Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2015
«Забытый» исследователями перициазин и его значение для современной клинической практики №01 2015
Номера страниц в выпуске:31-37
Аналитический обзор открывается исторической справкой о введении перициазина в клиническую практику. В сравнении с другими антипсихотическими средствами обсуждается механизм его действия и спектр клинических эффектов. С современных позиций анализируется эффективность применения перициазина при лечении разных психических расстройств. Приводится замечание о значении обсервационных исследований при оценке эффективности психофармакотерапии.
Аналитический обзор открывается исторической справкой о введении перициазина в клиническую практику. В сравнении с другими антипсихотическими средствами обсуждается механизм его действия и спектр клинических эффектов. С современных позиций анализируется эффективность применения перициазина при лечении разных психических расстройств. Приводится замечание о значении обсервационных исследований при оценке эффективности психофармакотерапии. Ключевые слова: антипсихотические средства, пиперидиновые фенотиазины, перициазин, расстройства личности, шизофрения, неврозы, органические заболевания головного мозга, болезни зависимости, обсервационные исследования, доказательная медицина. clinica2001@inbox.ru
Для цитирования: Данилов Д.С. «Забытый» исследователями перициазин и его значение для современной клинической практики. Психиатрия и психофармакотерапия. 2015; 1: 31–37.
S.S.Korsakov Clinic of Psychiatry and Mental Health Research, Education and Clinical Center, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University. 119435, Russian Federation, Moscow, ul. Rossolimo, d. 11, str. 9
Analytical review begins with historical note on the administration of periciazine in clinical practice. In comparison with other antipsychotics there is a discussion on the mechanism of its action and clinical effects. From the modern positions there effectiveness of periciazine in the treatment of various mental disorders is analyzed. There is a remark mentioned the importance of observational studies in assessing the effectiveness of pharmacotherapy.
Key words: antipsychotics, piperidine-type phenothiazines, periciazine, personality disorders, schizophrenia, neuroses, organic disorders of the brain, disorders due to psychoactive substance use, observational studies, evidence-based medicine. clinica2001@inbox.ru
For citation: Danilov D.S. Periciazine «forgotten» by researchers and its significance for modern clinical practice. Psychiatry and psichopharmacotherapy. 2015; 1: 31–37.
Бурное развитие психофармакологии, произошедшее в конце XX в., привело к появлению большого числа новых психотропных средств разных групп, которые в настоящее время прочно заняли лидирующие позиции при лечении психических расстройств и значительно потеснили «традиционные» препараты. Несмотря на эти реалии, вполне оправданной представляется развернувшаяся на страницах печати и в рамках научно-практических конференций дискуссия о необоснованности «слепого» предпочтения «новых» средств их «старым» предшественникам. Все чаще высказывается мнение о необходимости продолжения сравнения их преимуществ и недостатков [11, 18, 25, 26, 34, 39]. Правомерность этой точки зрения обосновывается появлением данных о возможной переоценке «достоинств» представителей новых поколений психотропных препаратов, введением современных требований к методике проведения клинических исследований (принципы доказательной медицины), изменением подходов к диагностике психических расстройств (новые нозологические формы1, новые принципы классификации) и клинических проявлений психической патологии (патоморфоз). В связи с этим примечательны попытки исследователей вновь привлечь внимание специалистов к некоторым представителям «старых» поколений психо-тропных средств [12, 21, 29, 32, 33, 38]. Настоящий критический обзор посвящен повторному анализу опыта использования типичного нейролептика перициазина2, который несмотря на более чем полувековую историю применения заслуживает отдельного повторного описания. Первое упоминание о перициазине, синтезированном во Франции, появилось на страницах периодической печати в 1962 г. В журнале L’Encéphale была опубликована статья Gabriel Deshaies о клинических эффектах этого пиперидинового фенотиазина [45]. В этом же году в Антверпене на 60-м Конгрессе франкоязычных психиатров и неврологов был представлен первый устный доклад. В 1963 г. издания, выходившие в Париже, опубликовали результаты коллективных исследований французских психиатров [43, 57, 69, 79]. Несколькими годами позже первые сообщения представили их итальянские и японские коллеги [62, 76]. В 1964 г. сотрудники Тулейнского университета Луизианы опубликовали предварительные данные об использовании перициазина при лечении шизофрении [46]. Однако перициазин не был одобрен для применения в США, разделив таким образом судьбу ряда психотропных средств, которые были созданы в Европе и широко используются во всем мире (сульпирид, амисульприд, тианептин, флувоксамин3 и др.). Первая систематизация опыта лечения перициазином произошла в 1965 г. на симпозиуме по поведенческим расстройствам в английском городе Лидс, где были представлены данные о его применении при психопатиях, шизофрении, органических заболеваниях головного мозга, тревожных расстройствах и экзогенных психозах. Дальнейшее изучение возможности использования перициазина для лечения психических расстройств происходило по пути расширения числа клинических исследований. Однако парадоксальным является их сравнительная немногочисленность. Подавляющая часть исследований была проведена в первые 10 лет после начала применения перициазина: в 1962–1971 гг. их число было в 5–6 раз выше, чем в каждое из последующих десятилетий. В базе данных медицинских и биологических публикаций Национального центра биотехнологической информации США (National Center for Biotechnological Information, NCBI) в настоящее время представлено около 150 исследований, в которых изучались химические, нейрохимические или клинические характеристики перициазина. Их количество в 13 раз меньше, чем число публикаций, посвященных другому представителю пиперидиновых фенотиазинов – тиоридазину. Этот факт не остается не замеченным международным научным сообществом. На сравнительно скромный объем клинических исследований указывают составители Британского национального фармакологического справочника [42]. Несмотря на это перициазин нельзя назвать нейролептиком, внимание к которому со стороны исследователей является наименьшим. Например, другой используемый в настоящее время пиперидиновый фенотиазин – пипотиазин – упоминается4 в базе данных медицинских и биологических публикаций NCBI всего 65 раз5. Сравнительно небольшое число исследований, посвященных перициазину, вряд ли свидетельствует о незначительном интересе к нему психиатров и его ограниченном использовании в клинической практике, а скорее объясняется его забвением исследователями из-за их «увлечения» «новыми» антипсихотическими средствами.
В последнее время интерес к перициазину вновь возрастает. В 2014 г. впервые за всю историю «Cochrane Collaboration» был опубликован систематический обзор об использовании перициазина при лечении шизофрении6 [63]. Перициазин до сих пор занимает довольно прочное положение среди нейролептиков выбора при лечении целого ряда психических расстройств во многих странах, несмотря на появление антипсихотических средств II и III поколения7. Одновременно более чем за 60-летнюю историю многие представители нейролептиков перестали применяться8, несмотря на большое внимание к ним в начале второй половины XX в. Из пиперидиновых фенотиазинов в настоящее время широко используются только перициазин и тиоридазин. Пипотиазин и мезоридазин применяются локально в отдельных странах. Применение мепазина в клинической практике прекращено. Механизм действия перициазина, подобно нейрохимической активности других нейролептиков, связан с блокадой рецепторов головного мозга и вегетативной нервной системы. Перициазин обладает антидофаминергической, адренолинолитической и холинолитической активностью [27, 63]. Считается, что по профилю нейрохимических эффектов он сходен с хлорпромазином [70], но его аффинитет к дофаминовым, норадреналиновым и ацетилхолиновым рецепторам выражен сильнее [56, 63, 70]. Это заключение было сделано в ранних исследованиях на основании сравнения силы антиэметического действия обоих нейролептиков и выраженности их побочных эффектов [56, 63, 70, 73]. Парадоксально, но с позиции современной экспериментальной медицины судить о силе влияния перициазина на дофаминовые, норадреналиновые и ацетилхолиновые рецепторы не представляется возможным из-за неустановленности величин константы ингибирования (Ki), скоростей ассоциации (Kon) и диссоциации (Koff). В современных руководствах по психофармакотерапии приводятся лишь предположительные данные о силе аффинитета перициазина к разным рецепторам [42]. Одновременно не изучена активность перициазина в отношении разных подтипов дофаминовых рецепторов [58, 63]. В единственном экспериментальном сравнительном исследовании показано, что перициазин является очень сильным блокатором дофаминовых D1-рецепторов (Ki – 10±8 нмоль) и превосходит по этому показателю другие антипсихотические средства (сравнение проводилось примерно с 25 представителями основных классов нейролептиков) [58]. Однако эти данные не представляют большой практической значимости, поскольку клиническое значение эффекта блокады D1-рецепторов не ясно9. Интересно мнение, что перициазин обладает бóльшим аффинитетом к норадреналиновым, чем к дофаминовым рецепторам [63, 68]. Отмечается, что он, подобно некоторым типичным и многим атипичным нейролептикам, наделен серотонинергической активностью (блокада 5-HT2A-рецепторов) [42, 56, 63, 73]. В целом необходимо отметить, что с момента публикации в 1993 г. последнего отечественного обзора, посвященного перициазину [16], знания об особенностях его нейрохимической активности пополнились очень слабо. Недостаточная изученность нейрохимических эффектов перициазина затрудняет возможность объяснения особенностей его клинического действия с экспериментальных позиций. Одновременно результаты клинических исследований противоречат имеющимся экспериментальным данным. Несмотря на то, что по силе аффинитета к различным нейрорецепторам перициазин превосходит хлорпромазин, в настоящее время распространено мнение о меньшей силе его психотропных эффектов [42]. Антипсихотическое и седативное действие перициазина слабы и адресуются к психопатологической симптоматике, не достигающей психотического уровня. Оценка выраженности побочных эффектов отличается неоднозначностью. По некоторым данным, терапия перициазином переносится лучше, чем лечение хлорпромазином [2, 42], по другим – гораздо хуже [5, 63]. Такое противоречие, вероятно, объясняется различием доз перициазина, которые использовались в разных исследованиях. Несмотря на плохую изученность нейрохимической активности, спектр клинического действия перициазина исследован довольно хорошо. Уже в первые годы его использования внимание привлекли случаи высокой эффективности при лечении психопатий. В 1965 г. был представлен опыт применения перициазина более чем у 700 взрослых психопатов [67, 78, 80]. Оказалось, что терапия значительно ослабляет эмоциональные и поведенческие расстройства, а в некоторых случаях – сверхценные паранойяльные идеи [78], развивающиеся при психопатиях возбудимого круга. Было показано, что терапевтический эффект проявляется при применении препарата в дозе 30 мг/сут и сохраняется при ее снижении до 15 мг/сут по мере стабилизации психического состояния. Позже были отмечены высокая эффективность и безопасность терапии у детей и подростков с нарушениями поведения [5, 60, 82]. Эти данные были восприняты с воодушевлением, поскольку до появления перициазина «не было средств, позволяющих эффективно контролировать эмоциональные и поведенческие нарушения» у пациентов с расстройствами личности, и «любой шаг вперед» расценивался как «важное событие» [80]. Первоначальные данные о высокой эффективности перициазина при лечении психопатий были подтверждены результатами дальнейших исследований [40, 44, 66, 71, 77]. За перициазином во всем мире10 прочно закрепилась репутация «нейролептика – корректора поведения». В 1975 г. Г.Я.Авруцкий и соавт. высказали мнение, что эффективность перициазина при коррекции эмоциональных и поведенческих нарушений, развивающихся в рамках расстройств личности, значительно превосходит эффективность всех остальных психотропных средств [2]. В настоящее время эта точка зрения также представляется вполне обоснованной, особенно если учитывать отсутствие сравнительных исследований эффективности перициазина и психотропных средств, в том числе атипичных нейролептиков, введенных в клиническую практику в последние десятилетия. В единственном сравнительном исследовании, проведенном в начале 70-х гг. XX в., была показана сопоставимость эффективности перициазина и клозапина (атипичного нейролептика с наиболее широкой и максимально выраженной антипсихотической активностью) при лечении психопатий [53]. Безусловно, эффективность перициазина при лечении психопатий нельзя считать безграничной. Его применение носит симптоматический характер и приводит лишь к временному (на период лечения) улучшению психического состояния. Однако даже такое действие является значимым, поскольку повышает восприимчивость пациентов к психотерапии, проведение которой является условием достижения более стойкого терапевтического эффекта при некоторых формах расстройств личности. После введения перициазина в клиническую практику предпринимались попытки его применения для лечения некоторых форм неврозов. Были получены данные о его большей эффективности (в дозе 30 мг/сут) по сравнению с плацебо и барбитуратами при тревожных расстройствах [49, 72]. Однако по сравнению с бензодиазепинами ослабление тревоги было менее выраженным [74]. Высокие дозы перициазина (200–500 мг/сут) применялись для лечения невроза навязчивых состояний и истерического невроза (в качестве монотерапии и в сочетании с антидепрессантами) [35, 61]. В начале 90-х гг. XX в. М.В.Коркина и соавт. продемонстрировали эффективность перициазина при лечении 350 больных нервной анорексией и нервной булимией, развивающихся в рамках непроцессуальных психических расстройств пограничного круга [17]. Было показано, что применение перициазина в дозе, не превышающей 15 мг/сут, ослабляет выраженность нарушений пищевого поведения, аффективных колебаний, обсессивной и ипохондрической симптоматики. В современных стандартах терапии неврозов, утвержденных в разных странах, указание на возможность использования перициазина отсутствует. При проведении лечения предпочтение отдается более эффективным средствам, применение которых считается патогенетически оправданным (антидепрессанты – ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов). Однако, учитывая частое развитие неврозов вследствие декомпенсации расстройств личности, перициазин может использоваться для проведения профилактической или вспомогательной терапии невротических расстройств. Стандарты оказания специализированной медицинской помощи Минздрава России допускают использование перициазина при агорафобии (F40.0), паническом расстройстве (F41.0), смешанном тревожном и депрессивном расстройстве (F41.2) и посттравматическом стрессовом расстройстве (F43.1)11. Результаты клинических исследований свидетельствуют о возможности применения перициазина при лечении шизофрении, что доказывается его большей эффективностью по сравнению с плацебо при разных формах заболевания [41, 54]. В одном из исследований сравнивалась эффективность перициазина (15 мг/сут) и тиоридазина (600 мг/сут) при терапии параноидной шизофрении [50]. Отмечено, что использование перициазина приводит к большему ослаблению бредовой симптоматики. В другом исследовании сопоставлялась эффективность перициазина (средняя доза 66 мг/сут) и трифлуоперазина у больных с острыми приступами и хроническим течением заболевания [59]. Наблюдение продолжалось 100 дней. Различий эффективности обоих препаратов выявлено не было. Интересны результаты сравнительного исследования применения перициазина в период ремиссии приступообразных форм шизофрении [68]. Полученные данные свидетельствуют о высокой противорецидивной эффективности перициазина в дозе 10 и 30 мг/сут. Причем стойкость ремиссий при такой терапии была выше, чем при лечении галоперидолом (в дозе 1, 3 мг/сут или 6 мг/сут). Интересно, что использование перициазина в дозе 60 мг/сут сопровождалось более частым развитием обострений, чем при применении его более низких доз (10 и 30 мг/сут). Вероятно, это было связано с плохой переносимостью терапии высокими дозами, которая приводила к снижению качества терапевтического сотрудничества (комплаенса) и, как следствие, к последующему развитию обострений заболевания. К сожалению, представленные данные об эффективности перициазина при лечении шизофрении нельзя считать высоконадежными из-за несовершенства методики проведения исследований. Авторы Кохрановского систематического обзора, опубликованного в 2014 г., приходят к заключению о наличии всего 5 исследований с качественным дизайном и делают вывод о необходимости дальнейшего изучения эффективности перициазина при лечении шизофрении [63]. В настоящее время распространено мнение о слабости антибредового, антигаллюцинаторного и общего антипсихотического эффекта перициазина (по сравнению со многими другими антипсихотическими средствами) [41, 54], которое подтверждается концепцией хлорпромазиновых эквивалентов [42]. Эти факторы определяют редкость применения перициазина при лечении прогредиентных форм шизофрении, протекающих с преобладанием психотической симптоматики. Несмотря на ограниченность использования перициазина при лечении психотических форм шизофрении, многие исследования демонстрируют эффективность терапии при вялопрогредиентных психопатоподобных формах заболевания. Отечественный опыт применения перициазина при психопатоподобной шизофрении впервые был обобщен Л.И.Гелиной и соавт. в 1967 г. [22, 28]. Результаты многочисленных исследований, проведенных в последующие годы, свидетельствуют о высокой эффективности терапии перициазином, которая проявляется ослаблением психопатоподобных расстройств: агрессивности, импульсивности, конфликтности, гневливости, дурашливости (при гебоидной шизофрении) и расторможенности влечений [20, 22, 23, 35, 54, 55]. Эффект наблюдается при использовании широкого диапазона доз перициазина – от 10 до 450 мг/сут12 (в среднем 30 мг/сут). Данные, полученные в несравнительных исследованиях, подтверждаются результатами сравнительных исследований эффективности перициазина и других антипсихотических средств. Показано, что применение перициазина в большей степени способствует ослаблению поведенческих нарушений, чем использование других пиперидиновых фенотиазинов [54]. Результаты современного отечественного исследования свидетельствуют о сопоставимости эффективности перициазина, галоперидола и рисперидона у больных шизофренией с несуицидальным аутоагрессивным поведением [13]. Систематизация полученных данных позволяет отнести перициазин к нейролептикам выбора при лечении малопрогредиентной шизофрении, протекающей с преобладанием психопатоподобной симптоматики в разных возрастных группах больных [2, 8, 28]. Этой рекомендации охотно следуют психиатры-практики, что подтверждается высокой частотой применения перициазина при лечении психопатоподобной шизофрении (по сравнению с другими антипсихотическими средствами) [8]. В литературе представлены указания на возможность применения перициазина при лечении органических заболеваний головного мозга. Получены данные об ослаблении тяжести дисфорий у эпилептиков [2, 65], двигательного беспокойства у слабоумных больных пожилого и старческого возраста [67, 70], нарушений поведения у олигофренов [75]. Очевидно, что терапия перициазином при этих заболеваниях носит сугубо симптоматический характер. Однако она более эффективна, чем применение транквилизаторов [75]. Преимуществами перициазина перед другими антипсихотическими средствами являются: направленность его действия на поведенческие нарушения и возможность применения невысоких доз без развития выраженных побочных эффектов [67], что особенно важно у больных пожилого и старческого возраста. Получены данные об эффективности перициазина при лечении экзогенных органических психозов (прежде всего делириев) [47, 67]. Однако широкий арсенал антипсихотических средств с выраженными антигаллюцинаторным и антибредовым эффектами не позволяет рассматривать перициазин в качестве препарата выбора при терапии психозов этого круга. Отдельного внимания заслуживает вопрос возможности применения перициазина при болезнях зависимости. Результаты отечественных и зарубежных исследований свидетельствуют, что терапия перициазином приводит к ослаблению тяжести патохарактерологических нарушений, развивающихся в структуре синдрома зависимости при разных вариантах наркоманий и алкоголизме [4, 9, 15, 64]. Одновременно наблюдается ослабление выраженности патологического влечения к психоактивному веществу. Продемонстрирована антисуицидальная активность перициазина у больных наркоманиями с истерическими и возбудимыми чертами личности в преморбиде [7]. Указания на возможность применения перициазина при лечении болезней зависимости (в том числе никотиновой зависимости) представлены в Федеральных клинических рекомендациях по их диагностике и лечению, разработанных в 2014 г. сотрудниками ФГБУ Национальный научный центр наркологии Минздрава России. В них отмечена обоснованность (достаточная степень доказательной базы) использования перициазина для ослабления тяжести патологического влечения к психоактивным веществам, психопатоподобных расстройств, агрессии и суицидального поведения (в рамках синдрома зависимости, синдрома отмены и психотических расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ). Таким образом, представленные данные свидетельствуют об особенностях спектра клинической активности и высокой эффективности перициазина при лечении ряда психических расстройств. Отличие перициазина от других нейролептиков заключается в узкой направленности его психотропного действия. Оно в основном адресуется к поведенческим и эмоциональным нарушениям, развивающимся в рамках психопатической и психопатоподобной симптоматики «вне зависимости от ее нозологической принадлежности» [3]. Такой спектр клинической активности определяет возможность применения перициазина при расстройствах личности, шизофрении (вялотекущая психопатоподобная, психопатоподобный вариант ремиссий, психопатоподобный вариант шизофренического дефекта), органических заболеваниях головного мозга и болезнях зависимости13. При психической патологии, проявляющейся невротической, неврозоподобной и галлюцинаторно-бредовой симптоматикой, использование перициазина в качестве нейролептика выбора вряд ли оправдано из-за слабой выраженности соответствующих видов его психотропной активности. Необходимо отметить общепризнанность мнения о высокой эффективности перициазина при лечении психических расстройств, проявляющихся психопатической и психопатоподобной симптоматикой14 [3, 5, 16, 30, 31] (несмотря на то, что оно было сформировано в основном в результате проведения обсервационных наблюдений, а не исследований, методика проведения которых соответствует современным принципам доказательной медицины). Этот факт представляет интерес в связи с развернувшейся в последнее время дискуссией о значении разных видов исследований при изучении эффективности психофармакотерапии [1, 10, 11, 14, 19, 36].
1Речь идет о выделении «новых» форм психической патологии в современных пересмотрах международных классификаций болезней, которые «появились» вследствие переименования «старых» нозологических единиц или их разделения на отдельные расстройства.
2Несмотря на то что использование международного непатентованного наименования «перициазин» было рекомендовано Всемирной организацией здравоохранения в 1963 г. [81], в качестве аналога часто используется название «проперициазин».
3Флувоксамин применяется в США только для лечения обсессивно-компульсивного расстройства.
4Поиск исследований, в которых проводилось изучение химических, нейрохимических и клинических характеристик перициазина, тиоридазина и пипотиазина, проводился при помощи запроса по их международным, экспериментальным и торговым названиям: «periciazine», «pericyazine», «propericiazine», «RP 8909», «8909 RP», «neuleptil» и «neulactil», «thioridazine», «TR 21», «melleril», «sonapaх» и «mellerettes», «pipotiazine», «pipotiazinepalmitate», «pipotiazineundecylenate», «19.366 R.P.», «19.551 R.P.», «19.552 R.P.» и «piportyl».
5Первое упоминание о тиоридазине на страницах периодической печати появилось в 1958 г. (т.е. всего лишь на 4 года раньше, чем первые публикации о перициазине), о пипотиазине – в 1971 г.
6Систематические Кохрановские обзоры, посвященные другим типичным нейролептикам, были опубликованы гораздо раньше.
7В настоящее время при классификации нейролептиков все чаще используется их разделение на 3 поколения: I поколение – типичные нейролептики, II поколение – атипичные нейролептики со смешанным дофамин-серотониновым механизмом действия (рисперидон, оланзапин, кветиапин и др.), III поколение – частичные агонисты дофаминовых рецепторов (арипипразол, карипразин).
8Число таких нейролептиков велико. К ним, например, относятся: ацепромазин, метопромазин, трифлупромазин, перазин, тиопропазат, ацетофеназин, диксиразин, бутаперазин, мепазин, пиперицитазин, галоанизон, клопентиксол. Большинство из них перестали использоваться из-за слабости антипсихотического эффекта. Некоторые их представители в настоящее время применяются в ветеринарии.
9Установлено, что D1-рецепторы расположены преимущественно в префронтальной коре и в полосатом теле. Попытки изучения их роли в патогенезе шизофрении завершились противоположными результатами [6]. Возможно, D1-рецепторы модулируют активность других типов дофаминовых рецепторов [51]. Экспериментальные средства, избирательно блокирующие D1-рецепторы, при лечении шизофрении оказались неэффективными [24]. В настоящее время проводятся исследования средств – избирательных стимуляторов этих рецепторов [48] – в расчете, что они могут быть полезны для коррекции негативных расстройств и когнитивного дефицита.
10Как было отмечено выше, перициазин не разрешен для использования в США. Кроме того, в рекомендациях Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) нет указания на необходимость лекарственного лечения психопатий. В тех случаях, когда психофармакотерапия расстройств личности все же проводится, американские психиатры используют галоперидол, тиоридазин и хлорпромазин [37].
11URL: http://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/stranitsa-983
12В настоящее время считается, что высшая суточная доза перициазина не должна превышать 200 мг.
13Общеизвестно, что при назначении лечения важно учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия нескольких лекарственных средств, которое может выражаться в снижении или усилении выраженности их клинических эффектов (лечебных и побочных). Вследствие этого интерес представляют результаты современного японского исследования, которые свидетельствуют о взаимодействии перициазина с полифенолами – биологически активными веществами, содержащимися в чае [52]. Разведение раствора перициазина в чае или напитках, приготовленных с его использованием, приводит к резкому снижению нейролептической активности препарата. Это наблюдение представляется важным в связи с широко распространенной практикой приема раствора перициазина в разведенном виде.
14Перициазин включен в перечни лекарственных средств, входящих в стандарты оказания специализированной медицинской помощи в России при следующих вариантах психической патологии (в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра): F00–F05, F06.0–F06.7, F06.81, F06.82, F10.0–F16.0, F18.0, F19.0, F 10.2–F 10.6, F10.2–F16.2, F18.2, F19.2, F10.3–F16.3, F18.3, F19.3, F10.4–F16.4, F18.4, F19.4, F10.5–F16.5, F18.5, F19.5, F10.6–F16.6, F18.6, F19.6, F20, F30.0, F30.2, F31.3–F31.5, F31.7, F32.0–F32.3, F33.0, F33.1, F33.2, F33.3, F33.4, F40.0, F41.0, F41.2, F43.1, F60, F70–F79 (URL: http://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/stranitsa-983).
Сведения об авторе
Данилов Дмитрий Сергеевич – д-р мед. наук, зав. отд-нием Клиники психиатрии им. С.С.Корсакова Университетской клинической больницы №3; вед. науч. сотр. Научно-образовательного клинического центра «Психическое здоровье» ГБОУ ВПО ПМГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: clinica2001@inbox.ru
Для цитирования: Данилов Д.С. «Забытый» исследователями перициазин и его значение для современной клинической практики. Психиатрия и психофармакотерапия. 2015; 1: 31–37.
Periciazine «forgotten» by researchers and its significance for modern clinical practice
D.S.DanilovS.S.Korsakov Clinic of Psychiatry and Mental Health Research, Education and Clinical Center, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University. 119435, Russian Federation, Moscow, ul. Rossolimo, d. 11, str. 9
Analytical review begins with historical note on the administration of periciazine in clinical practice. In comparison with other antipsychotics there is a discussion on the mechanism of its action and clinical effects. From the modern positions there effectiveness of periciazine in the treatment of various mental disorders is analyzed. There is a remark mentioned the importance of observational studies in assessing the effectiveness of pharmacotherapy.
Key words: antipsychotics, piperidine-type phenothiazines, periciazine, personality disorders, schizophrenia, neuroses, organic disorders of the brain, disorders due to psychoactive substance use, observational studies, evidence-based medicine. clinica2001@inbox.ru
For citation: Danilov D.S. Periciazine «forgotten» by researchers and its significance for modern clinical practice. Psychiatry and psichopharmacotherapy. 2015; 1: 31–37.
Бурное развитие психофармакологии, произошедшее в конце XX в., привело к появлению большого числа новых психотропных средств разных групп, которые в настоящее время прочно заняли лидирующие позиции при лечении психических расстройств и значительно потеснили «традиционные» препараты. Несмотря на эти реалии, вполне оправданной представляется развернувшаяся на страницах печати и в рамках научно-практических конференций дискуссия о необоснованности «слепого» предпочтения «новых» средств их «старым» предшественникам. Все чаще высказывается мнение о необходимости продолжения сравнения их преимуществ и недостатков [11, 18, 25, 26, 34, 39]. Правомерность этой точки зрения обосновывается появлением данных о возможной переоценке «достоинств» представителей новых поколений психотропных препаратов, введением современных требований к методике проведения клинических исследований (принципы доказательной медицины), изменением подходов к диагностике психических расстройств (новые нозологические формы1, новые принципы классификации) и клинических проявлений психической патологии (патоморфоз). В связи с этим примечательны попытки исследователей вновь привлечь внимание специалистов к некоторым представителям «старых» поколений психо-тропных средств [12, 21, 29, 32, 33, 38]. Настоящий критический обзор посвящен повторному анализу опыта использования типичного нейролептика перициазина2, который несмотря на более чем полувековую историю применения заслуживает отдельного повторного описания. Первое упоминание о перициазине, синтезированном во Франции, появилось на страницах периодической печати в 1962 г. В журнале L’Encéphale была опубликована статья Gabriel Deshaies о клинических эффектах этого пиперидинового фенотиазина [45]. В этом же году в Антверпене на 60-м Конгрессе франкоязычных психиатров и неврологов был представлен первый устный доклад. В 1963 г. издания, выходившие в Париже, опубликовали результаты коллективных исследований французских психиатров [43, 57, 69, 79]. Несколькими годами позже первые сообщения представили их итальянские и японские коллеги [62, 76]. В 1964 г. сотрудники Тулейнского университета Луизианы опубликовали предварительные данные об использовании перициазина при лечении шизофрении [46]. Однако перициазин не был одобрен для применения в США, разделив таким образом судьбу ряда психотропных средств, которые были созданы в Европе и широко используются во всем мире (сульпирид, амисульприд, тианептин, флувоксамин3 и др.). Первая систематизация опыта лечения перициазином произошла в 1965 г. на симпозиуме по поведенческим расстройствам в английском городе Лидс, где были представлены данные о его применении при психопатиях, шизофрении, органических заболеваниях головного мозга, тревожных расстройствах и экзогенных психозах. Дальнейшее изучение возможности использования перициазина для лечения психических расстройств происходило по пути расширения числа клинических исследований. Однако парадоксальным является их сравнительная немногочисленность. Подавляющая часть исследований была проведена в первые 10 лет после начала применения перициазина: в 1962–1971 гг. их число было в 5–6 раз выше, чем в каждое из последующих десятилетий. В базе данных медицинских и биологических публикаций Национального центра биотехнологической информации США (National Center for Biotechnological Information, NCBI) в настоящее время представлено около 150 исследований, в которых изучались химические, нейрохимические или клинические характеристики перициазина. Их количество в 13 раз меньше, чем число публикаций, посвященных другому представителю пиперидиновых фенотиазинов – тиоридазину. Этот факт не остается не замеченным международным научным сообществом. На сравнительно скромный объем клинических исследований указывают составители Британского национального фармакологического справочника [42]. Несмотря на это перициазин нельзя назвать нейролептиком, внимание к которому со стороны исследователей является наименьшим. Например, другой используемый в настоящее время пиперидиновый фенотиазин – пипотиазин – упоминается4 в базе данных медицинских и биологических публикаций NCBI всего 65 раз5. Сравнительно небольшое число исследований, посвященных перициазину, вряд ли свидетельствует о незначительном интересе к нему психиатров и его ограниченном использовании в клинической практике, а скорее объясняется его забвением исследователями из-за их «увлечения» «новыми» антипсихотическими средствами.
В последнее время интерес к перициазину вновь возрастает. В 2014 г. впервые за всю историю «Cochrane Collaboration» был опубликован систематический обзор об использовании перициазина при лечении шизофрении6 [63]. Перициазин до сих пор занимает довольно прочное положение среди нейролептиков выбора при лечении целого ряда психических расстройств во многих странах, несмотря на появление антипсихотических средств II и III поколения7. Одновременно более чем за 60-летнюю историю многие представители нейролептиков перестали применяться8, несмотря на большое внимание к ним в начале второй половины XX в. Из пиперидиновых фенотиазинов в настоящее время широко используются только перициазин и тиоридазин. Пипотиазин и мезоридазин применяются локально в отдельных странах. Применение мепазина в клинической практике прекращено. Механизм действия перициазина, подобно нейрохимической активности других нейролептиков, связан с блокадой рецепторов головного мозга и вегетативной нервной системы. Перициазин обладает антидофаминергической, адренолинолитической и холинолитической активностью [27, 63]. Считается, что по профилю нейрохимических эффектов он сходен с хлорпромазином [70], но его аффинитет к дофаминовым, норадреналиновым и ацетилхолиновым рецепторам выражен сильнее [56, 63, 70]. Это заключение было сделано в ранних исследованиях на основании сравнения силы антиэметического действия обоих нейролептиков и выраженности их побочных эффектов [56, 63, 70, 73]. Парадоксально, но с позиции современной экспериментальной медицины судить о силе влияния перициазина на дофаминовые, норадреналиновые и ацетилхолиновые рецепторы не представляется возможным из-за неустановленности величин константы ингибирования (Ki), скоростей ассоциации (Kon) и диссоциации (Koff). В современных руководствах по психофармакотерапии приводятся лишь предположительные данные о силе аффинитета перициазина к разным рецепторам [42]. Одновременно не изучена активность перициазина в отношении разных подтипов дофаминовых рецепторов [58, 63]. В единственном экспериментальном сравнительном исследовании показано, что перициазин является очень сильным блокатором дофаминовых D1-рецепторов (Ki – 10±8 нмоль) и превосходит по этому показателю другие антипсихотические средства (сравнение проводилось примерно с 25 представителями основных классов нейролептиков) [58]. Однако эти данные не представляют большой практической значимости, поскольку клиническое значение эффекта блокады D1-рецепторов не ясно9. Интересно мнение, что перициазин обладает бóльшим аффинитетом к норадреналиновым, чем к дофаминовым рецепторам [63, 68]. Отмечается, что он, подобно некоторым типичным и многим атипичным нейролептикам, наделен серотонинергической активностью (блокада 5-HT2A-рецепторов) [42, 56, 63, 73]. В целом необходимо отметить, что с момента публикации в 1993 г. последнего отечественного обзора, посвященного перициазину [16], знания об особенностях его нейрохимической активности пополнились очень слабо. Недостаточная изученность нейрохимических эффектов перициазина затрудняет возможность объяснения особенностей его клинического действия с экспериментальных позиций. Одновременно результаты клинических исследований противоречат имеющимся экспериментальным данным. Несмотря на то, что по силе аффинитета к различным нейрорецепторам перициазин превосходит хлорпромазин, в настоящее время распространено мнение о меньшей силе его психотропных эффектов [42]. Антипсихотическое и седативное действие перициазина слабы и адресуются к психопатологической симптоматике, не достигающей психотического уровня. Оценка выраженности побочных эффектов отличается неоднозначностью. По некоторым данным, терапия перициазином переносится лучше, чем лечение хлорпромазином [2, 42], по другим – гораздо хуже [5, 63]. Такое противоречие, вероятно, объясняется различием доз перициазина, которые использовались в разных исследованиях. Несмотря на плохую изученность нейрохимической активности, спектр клинического действия перициазина исследован довольно хорошо. Уже в первые годы его использования внимание привлекли случаи высокой эффективности при лечении психопатий. В 1965 г. был представлен опыт применения перициазина более чем у 700 взрослых психопатов [67, 78, 80]. Оказалось, что терапия значительно ослабляет эмоциональные и поведенческие расстройства, а в некоторых случаях – сверхценные паранойяльные идеи [78], развивающиеся при психопатиях возбудимого круга. Было показано, что терапевтический эффект проявляется при применении препарата в дозе 30 мг/сут и сохраняется при ее снижении до 15 мг/сут по мере стабилизации психического состояния. Позже были отмечены высокая эффективность и безопасность терапии у детей и подростков с нарушениями поведения [5, 60, 82]. Эти данные были восприняты с воодушевлением, поскольку до появления перициазина «не было средств, позволяющих эффективно контролировать эмоциональные и поведенческие нарушения» у пациентов с расстройствами личности, и «любой шаг вперед» расценивался как «важное событие» [80]. Первоначальные данные о высокой эффективности перициазина при лечении психопатий были подтверждены результатами дальнейших исследований [40, 44, 66, 71, 77]. За перициазином во всем мире10 прочно закрепилась репутация «нейролептика – корректора поведения». В 1975 г. Г.Я.Авруцкий и соавт. высказали мнение, что эффективность перициазина при коррекции эмоциональных и поведенческих нарушений, развивающихся в рамках расстройств личности, значительно превосходит эффективность всех остальных психотропных средств [2]. В настоящее время эта точка зрения также представляется вполне обоснованной, особенно если учитывать отсутствие сравнительных исследований эффективности перициазина и психотропных средств, в том числе атипичных нейролептиков, введенных в клиническую практику в последние десятилетия. В единственном сравнительном исследовании, проведенном в начале 70-х гг. XX в., была показана сопоставимость эффективности перициазина и клозапина (атипичного нейролептика с наиболее широкой и максимально выраженной антипсихотической активностью) при лечении психопатий [53]. Безусловно, эффективность перициазина при лечении психопатий нельзя считать безграничной. Его применение носит симптоматический характер и приводит лишь к временному (на период лечения) улучшению психического состояния. Однако даже такое действие является значимым, поскольку повышает восприимчивость пациентов к психотерапии, проведение которой является условием достижения более стойкого терапевтического эффекта при некоторых формах расстройств личности. После введения перициазина в клиническую практику предпринимались попытки его применения для лечения некоторых форм неврозов. Были получены данные о его большей эффективности (в дозе 30 мг/сут) по сравнению с плацебо и барбитуратами при тревожных расстройствах [49, 72]. Однако по сравнению с бензодиазепинами ослабление тревоги было менее выраженным [74]. Высокие дозы перициазина (200–500 мг/сут) применялись для лечения невроза навязчивых состояний и истерического невроза (в качестве монотерапии и в сочетании с антидепрессантами) [35, 61]. В начале 90-х гг. XX в. М.В.Коркина и соавт. продемонстрировали эффективность перициазина при лечении 350 больных нервной анорексией и нервной булимией, развивающихся в рамках непроцессуальных психических расстройств пограничного круга [17]. Было показано, что применение перициазина в дозе, не превышающей 15 мг/сут, ослабляет выраженность нарушений пищевого поведения, аффективных колебаний, обсессивной и ипохондрической симптоматики. В современных стандартах терапии неврозов, утвержденных в разных странах, указание на возможность использования перициазина отсутствует. При проведении лечения предпочтение отдается более эффективным средствам, применение которых считается патогенетически оправданным (антидепрессанты – ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов). Однако, учитывая частое развитие неврозов вследствие декомпенсации расстройств личности, перициазин может использоваться для проведения профилактической или вспомогательной терапии невротических расстройств. Стандарты оказания специализированной медицинской помощи Минздрава России допускают использование перициазина при агорафобии (F40.0), паническом расстройстве (F41.0), смешанном тревожном и депрессивном расстройстве (F41.2) и посттравматическом стрессовом расстройстве (F43.1)11. Результаты клинических исследований свидетельствуют о возможности применения перициазина при лечении шизофрении, что доказывается его большей эффективностью по сравнению с плацебо при разных формах заболевания [41, 54]. В одном из исследований сравнивалась эффективность перициазина (15 мг/сут) и тиоридазина (600 мг/сут) при терапии параноидной шизофрении [50]. Отмечено, что использование перициазина приводит к большему ослаблению бредовой симптоматики. В другом исследовании сопоставлялась эффективность перициазина (средняя доза 66 мг/сут) и трифлуоперазина у больных с острыми приступами и хроническим течением заболевания [59]. Наблюдение продолжалось 100 дней. Различий эффективности обоих препаратов выявлено не было. Интересны результаты сравнительного исследования применения перициазина в период ремиссии приступообразных форм шизофрении [68]. Полученные данные свидетельствуют о высокой противорецидивной эффективности перициазина в дозе 10 и 30 мг/сут. Причем стойкость ремиссий при такой терапии была выше, чем при лечении галоперидолом (в дозе 1, 3 мг/сут или 6 мг/сут). Интересно, что использование перициазина в дозе 60 мг/сут сопровождалось более частым развитием обострений, чем при применении его более низких доз (10 и 30 мг/сут). Вероятно, это было связано с плохой переносимостью терапии высокими дозами, которая приводила к снижению качества терапевтического сотрудничества (комплаенса) и, как следствие, к последующему развитию обострений заболевания. К сожалению, представленные данные об эффективности перициазина при лечении шизофрении нельзя считать высоконадежными из-за несовершенства методики проведения исследований. Авторы Кохрановского систематического обзора, опубликованного в 2014 г., приходят к заключению о наличии всего 5 исследований с качественным дизайном и делают вывод о необходимости дальнейшего изучения эффективности перициазина при лечении шизофрении [63]. В настоящее время распространено мнение о слабости антибредового, антигаллюцинаторного и общего антипсихотического эффекта перициазина (по сравнению со многими другими антипсихотическими средствами) [41, 54], которое подтверждается концепцией хлорпромазиновых эквивалентов [42]. Эти факторы определяют редкость применения перициазина при лечении прогредиентных форм шизофрении, протекающих с преобладанием психотической симптоматики. Несмотря на ограниченность использования перициазина при лечении психотических форм шизофрении, многие исследования демонстрируют эффективность терапии при вялопрогредиентных психопатоподобных формах заболевания. Отечественный опыт применения перициазина при психопатоподобной шизофрении впервые был обобщен Л.И.Гелиной и соавт. в 1967 г. [22, 28]. Результаты многочисленных исследований, проведенных в последующие годы, свидетельствуют о высокой эффективности терапии перициазином, которая проявляется ослаблением психопатоподобных расстройств: агрессивности, импульсивности, конфликтности, гневливости, дурашливости (при гебоидной шизофрении) и расторможенности влечений [20, 22, 23, 35, 54, 55]. Эффект наблюдается при использовании широкого диапазона доз перициазина – от 10 до 450 мг/сут12 (в среднем 30 мг/сут). Данные, полученные в несравнительных исследованиях, подтверждаются результатами сравнительных исследований эффективности перициазина и других антипсихотических средств. Показано, что применение перициазина в большей степени способствует ослаблению поведенческих нарушений, чем использование других пиперидиновых фенотиазинов [54]. Результаты современного отечественного исследования свидетельствуют о сопоставимости эффективности перициазина, галоперидола и рисперидона у больных шизофренией с несуицидальным аутоагрессивным поведением [13]. Систематизация полученных данных позволяет отнести перициазин к нейролептикам выбора при лечении малопрогредиентной шизофрении, протекающей с преобладанием психопатоподобной симптоматики в разных возрастных группах больных [2, 8, 28]. Этой рекомендации охотно следуют психиатры-практики, что подтверждается высокой частотой применения перициазина при лечении психопатоподобной шизофрении (по сравнению с другими антипсихотическими средствами) [8]. В литературе представлены указания на возможность применения перициазина при лечении органических заболеваний головного мозга. Получены данные об ослаблении тяжести дисфорий у эпилептиков [2, 65], двигательного беспокойства у слабоумных больных пожилого и старческого возраста [67, 70], нарушений поведения у олигофренов [75]. Очевидно, что терапия перициазином при этих заболеваниях носит сугубо симптоматический характер. Однако она более эффективна, чем применение транквилизаторов [75]. Преимуществами перициазина перед другими антипсихотическими средствами являются: направленность его действия на поведенческие нарушения и возможность применения невысоких доз без развития выраженных побочных эффектов [67], что особенно важно у больных пожилого и старческого возраста. Получены данные об эффективности перициазина при лечении экзогенных органических психозов (прежде всего делириев) [47, 67]. Однако широкий арсенал антипсихотических средств с выраженными антигаллюцинаторным и антибредовым эффектами не позволяет рассматривать перициазин в качестве препарата выбора при терапии психозов этого круга. Отдельного внимания заслуживает вопрос возможности применения перициазина при болезнях зависимости. Результаты отечественных и зарубежных исследований свидетельствуют, что терапия перициазином приводит к ослаблению тяжести патохарактерологических нарушений, развивающихся в структуре синдрома зависимости при разных вариантах наркоманий и алкоголизме [4, 9, 15, 64]. Одновременно наблюдается ослабление выраженности патологического влечения к психоактивному веществу. Продемонстрирована антисуицидальная активность перициазина у больных наркоманиями с истерическими и возбудимыми чертами личности в преморбиде [7]. Указания на возможность применения перициазина при лечении болезней зависимости (в том числе никотиновой зависимости) представлены в Федеральных клинических рекомендациях по их диагностике и лечению, разработанных в 2014 г. сотрудниками ФГБУ Национальный научный центр наркологии Минздрава России. В них отмечена обоснованность (достаточная степень доказательной базы) использования перициазина для ослабления тяжести патологического влечения к психоактивным веществам, психопатоподобных расстройств, агрессии и суицидального поведения (в рамках синдрома зависимости, синдрома отмены и психотических расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ). Таким образом, представленные данные свидетельствуют об особенностях спектра клинической активности и высокой эффективности перициазина при лечении ряда психических расстройств. Отличие перициазина от других нейролептиков заключается в узкой направленности его психотропного действия. Оно в основном адресуется к поведенческим и эмоциональным нарушениям, развивающимся в рамках психопатической и психопатоподобной симптоматики «вне зависимости от ее нозологической принадлежности» [3]. Такой спектр клинической активности определяет возможность применения перициазина при расстройствах личности, шизофрении (вялотекущая психопатоподобная, психопатоподобный вариант ремиссий, психопатоподобный вариант шизофренического дефекта), органических заболеваниях головного мозга и болезнях зависимости13. При психической патологии, проявляющейся невротической, неврозоподобной и галлюцинаторно-бредовой симптоматикой, использование перициазина в качестве нейролептика выбора вряд ли оправдано из-за слабой выраженности соответствующих видов его психотропной активности. Необходимо отметить общепризнанность мнения о высокой эффективности перициазина при лечении психических расстройств, проявляющихся психопатической и психопатоподобной симптоматикой14 [3, 5, 16, 30, 31] (несмотря на то, что оно было сформировано в основном в результате проведения обсервационных наблюдений, а не исследований, методика проведения которых соответствует современным принципам доказательной медицины). Этот факт представляет интерес в связи с развернувшейся в последнее время дискуссией о значении разных видов исследований при изучении эффективности психофармакотерапии [1, 10, 11, 14, 19, 36].
1Речь идет о выделении «новых» форм психической патологии в современных пересмотрах международных классификаций болезней, которые «появились» вследствие переименования «старых» нозологических единиц или их разделения на отдельные расстройства.
2Несмотря на то что использование международного непатентованного наименования «перициазин» было рекомендовано Всемирной организацией здравоохранения в 1963 г. [81], в качестве аналога часто используется название «проперициазин».
3Флувоксамин применяется в США только для лечения обсессивно-компульсивного расстройства.
4Поиск исследований, в которых проводилось изучение химических, нейрохимических и клинических характеристик перициазина, тиоридазина и пипотиазина, проводился при помощи запроса по их международным, экспериментальным и торговым названиям: «periciazine», «pericyazine», «propericiazine», «RP 8909», «8909 RP», «neuleptil» и «neulactil», «thioridazine», «TR 21», «melleril», «sonapaх» и «mellerettes», «pipotiazine», «pipotiazinepalmitate», «pipotiazineundecylenate», «19.366 R.P.», «19.551 R.P.», «19.552 R.P.» и «piportyl».
5Первое упоминание о тиоридазине на страницах периодической печати появилось в 1958 г. (т.е. всего лишь на 4 года раньше, чем первые публикации о перициазине), о пипотиазине – в 1971 г.
6Систематические Кохрановские обзоры, посвященные другим типичным нейролептикам, были опубликованы гораздо раньше.
7В настоящее время при классификации нейролептиков все чаще используется их разделение на 3 поколения: I поколение – типичные нейролептики, II поколение – атипичные нейролептики со смешанным дофамин-серотониновым механизмом действия (рисперидон, оланзапин, кветиапин и др.), III поколение – частичные агонисты дофаминовых рецепторов (арипипразол, карипразин).
8Число таких нейролептиков велико. К ним, например, относятся: ацепромазин, метопромазин, трифлупромазин, перазин, тиопропазат, ацетофеназин, диксиразин, бутаперазин, мепазин, пиперицитазин, галоанизон, клопентиксол. Большинство из них перестали использоваться из-за слабости антипсихотического эффекта. Некоторые их представители в настоящее время применяются в ветеринарии.
9Установлено, что D1-рецепторы расположены преимущественно в префронтальной коре и в полосатом теле. Попытки изучения их роли в патогенезе шизофрении завершились противоположными результатами [6]. Возможно, D1-рецепторы модулируют активность других типов дофаминовых рецепторов [51]. Экспериментальные средства, избирательно блокирующие D1-рецепторы, при лечении шизофрении оказались неэффективными [24]. В настоящее время проводятся исследования средств – избирательных стимуляторов этих рецепторов [48] – в расчете, что они могут быть полезны для коррекции негативных расстройств и когнитивного дефицита.
10Как было отмечено выше, перициазин не разрешен для использования в США. Кроме того, в рекомендациях Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) нет указания на необходимость лекарственного лечения психопатий. В тех случаях, когда психофармакотерапия расстройств личности все же проводится, американские психиатры используют галоперидол, тиоридазин и хлорпромазин [37].
11URL: http://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/stranitsa-983
12В настоящее время считается, что высшая суточная доза перициазина не должна превышать 200 мг.
13Общеизвестно, что при назначении лечения важно учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия нескольких лекарственных средств, которое может выражаться в снижении или усилении выраженности их клинических эффектов (лечебных и побочных). Вследствие этого интерес представляют результаты современного японского исследования, которые свидетельствуют о взаимодействии перициазина с полифенолами – биологически активными веществами, содержащимися в чае [52]. Разведение раствора перициазина в чае или напитках, приготовленных с его использованием, приводит к резкому снижению нейролептической активности препарата. Это наблюдение представляется важным в связи с широко распространенной практикой приема раствора перициазина в разведенном виде.
14Перициазин включен в перечни лекарственных средств, входящих в стандарты оказания специализированной медицинской помощи в России при следующих вариантах психической патологии (в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра): F00–F05, F06.0–F06.7, F06.81, F06.82, F10.0–F16.0, F18.0, F19.0, F 10.2–F 10.6, F10.2–F16.2, F18.2, F19.2, F10.3–F16.3, F18.3, F19.3, F10.4–F16.4, F18.4, F19.4, F10.5–F16.5, F18.5, F19.5, F10.6–F16.6, F18.6, F19.6, F20, F30.0, F30.2, F31.3–F31.5, F31.7, F32.0–F32.3, F33.0, F33.1, F33.2, F33.3, F33.4, F40.0, F41.0, F41.2, F43.1, F60, F70–F79 (URL: http://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/stranitsa-983).
Сведения об авторе
Данилов Дмитрий Сергеевич – д-р мед. наук, зав. отд-нием Клиники психиатрии им. С.С.Корсакова Университетской клинической больницы №3; вед. науч. сотр. Научно-образовательного клинического центра «Психическое здоровье» ГБОУ ВПО ПМГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: clinica2001@inbox.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Аведисова А.С. Подходы к оценке терапии психотропными препаратами. Психиатрия и психофармакотерапия. 2004; 6 (1): 4–6. / Avedisova A.S. Podkhody k otsenke terapii psikhotropnymi preparatami. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2004; 6 (1): 4–6. [in Russian]
2. Авруцкий Г.Я., Вовин Р.Я., Личко А.Е. и др. Биологическая терапия психических расстройств. Л.: Медицина, 1975. / Avrutskii G.Ia., Vovin R.Ia., Lichko A.E. i dr. Biologicheskaia terapiia psikhicheskikh rasstroistv. L.: Meditsina, 1975. [in Russian]
3. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. М.: Медицина, 1988. / Avrutskii G.Ia., Neduva A.A. Lechenie psikhicheski bol'nykh. M.: Meditsina, 1988. [in Russian]
4. Альтшулер В.Б. О применении нейролептиков для лечения хронического алкоголизма в аспекте психопатологии влечения к алкоголю. Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1978; 78 (2): 264–9. / Al'tshuler V.B. O primenenii neiroleptikov dlia lecheniia khronicheskogo alkogolizma v aspekte psikhopatologii vlecheniia k alkogoliu. Zhurn. nevropatologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 1978; 78 (2): 264–9. [in Russian]
5. Бурдаков А.Н., Бурдакова Е.В., Фесенко Ю.А. Нейролептики в детской психиатрической практике. СПб.: Элби-СПб, 2007. / Burdakov A.N., Burdakova E.V., Fesenko Iu.A. Neiroleptiki v detskoi psikhiatricheskoi praktike. SPb.: Elbi-SPb, 2007. [in Russian]
6. Вальтер Х. Функциональная визуализация в психиатрии и психотерапии (пер. с нем.). М.: АСТ: Астрель: Полиграфиздат, 2010. / Val'ter Kh. Funktsional'naia vizualizatsiia v psikhiatrii i psikhoterapii (per. s nem.). M.: AST: Astrel': Poligrafizdat, 2010. [in Russian]
7. Власова И.Б. Суицидальное поведение больных наркоманией. Вопр. наркологии. 2009; 2: 23–8. / Vlasova I.B. Suitsidal'noe povedenie bol'nykh narkomaniei. Vopr. narkologii. 2009; 2: 23–8. [in Russian]
8. Гиндикин В.Я., Гурьева В.А. Личностная патология. М.: Триада-Х, 1999. / Gindikin V.Ia., Gur'eva V.A. Lichnostnaia patologiia. M.: Triada-Kh, 1999. [in Russian]
9. Гофман А.Г., Кожинова Т.А., Яшкина И.В. Современные возможности терапии больных наркоманией. Независимый психиатрический журнал. 2008; 2: 20–3. / Gofman A.G., Kozhinova T.A., Iashkina I.V. Sovremennye vozmozhnosti terapii bol'nykh narkomaniei. Nezavisimyi psikhiatricheskii zhurnal. 2008; 2: 20–3. [in Russian]
10. Давтян Е.Н., Кудря С.В. Слово в защиту клинициста (об использовании медицинских опросных инструментов в психиатрии). Психиатрия и психофармакотерапия. 2014; 16 (2): 59–64. / Davtian E.N., Kudria S.V. Slovo v zashchitu klinitsista (ob ispol'zovanii meditsinskikh oprosnykh instrumentov v psikhiatrii). Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2014; 16 (2): 59–64. [in Russian]
11. Данилов Д.С. Эффективность терапии шизофрении атипичными нейролептиками (значение различных клинико-социальных факторов). Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2011. / Danilov D.S. Effektivnost' terapii shizofrenii atipichnymi neiroleptikami (znachenie razlichnykh kliniko-sotsial'nykh faktorov). Avtoref. dis. … d-ra med. nauk. M., 2011. [in Russian]
12. Дробижев М.Ю., Мухин А.А. Флупентиксол – назад в будущее. Еще один атипичный нейролептик? Психиатрия и психофармакотерапия. 2003; 5 (1): 35–7. / Drobizhev M.Iu., Mukhin A.A. Flupentiksol – nazad v budushchee. Eshche odin atipichnyi neiroleptik? Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2003; 5 (1): 35–7. [in Russian]
13. Ерышев О.Ф., Кравченко И.В. Место производных бензизоксазола в лечении больных шизофренией с несуицидальным аутоагрессивным поведением. Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева. 2013; 2: 97–9. / Eryshev O.F., Kravchenko I.V. Mesto proizvodnykh benzizoksazola v lechenii bol'nykh shizofreniei s nesuitsidal'nym autoagressivnym povedeniem. Obozrenie psikhiatrii i meditsinskoi psikhologii im. V.M.Bekhtereva. 2013; 2: 97–9. [in Russian]
14. Зорин Н.А. Анализ практической значимости или попытка дискредитации клинической эпидемиологии и доказательной медицины. Психиатрия и психофармакотерапия. 2013; 15 (2): 61–5. / Zorin N.A. Analiz prakticheskoi znachimosti ili popytka diskreditatsii klinicheskoi epidemiologii i dokazatel'noi meditsiny. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2013; 15 (2): 61–5. [in Russian]
15. Иванец Н.Н., Винникова М.А. Медикаментозные методы лечения наркологических заболеваний. В кн.: Наркология: национальное руководство. Ред. Н.Н.Иванец, И.П.Анохина, М.А.Винникова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; с. 492–519. / Ivanets N.N., Vinnikova M.A. Medikamentoznye metody lecheniia narkologicheskikh zabolevanii. V kn.: Narkologiia: natsional'noe rukovodstvo. Red. N.N.Ivanets, I.P.Anokhina, M.A.Vinnikova. M.: GEOTAR-Media, 2008; s. 492–519. [in Russian]
16. Калинин В.В. Неулептил: применение в клинической практике. Соц. и клин. психиатрия. 1993; 3 (3): 134–8. / Kalinin V.V. Neuleptil: primenenie v klinicheskoi praktike. Sots. i klin. psikhiatriia. 1993; 3 (3): 134–8. [in Russian]
17. Коркина М.В., Цивилько М.А., Марилов В.В. и др. Применение неулептила при лечении больных нервной анорексией и нервной булимией. Соц. и клин. психиатрия. 1994; 4 (1): 87–9. / Korkina M.V., Tsivil'ko M.A., Marilov V.V. i dr. Primenenie neuleptila pri lechenii bol'nykh nervnoi anoreksiei i nervnoi bulimiei. Sots. i klin. psikhiatriia. 1994; 4 (1): 87–9. [in Russian]
18. Краснов В.Н. Современные подходы к терапии депрессий. Рус. мед. журн. 2002; 10 (12–13): 553–5. / Krasnov V.N. Sovremennye podkhody k terapii depressii. Rus. med. zhurn. 2002; 10 (12–13): 553–5. [in Russian]
19. Мартынихин И.А. Клинический подход и доказательная медицина. Часть 1. Столкновение парадигм. Дневник психиатра. 2013; 2: 7–9. / Martynikhin I.A. Klinicheskii podkhod i dokazatel'naia meditsina. Chast' 1. Stolknovenie paradigm. Dnevnik psikhiatra. 2013; 2: 7–9. [in Russian]
20. Нисс А.И., Шибакова Т.Л. Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1986; 86 (6): 914–8. / Niss A.I., Shibakova T.L. Zhurn. nevropatologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 1986; 86 (6): 914–8.
[in Russian]
21. Овсянников С.А. Сульпирид – атипичный нейролептик широкого спектра действия. Психиатрия и психофармакотерапия. 2003; 5 (2): 72–3. / Ovsiannikov S.A. Sul'pirid – atipichnyi neiroleptik shirokogo spektra deistviia. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2003; 5 (2): 72–3. [in Russian]
22. Пантелеева Г.П., Цуцульковская М.Я., Беляев Б.С. Гебоидная шизофрения. М.: Медицина, 1986. / Panteleeva G.P., Tsutsul'kovskaia M.Ia., Beliaev B.S. Geboidnaia shizofreniia. M.: Meditsina, 1986. [in Russian]
23. Попова А.Н. Опыт амбулаторного применения неулептила у больных шизофренией с психопатоподобными расстройствами. В кн.: Вопросы клиники и современной терапии психических заболеваний. М.: Главное управление здравоохранением Мосгорисполкома, 1971; с. 468–70. / Popova A.N. Opyt ambulatornogo primeneniia neuleptila u bol'nykh shizofreniei s psikhopatopodobnymi rasstroistvami. V kn.: Voprosy kliniki i sovremennoi terapii psikhicheskikh zabolevanii. M.: Glavnoe upravlenie zdravookhraneniem Mosgorispolkoma, 1971; s. 468–70. [in Russian]
24. Раевский К.С. Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга. Психиатрия и психофармакотерапия. 2000; 2 (5): 132–4. / Raevskii K.S. Sovremennye neiroleptiki: vzaimodeistvie s sistemami neirotransmitterov mozga. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2000; 2 (5): 132–4. [in Russian]
25. Смулевич А.Б. Психические расстройства в клинической практике. М.: МЕДпресс-информ, 2011. / Smulevich A.B. Psikhicheskie rasstroistva v klinicheskoi praktike. M.: MEDpress-inform, 2011.
[in Russian]
26. Снедков Е.В. Атипичные антипсихотики: поиск решения старых и новых проблем. Психиатрия и психофармакотерапия. 2006; 8 (4): 45–50. / Snedkov E.V. Atipichnye antipsikhotiki: poisk resheniia starykh i novykh problem. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2006; 8 (4): 45–50. [in Russian]
27. Сторожук Н.А., Лысенко В.А., Стороженко Е.В. Новое поколение нейролептиков – неулептил. Успехи соврем. естествознания. 2011; 8: 136. / Storozhuk N.A., Lysenko V.A., Storozhenko E.V. Novoe pokolenie neiroleptikov – neuleptil. Uspekhi sovrem. estestvoznaniia. 2011; 8: 136. [in Russian]
28. Сухарева Г.Е. Лекции по психиатрии детского возраста. Избранные главы. М.: Медицина, 1974. / Sukhareva G.E. Lektsii po psikhiatrii detskogo vozrasta. Izbrannye glavy. M.: Meditsina, 1974. [in Russian]
29. Сюняков С.А., Телешова Е.С. Феназепам – эффективный бензодиазепиновый анксиолитик при терапии психических нарушений пограничного уровня. Психиатрия и психофармакотерапия. 2013; 15 (6): 42–7. / Siuniakov S.A., Teleshova E.S. Fenazepam – effektivnyi benzodiazepinovyi anksiolitik pri terapii psikhicheskikh narushenii pogranichnogo urovnia. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2013; 15 (6): 42–7. [in Russian]
30. Тиганов А.С., Снежневский А.В., Орловская Д.Д и др. Руководство по психиатрии. Т. 1. Под ред. А.С.Тиганова. М.: Медицина, 1999. / Tiganov A.S., Snezhnevskii A.V., Orlovskaia D.D i dr. Rukovodstvo po psikhiatrii. T. 1. Pod red. A.S.Tiganova. M.: Meditsina, 1999. [in Russian]
31. Тиганов А.С., Снежневский А.В., Орловская Д.Д и др. Руководство по психиатрии. Т. 2. Под ред. А.С.Тиганова. М.: Медицина, 1999. / Tiganov A.S., Snezhnevskii A.V., Orlovskaia D.D i dr. Rukovodstvo po psikhiatrii. T. 2. Pod red. A.S.Tiganova. M.: Meditsina, 1999. [in Russian]
32. Точилов В.А., Кушнир О.Н. Клозапин – первый атипичный антипсихотик. Неиспользуемые возможности. Сообщение 1. Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева. 2010; 3: 8–10. / Tochilov V.A., Kushnir O.N. Klozapin – pervyi atipichnyi antipsikhotik. Neispol'zuemye vozmozhnosti. Soobshchenie 1. Obozrenie psikhiatrii i meditsinskoi psikhologii im. V.M.Bekhtereva. 2010; 3: 8–10. [in Russian]
33. Тювина Н.А., Прохорова С.В., Крук Я.В. Эффективность азафена при лечении депрессивного эпизода легкой и средней степени тяжести. Психиатрия и психофармакотерапия. 2005; 7 (4): 198–200. / Tiuvina N.A., Prokhorova S.V., Kruk Ia.V. Effektivnost' azafena pri lechenii depressivnogo epizoda legkoi i srednei stepeni tiazhesti. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2005; 7 (4): 198–200. [in Russian]
34. Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г. Анализ эффективности и безопасности современных и классических антипсихотических препаратов. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2006; 106 (9): 64–70. / Tsygankov B.D., Agasarian E.G. Analiz effektivnosti i bezopasnosti sovremennykh i klassicheskikh antipsikhoticheskikh preparatov. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2006; 106 (9): 64–70. [in Russian]
35. Шашкова Н.Г., Аванесова Т.С. Некоторые аспекты патогенеза и терапии истерического невроза и истерического невротического развития личности. Журн. невропатологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. 1983; 83 (11): 1670–6. / Shashkova N.G., Avanesova T.S. Nekotorye aspekty patogeneza i terapii istericheskogo nevroza i istericheskogo nevroticheskogo razvitiia lichnosti. Zhurn. nevropatologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 1983; 83 (11): 1670–6. [in Russian]
36. Шмуклер А.Б. Доказательные исследования в психиатрии: анализ практической значимости. Дневник психиатра. 2012; 4: 9–14. / Shmukler A.B. Dokazatel'nye issledovaniia v psikhiatrii: analiz prakticheskoi znachimosti. Dnevnik psikhiatra. 2012; 4: 9–14. [in Russian]
37. Эллисон Д., Шейдер Р. Медикаментозное лечение при психопатиях. В кн.: Психиатрия (пер. с англ.). М.: Практика, 1998; с. 334–52. / Ellison D., Sheider R. Medikamentoznoe lechenie pri psikhopatiiakh. V kn.: Psikhiatriia (per. s angl.). M.: Praktika, 1998; s. 334–52. [in Russian]
38. Ястребов Д.В. Алпразолам сегодня: 30 лет дискуссии об индивидуальных показаниях и безопасности. Психиатрия и психофармакотерапия. 2012; 14 (1): 62–8. / Iastrebov D.V. Alprazolam segodnia: 30 let diskussii ob individual'nykh pokazaniiakh i bezopasnosti. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2012; 14 (1): 62–8. [in Russian]
39. Ahmer S, Arya P, Anderson D et al. Conflict of interest in psychiatry. Psychiatr Bull 2005; 29: 302–4.
40. Alapin B, Stanczak T. Neuleptil (propericiazine) – a correcting drug in behavior disorders. Preliminary report (article in Polish). Neurologia, Neurochirurgiai Psychiatria Polska 1966; 16 (10): 1167–71.
41. Barker J, Miller M. A double-blind comparative trial of pericyazine and thioridazine in chronic schizophrenia. Br J Psychiatry 1969; 115 (519): 169–72.
42. Bazire S. Psychotropic Drug Directory 2003/04: The professional’s pocket handbook and aide memoire. UK: Fivepin Publishing, 2003.
43. Chanoit P, Deshaies G, Mignot H et al. Therapeutic study of a new neuroleptic: propericiazine (article in French). Presse Med 1963; 71: 339–40.
44. Daneel AB. Neulactil (pericyazine) in the behaviour disturbances of institutionalized mental defectives. SAJ Med Sci 1967; 41 (39): 995–8.
45. Deshaies G. The clinical effects of RP-8909 (article in French). Encephale 1962; 51: 602–7.
46. Gallant DM, Bishop MP, Gallant JC. A preliminary evaluation of SKF 20,716 (properriciazine) in chronic schizophrenic patients. Curr Therapeutic Res Clin Experim1964; 6: 597–8.
47. Ghedini G. Clinical experimentation with a new phenothiazine derivative, propericiazine (Neuleptil), on a group of patients affected by schizophrenia and deliriant psychoses (article in Italian). Minerva Medica 1967; 58 (6): 131–41.
48. Goff DC. Перспективы лечения когнитивного дефицита и негативной симптоматики шизофрении. Всемирная психиатрия. 2013; 12 (2): 95–102.
49. Harrington JA, Neal CD, Newnham WH. Proceedings of asymposium on behavioural disorders held in Leeds. Ed. F.A.Jenner. Dagenham, 1965; p. 254.
50. Heller GC, Mather MD. Proceedings of a symposium on behavioural disorders held in Leeds. Ed. F.A.Jenner. Dagenham, 1965; p. 80.
51. Horacek J, Bubenikova-Valesova V, Kopecek M et al. Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia. CNS Drugs 2006; 20 (5): 389–409.
52. Ikeda H, Tsuji E, Matsubara T et al. Incompatibility between propericiazine oral solution and tea-based drink. Chem Pharm Bull 2012; 60 (9): 1207–11.
53. Ionescu R, Nica SU, Oproiu L et al. Double-blind study in psychopathic behavior disorders (clozapine and pericyazine). Pharmakopsychiatrie Neuropsychopharmakologie 1973; 6 (6): 294–9.
54. Itil T, Wadud A. Treatment of human aggression with major tranquilizers, antidepressants, and newer psychotropic drugs. J Nerv Ment Dis 1975; 160 (2–1): 83–99.
55. Jean A, Sterlin C, Noe W et al. Clinical studies with propericiazine (R.P. 8909). Dis Nerv Syst 1967; 28 (8): 526–31.
56. Jenner FA. Pericyazine in clinical practice. Laval Medical 1970; 41: 796–804.
57. Julou L, Courvoisier S, Ducrot R et al. Study of the general pharmacological properties of 3-cyano-10-(3-(4-hydroxy-1-piperidyl)-propyl)-phenothiazine or propericiazine (RP 8909) (article in French). C R Seances Societe Biologie Filiales 1963; 157: 1242–7.
58. Kanba S, Suzuki E, Nomura S et al. Affinity of neuroleptics for D1 receptor of human brain striatum. J Psychiatr Neurosci 1994; 19 (4): 265–9.
59. Leich A. Proceedings of a symposium on behavioural disorders held in Leeds. Ed. F.A.Jenner. Dagenham, 1965; p. 121.
60. Litinschi G, Fechervary E, Ciumageanu D. Some results of the use of propericiazine (RP8909) in the treatment of disorders of conduct and character in children and adolescents. Neurologia Psihiatria Neurochirurgia 1970; 15: 493–504.
61. Lopez-IborAlino JJ, Lopez-IborAlino JM. Psychopharmacological treatment of obsessive neurosis (article in German). Arzneimittelforschung 1974; 24 (8): 1119–22.
62. Mars G, Necchidellasilva A. A new neuroleptic in geriatric psychiatry: propericiazine (article in Italian). Giornale Gerontologia 1964; 12: 647–54.
63. Matar HE, Almerie MQ, Makhoul S et al. Pericyazine for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014; 5.
64. Morley KC, Haber PS, Morgan ML et al. Pericyazine in the treatment of cannabis dependence in general practice: a naturalistic pilot trial. Substance Abuse and Rehabilitation 2012; 3: 43–7.
65. Nagayama T, Takeshita K, Kurakawa T. Treatment of personality and behavior disorders in childhood epilepsy with Neuleptil (article in Japanese). Brain and Nerve 1967; 19 (9): 935–40.
66. Nardini L, Pistoni A. Selectivity of action of propericiazine in behavior disorders (article in Italian). Rivista Sperimentale Freniatria Medicina Legale Alienazioni Mentali. 1967; 91 (2): 569–75.
67. Nimb M. Proceedings of a symposium on behavioural disorders held in Leeds. Ed. F.A.Jenner. Dagenham, 1965; p. 21.
68. Nishikawa T, Tsuda A, Tanaka M et al. Prophylactic effect of neuroleptics in symptom-free schizophrenics: a comparative dose-response study of haloperidol and propericiazine. Psychopharmacology (Berl) 1984; 82 (3): 153–6.
69. Oules J, Cubisolles S. Therapeutic results obtained with RP 8909 (propericiazine) (article in French). Annales Medico-psychologiques (Paris). 1963; 23: 212–6.
70. Pericyazine. Br Med J 1967; 1 (5536): 352–3.
71. Rasch PJ. Treatment of disorders of character and schizophrenia by pericyazine (Neulactil). Acta Psychiatr Scand (Suppl.) 1966; 191: 200–15.
72. Robinson JT, Davies LS, Knowles J et al. Proceedings of a symposium on behavioural disorders held in Leeds. Ed. F.A.Jenner. Dagenham, 1965; p. 221.
73. Rodgers RJ, Johnson NJT, Champion AJ et al. Modulation of plus-maze behaviour in mice by preferential D3-receptor agonist 7-OH-DPAT. Pharmacol Biochem Behav 1996; 54: 79–84.
74. Rouleau Y, Gosselin JY, Landry RB et al. Lumbalgia, psychosomatic aspects, “tired-out syndrome” (article in French). Laval Medical 1966; 37 (7): 776–8.
75. Tischler B, Patriasz K., Beresford J. et al. Experience with pericyazine in profoundly and severely retarded children. CMAJ 1972; 106: 136–41.
76. Tominaga J, Okada M, Suzuki R et al. Experimental use of 8909 RP, a new phenothiazine compound, for the treatment of mental disorders (article in Japanese). Saishin Igaku 1965; 20: 236–9.
77. Villa JL, Nouri A. Therapy of personality problems and behavior in the aged with a phenothiazine derivative (neuleptil) (article in French). Praxis 1967; 56 (44): 1500–1.
78. Volmat R. Proceedings of a symposium on behavioural disorders held in Leeds. Ed. F.A.Jenner. Dagenham, 1965; p. 30.
79. Volmat R, Beaudouin JL, Collin J et al. Clinical trials of the neuroleptic 8909 RP (propericiazine) on a population of patients with chronic internal diseases (article in French). Gazette Medicale France 1963; 70: 1747–60.
80. Wallis GG. Proceedings of a symposium on behavioural disorders held in Leeds. Ed. F.A.Jenner. Dagenham, 1965; p. 26.
81. WHO. International non-proprietary names for pharmaceutical preparations. WHO Chronicle 1963; 17 (10): 389–400.
82. Wiecek Z. Attempts at treatment of children at a special institution with propericiazine. Psychiatria Polska 1971; 5: 61–3.