипичных антипсихотиков, регулярность терапии в ремиссии. Выявление факторов прогноза развития депрессии у больных шизофренией в ремиссии позволит оптимизировать профилактику и психосоциальную реабилитацию во внебольничных условиях.

Сведения об авторах
Петрова Наталия Николаевна – д-р мед. наук, зав. каф. психиатрии и наркологии, медицинский фак. Санкт-Петербургского ГМУ. E-mail: petrova_nn@mail.ru
Вишневская Оксана Александровна – заочный аспир. каф. психиатрии и наркологии, медицинский фак. Санкт-Петербургского ГМУ
Гвоздецкий Антон Николаевич – студент 6-го курса медицинского фак. Санкт-Петербургского ГМУ. E-mail: comisora@rambler.ru