Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2015

Проведена оценка эффективности и безопасности терапии Вальдоксаном тревожно-депрессивных расстройств, наблюдавшихся с диагнозом «депрессивный эпизод» (42,01% пациентов выборки), «рекуррентное депрессивное расстройство» – (12% больных выборки) и «смешанное тревожно-депрессивное расстройство» – (46% пациентов выборки). Вальдоксан® назначался на ночь в дозе 25 мг (74,11% больных выборки) или 50 мг (25,89% пациентов выборки) в сутки в течение 6 нед. Для оценки эффективности терапии использовались психометрические шкалы HAMD-17, ShARS и CGI-I, а также шкала оценки нежелательных явлений. Редукция тревожно-депрессивных расстройств по шкалам происходила уже на 1-й неделе терапии одновременно с коррекцией инсомнии. Полный курс терапии завершили 97,16% пациентов, при этом более 90% больных и лечащих врачей оценивали эффект терапии как «отличный» и/или «очень хороший». Нежелательные явления отмечены лишь в 0,09% случаев. К концу лечения доля респондеров составила 87,65%. Таким образом, доказана эффективность Вальдоксана не только в отношении депрессивных симптомов, но и при тревожных расстройствах в рамках депрессии независимо от степени тяжести расстройства.

Ключевые слова: Вальдоксан, тревожно-депрессивные расстройства, рекуррентное депрессивное расстройство, депрессивный эпизод, терапия.

beatrice.volel@gmail.com

Для цитирования: Волель Б.А. Безопасность и эффективность применения Вальдоксана для лечения тревожно-депрессивных расстройств в клинической практике (по результатам протокола ОКТАВА). Психиатрия и психофармакотерапия. 2015; 17 (2): 9–14.

Safety and efficacy of agomelatine in the treatment of anxiety and depressive disorders in clinical practice (based on OCTAVA protocol)

B.A.Volel

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8. str. 2;

Federal State Scientific Institution Mental Health Research Center. 115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoye sh., d. 34.

In the study the efficacy and safety of agomelatine treatment of anxiety-depressive disorders was assessed. Patients with a diagnosis of depressive episode (42.01% of the patients of the sample), recurrent depressive disorder – (12% of the patients of the sample) and mixed anxiety-depressive disorder – (46% of patients sample) were included. Agomelatine dose was 25 mg (74.11% of patients treated sample) or 50 mg (25.89% of the patients sample) tonight daily for 6 weeks. To evaluate the effectiveness of therapy psychometric scale HAMD-17, ShARS and CGI-I were used, as well as the scale of assessment of adverse events. Reduction of anxiety and depressive disorders have occurred on the 1st week of therapy simultaneously with the correction of insomnia. The full course of therapy completed 97.16% of patients. More than 90% of patients and physicians evaluated the effect of the treatment as «excellent» and/or «very good». Adverse events were noted only in 0.09% of cases. By the end of therapy, the proportion of responders was 87.65%. The effectiveness of agomelatine was proved not only in relation to depressive symptoms, but also in anxiety disorders within the depression regardless of the severity of the disorder.

Key words: agomelatine, anxiety-depressive disorder, recurrent depressive disorder, depressive episode, therapy.

beatrice.volel@gmail.com

For citation: Volel B.A. Safety and efficacy of agomelatine in the treatment of anxiety and depressive disorders in clinical practice (based on OCTAVA protocol). Psychiatry and psichopharmacotherapy. 2015; 17 (2): 9–14.

---

Введение

Тревожно-депрессивные расстройства относятся к числу наиболее важных нарушений, входящих в структуру как психических, так и психосоматических расстройств [18]. Необходимо подчеркнуть, что данная диагностическая категория является синдромальной и в большей степени (нежели отдельные рубрики – «тревожное» или «депрессивное» расстройство) востребована врачами общей практики. Последнее обстоятельство связано как с высокой коморбидностью аффективных и анксиозных проявлений, так и с трудностью их дифференциальной диагностики [6]. Распространенность тревожно-депрессивных расстройств у пациентов первичной медицинской сети достигает 10–50% [3, 20, 21, 27]. В профильных выборках доля тревожно-депрессивных нарушений также высока. Так, при заболеваниях респираторной системы (неконтролируемая бронхиальная астма) цифры достигают 53% [22, 26, 38], в неврологической практике – 65% [4, 14, 28], при сердечно-сосудистой патологии – 50% и выше, достигая 72% у пациентов, перенесших операцию реваскуляризации, 87% – после имплантации кардиовертера [3, 16, 37]. Наличие коморбидных тревожно-депрессивных расстройств утяжеляет течение соматического заболевания, усложняет клиническую картину, повышает риск инвалидизации, серьезных осложнений (повторные инфаркты, инсульты, декомпенсация соматической патологии) [8]. Риск преждевременной смерти у лиц с тревожными нарушениями, коморбидными соматической патологии значительно выше по сравнению с пациентами без сопутствующих анксиозных расстройств [15]. В то же время тревожно-депрессивные расстройства в общей медицинской сети диагностируются лишь в 1/3 случаев, в большинстве случаев при спонтанном высказывании пациентом прямых жалоб [9, 12, 25]. Патогенетическую терапию (отчасти и в связи с гиподиагностикой) получают лишь около 11% нуждающихся больных [30], при этом лечение зачастую оказывается неэффективным ввиду использования коротких курсов (до 7–14 дней) анксиолитиков [5]. Для лечения тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с соматической патологией существует лишь ограниченное количество препаратов, обладающих наряду с эффективностью в отношении как депрессивных, так и тревожных расстройств хорошим профилем переносимости и минимальными взаимодействиями с соматотропными агентами. Одним из таких препаратов, по данным ряда рандомизированных контролируемых исследований [34, 35], является Вальдоксан® (агомелатин). Следует отметить, что исследование эффективности Вальдоксана в Российской Федерации проводилось в основном на выборках пациентов с депрессией [1, 7, 31], тогда как указания по использованию Вальдоксана в терапии тревожных расстройств разрозненны и неоднородны и отмечены лишь на примере отдельных профильных выборок – неврологическая, психиатрическая [2, 4]. Таким образом, существует необходимость направленного изучения спектра действия Вальдоксана в отношении тревожно-депрессивных расстройств на более масштабной многопрофильной выборке, включающей пациентов не только психиатрического звена, но и общемедицинской сети. Для решения актуальных вопросов проведена наблюдательная открытая национальная многоцентровая обсервационная программа ОКТАВА (эффективность и безопасность Вальдоксана при терапии пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами в клинической практике). Основная цель программы – получение дополнительных клинических данных по профилю эффективности и безопасности Вальдоксана (агомелатин) при лечении лиц с тревожно-депрессивными расстройствами. Дополнительной целью программы является определение спектра терапевтической активности Вальдоксана в отношении разных симптомов депрессии (шкала оценки депрессии Гамильтона – Hamilton Depression Rating Scale-17 – HAMD-17) и тревоги (шкала самооценки тревоги Шихана – Sheehan Clinical Anxiety Rating Scale – ShARS), а также оценка влияния Вальдоксана на уровень соматической и психической тревоги. 

Схема исследования приведена в табл. 1.

Продолжительность лечения составила 6 нед. Формирование выборки осуществлено с помощью адекватных для обсервационной программы критериев включения/невключения после подписания пациентом информированного согласия, которое включало нормы обеспечения безопасности для жизни и здоровья при терапии на основе соблюдения Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации 2008 г., стандарты GCP (Good Clinical Practice – Надлежащая клиническая практика), GMP (Good Manufacturing Practice – Надлежащая производственная практика). Первый пациент включен в программу в сентябре 2013 г. Последний пациент включен в программу в апреле 2014 г. В клинических центрах программа завершилась в мае 2014 г. Исследовательская программа проводилась не менее чем в 45 регионах РФ. В программе приняли участие в общей сложности 229 российских врачей, которые включили в общей сложности 1125 больных. Распределение по типам лечебного учреждения изложено в табл. 2. 

Большая часть участников исследования (54,49%) являлась пациентами первичной медицинской сети и наблюдалась в поликлиниках. В исследование включались больные от 18 до 65 лет, средний возраст составил 44,5±12,6 года. Распределение по полу: 28,18% мужчин, 71,82% женщин. Остальные социодемографические показатели указаны в табл. 3. Наибольшее число участников наблюдалось с диагнозом «смешанное тревожное и депрессивное расстройство» (45,81%), что и подтверждает приверженность врачей общей практики к выделению именно данной диагностической категории. Распределение пациентов по остальным рубрикам представлено в табл. 4. Исходную выборку составили лица с высоким уровнем образования: большинство имели высшее (53,96%) или среднее специальное (27,56%). Более 1/2 (56,44%) пациентов состояли в браке. Распределение по занятости и источнику доходов выявило, что большинство больных – работающие лица (64,18%). Для оценки депрессивных симптомов использовалась 17-пунктовая шкала Гамильтона (HAMD-17), заполняемая врачом. Тревога оценивалась при помощи 35-пунктовой шкалы тревоги Шихана (ShARS). Среднее значение суммы баллов по шкале Гамильтона при включении в исследование − 24±5,6, что соответствует умеренному депрессивному эпизоду. Среднее значение суммы баллов по шкале тревоги Шихана при включении в исследование составляет 70,2±25,9. Диагностика соматического состояния проведена квалифицированными специалистами, в ходе скрининга фиксируется обобщенное заключение о соматической патологии и используемых пациентом соматотропных средствах в рамках стандартных схем или ургентной терапии. В качестве наиболее частых сопутствующих заболеваний выступали артериальная гипертония (26,58% наблюдений), ишемическая болезнь сердца (6,49%), а также метаболические нарушения (сахарный диабет – 3,56%, ожирение – 10,31%, жировая дистрофия печени – 0,71%). После скрининга всем пациентам на первом визите назначался Вальдоксан® в стартовой терапевтической дозе 25 мг (1 таблетка целиком) однократно вечером независимо от приема пищи, за 2 ч до сна. Необходимо также отметить, что Вальдоксан® наиболее часто назначался в качестве первого антидепрессанта (85,87% пациентов), в качестве замены предшествующего антидепрессанта – у 11,20% больных. В 2,93% случаев нет данных.

Результаты

Как видно из табл. 5, подавляющее число пациентов (97,16%) завершили полный курс терапии. Среди причин преждевременного выбывания наиболее частыми были выписка из стационара (0,71%), неявка на прием или отмена препарата в связи с улучшением (по 0,27%). Терапевтическая эффективность Вальдоксана анализировалась с привлечением основных и дополнительных показателей редукции депрессивных и тревожных проявлений. Оценка эффективности терапии проводилась на популяции пациентов, которые прошли полный 6-недельный курс терапии Вальдоксаном. Из числа завершивших программу пациентов большая часть принимала по 25 мг Вальдоксана в сутки на протяжении всего курса (74,11% пациентов). Эффективность указанной терапевтической дозы для большинства лиц с аффективными нарушениями была доказана и в ряде других исследований [10, 17, 23]. Лишь 1/4 части больных (25,89%) потребовалось увеличение дозы до 50 мг после 2-й недели терапии. Динамика среднего суммарного балла по шкале депрессии Гамильтона в ходе терапии характеризовалась статистически значимым снижением (р<0,00001) с 24 баллов на начальном визите до 6 баллов на завершающем визите (рис. 1). Редукция депрессивных проявлений по шкале депрессии Гамильтона у пациентов происходила гармонично по всем основным «ядерным» [13] симптомам депрессии: подавленность – гипотимия, чувство вины, суицидальные намерения, работоспособность и активность, заторможенность. Снижение тревожных феноменов происходило как в отношении психических, так и соматических проявлений. Обращает на себя внимание редукция симптомокомплексов психической тревоги по показателям ажитации, раздражительности, напряженности и беспокойства по незначительным поводам. Следует отметить быстрое снижение показателей «ипохондрической поглощенности» и чрезмерной озабоченности здоровьем, появление критичности в отношении болезни (с 1,63±1,04 на 1-й неделе до 0,46±0,62 на 6-й), которые также квалифицируются современными учеными в рамках концепции тревоги о здоровье1 [33]. Следует также отметить достоверное снижение симптомокомплексов соматизированной тревоги, реализующихся в форме органо-невротических (соматоформными расстройствами – СФР) нарушений (с 1,94±0,93 до 0,55±0,60): гастроинтестинальные (сухость во рту, метеоризм, диспепсия, диарея, спазмы, отрыжка), сердечно-сосудистые (сердцебиение, головные боли), дыхательные (гипервентиляция, одышка), а также учащенное мочеиспускание и повышенное потоотделение. Наряду с СФР происходит редукция общих соматических и астенических симптомов, таких как боль и тяжесть в конечностях, спине, голове, ощущение упадка сил, а также коррекция нарушений либидо. Отдельно следует упомянуть положительное влияние Вальдоксана на коррекцию инсомнических расстройств (пре-, интра- и постсомнические нарушения), которые часть авторов относят скорее к спектру тревожных, чем депрессивных проявлений [24, 29, 33]. Результаты анализа данных о самооценке купирования тревожных расстройств в ходе терапии представлены в табл. 6. Сумма баллов шкалы самооценки тревоги Шихана снижается, уже начиная с 1-й недели терапии с очень большой степенью достоверности (р<0,00001) на каждом последующем визите по сравнению с предыдущим. По мере приема Вальдоксана пациенты отмечали редукцию как соматических (сердцебиение, «ватность» ног, затруднения при вдохе, потливость, боль в области сердца и т.д.), так и психических (озабоченность состоянием здоровья, эпизоды прилива страха) симптомов тревоги (рис. 2). Для итоговой оценки результатов лечения важны динамика и финальные показатели CGI-I (шкала общего клинического впечатления – улучшение), отражающие целостную оценку, включая полноту редукции симптомов и восстановления функционирования. Процент респондеров в процессе терапии увеличился с 31,56% после 2 нед терапии до 87,65% после завершения лечения (рис. 3). Кроме того, более 90% пациентов и врачей оценили эффективность терапии как «отлично» и «хорошо» (табл. 7, 8).

Переносимость и безопасность Вальдоксана

Нежелательные явления в виде легкого головокружения и подташнивания после 1-й недели терапии были отмечены всего у 1 (0,09%) пациента. Также было отмечено отсутствие влияния Вальдоксана на уровень артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) и массу тела пациентов. Следует упомянуть незначительные (клинически незначимые – увеличение данных показателей находится в пределах клинической нормы) колебания показателей печеночных ферментов по результатам биохимического анализа крови после первых 3 нед терапии (достоверное увеличение аланинаминотрансферазы – АЛТ, аспартатаминотрансферазы – АСТ и щелочной фосфатазы – ЩФ); табл. 9. В ходе исследования и сразу после его окончания лишь у 6 (0,53%) пациентов были отмечены серьезные нежелательные явления: в трех случаях – утяжеление симптоматики депрессии (что повлекло за собой необходимость назначения других психотропных прапаратов). В трех случаях происходили значимые соматические катастрофы (острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии), которые были отмечены за рамками исследуемого периода. Немаловажным фактом, с учетом того что в исследовании принимали участие лица с метаболическим синдромом (повышенной массой тела), является отсутствие набора массы тела в процессе терапии Вальдоксаном.

Обсуждение

Полученные результаты свидетельствуют об эффективности и хорошей переносимости Вальдоксана при тревожно-депрессивных расстройствах, наблюдаемых как в психиатрической, так и в общемедицинской сети. Данные проведенного исследования подтверждают возможность использования Вальдоксана в качестве препарата выбора для лечения тревожно-депрессивных нарушений. В процессе терапии Вальдоксаном происходит быстрая и достоверная редукция симптомов как тревожного, так и депрессивного регистра. Отдельно следует отметить эффективность Вальдоксана в отношении психических и соматических анксиозных проявлений. Вальдоксан® обладает хорошим профилем переносимости, что в том числе находит свое отражение в желании большинства пациентов продолжить курс терапии именно этим препаратом (табл. 10).

---

1 Ряд исследователей позиционируют ипохондричность как симптом тревоги о здоровье [33]. Клиническая картина тревожных ипохондрических нарушений, по мнению авторов концепции, определяется, с одной стороны, явлениями генерализованной тревоги с СФР (общее напряжение, дискомфорт в области грудной клетки с ощущением внутренней дрожи, чувство нехватки воздуха, наплыв тревожных мыслей, дрожание рук, потливость и др.), а с другой – фобическими нарушениями (кардио-, канцеро-, танатофобия).

---

Сведения об авторе

Волель Беатриса Альбертовна – д-р мед. наук, проф. каф. психиатрии и психосоматики Института профессионального образования ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: beatrice.volel@gmail.com

Список исп. литературыСкрыть список

1. Абрамова Л.И., Новоженова Т.Е., Сорокин С.А. Вальдоксан (агомелатин): современный подход к лечению умеренных и тяжелых эндогенных депрессий непсихотического уровня. Обозрение психиатрии и мед. психологии. 2011; 3: 12–3. / Abramova L.I., Novozhenova T.E., Sorokin S.A. Val'doksan (agomelatin): sovremennyi podkhod k lecheniiu umerennykh i tiazhelykh endogennykh depressii nepsikhoticheskogo urovnia. Obozrenie psikhiatrii i med. psikhologii. 2011; 3: 12–3. [in Russian]
2. Аведисова А.С., Захарова К.В., Марачев М.П. Результаты обсервационной программы ДЖАЗ: ремиссия, предикторы ее формирования и переносимость Вальдоксана (агомелатина) у пациентов с тревожной депрессией в рамках большого депрессивного расстройства. Психиатрия и психофармакотерапия. 2014; 4: 4–9. / Avedisova A.V., Zakharova K.V., Marachev M.P. The results of observational studies JAZZ: remission, predictors of its formation and tolerability of Valdoxane (agomelatine) in patients with anxious depression within major depressive disorder. Psychiatry & Psychopharmacotherapy. 2014; 4: 4−9. [in Russian]
3. Андрющенко А.В. Психические и психосоматические расстройства в учреждениях общесоматической сети (клинико-эпидемиологические аспекты, психосоматические соотношения, терапия). Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2011. / Andriushchenko A.V. Psikhicheskie i psikhosomaticheskie rasstroistva v uchrezhdeniiakh obshchesomaticheskoi seti (kliniko-epidemiologicheskie aspekty, psikhosomaticheskie sootnosheniia, terapiia). Avtoref. dis. … d-ra med. nauk. M., 2011. [in Russian]
4. Артемов А.Н., Василенко И.В., Триф Ю.В., Маркина В.А. Опыт применения Вальдоксана при лечении тревожно-депрессивных расстройств у постинсультных больных в раннем восстановительном периоде. Психические расстройства в общей медицине. 2011; 1: 16–8. / Artemov A.N., Vasilenko I.V., Trif Y.V., Markina V.A. Experience of the application of Valdoxan for treating the anxieting-depressive disorders in the post-stroke patients in the early reducing period. Mental disorders in general medicine. 2011; 1: 16−8. [in Russian]
5. Белялов Ф.И. Психические расстройства в практике терапевта: монография. 6-е изд., перераб. и доп. Иркутск, 2014; с. 31–6. / Belialov F.I. Psikhicheskie rasstroistva v praktike terapevta: monografiia. 6-e izd., pererab. i dop. Irkutsk, 2014; s. 31–6. [in Russian]
6. Бобров А.Е. Могут ли врачи общего профиля применять антидепрессанты. Мед. панорама. 2007; 8: 67–71. / Bobrov A.E. Mogut li vrachi obshchego profilia primeniat' antidepressanty. Med. panorama. 2007; 8: 67–71. [in Russian]
7. Иванов С.В. Вальдоксан (агомелатин) при терапии умеренных и тяжелых депрессий непсихотического уровня в амбулаторной и госпитальной практике (результаты Российского мультицентрового исследования «ХРОНОС»). Психиатрия и психофармакотерапия. 2009; 11 (6): 14–7. / Ivanov S.V. Val'doksan (agomelatin) pri terapii umerennykh i tiazhelykh depressii nepsikhoticheskogo urovnia v ambulatornoi i gospital'noi praktike (rezul'taty Rossiiskogo mul'titsentrovogo issledovaniia «KhRONOS»). Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2009; 11 (6): 14–7. [in Russian]
8. Краснов В.Н., Довженко Т.В., Бобров А.Е. Тревожно-депрессивные расстройства у пациентов первичной медицинской сети. Мед. вестн. 2010; 11 (516). / Krasnov V.N., Dovzhenko T.V., Bobrov A.E. Trevozhno-depressivnye rasstroistva u patsientov pervichnoi meditsinskoi seti. Med. vestn. 2010; 11 (516). [in Russian]
9. Мосолов С.Н. Тревожные и депрессивные расстройства: коморбидность и терапия. М.: Артинфо Паблишинг, 2007. / Mosolov S.N. Trevozhnye i depressivnye rasstroistva: komorbidnost' i terapiia. M.: Artinfo Pablishing, 2007. [in Russian]
10. Полуэктов М.Г., Левин Я.И. Результаты российского мультицентрового открытого обсервационного несравнительного исследования эффективности и безопасности Вальдоксана (агомелатин) при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством и нарушениями сна (исследование ВИВАЛЬДИ). Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2013; 12: 39–44. / Poluektov M.G., Levin Ia.I. Rezul'taty rossiiskogo mul'titsentrovogo otkrytogo observatsionnogo nesravnitel'nogo issledovaniia effektivnosti i bezopasnosti Val'doksana (agomelatin) pri lechenii patsientov s bol'shim depressivnym rasstroistvom i narusheniiami sna (issledovanie VIVAL''DI). Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2013; 12: 39–44. [in Russian]
11. Аstrom M. Generalized anxiety disorder in stroke patients. A 3-year longitudinal study. Stroke 1996; 27 (2): 270–5.
12. Bandelow B, Sher L, Bunevicius R et al. Guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders, obsessive – compulsive disorder and posttraumatic stress disorder in primary care. Int J Psychiatrу Clin Pract 2012; 16: 77–84.
13. Bech P, Coppen A. (Eds). The Hamilton scales. Berlin: Springer, 1990.
14. Davies RD, Gabbert SL, Riggs PD. Anxiety Disorders in Neurologic Illness. Curr Treat Options Neurol 2001; 3: 333–46.
15. Dickens C, McGowan L, Percival C. New onset depression following myocardial infarction predicts cardiac mortality. Psychosom Med 2008; 70 (4): 450–5.
16. Freedenberg V, Thomas SA, Friedmann E. Anxiety and depression in implanted cardioverter-defibrillator recipients and heart failure: a review. Heart Fail Clin 2011; 7: 59–68.
17. MacIsaac SE, Carvalho AF, Cha DS et al. The mechanism, efficacy, and tolerability profile of agomelatine. Expert Opin Pharmacother 2014; 15 (2): 259–74. Doi: 10.1517/14656566.2014.862233.
18. Johansson R, Carlbring P, Heedman Å et al. Depression, anxiety and their comorbidity in the Swedish general population: point prevalence and the effect on health-related quality of life. Peer J 2013; 1:e98. Doi: 10.7717/peerj.98.
19. Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States: results from the national comorbidity survey. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 8–19.
20. King M, Nazareth I, Levy G et al. Prevalence of common mental disorders in general practice attendees across Europe. Br J Psychiatry 2008; 192 (5): 362–7.
21. Kroenke K, Spitzer RL, Williams JB et al. Anxiety disorders in primary care: prevalence, impairment, comorbidity, and detection. Ann Intern Med 2007; 146 (5): 317–25.
22. Labor S, Labor M, Jurić I, Vuksić Z. The prevalence and pulmonary consequences of anxiety and depressive disorders in patients with asthma. Coll Antropol 2012; 36 (2): 473–81.
23. Lôo H, Hale A, D'haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT2c antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 239–47.
24. Mellman TA. Sleep and anxiety disorders. Psychiatrу Clin North Am 2006; 29 (4): 1047–58.
25. Munk-Jørgensen P, Allgulander C, Dahl AA et al. Prevalence of generalized anxiety disorder in general practice in Denmark, Finland, Norway, and Sweden. Psychiatry Serv 2006; 57 (12): 1738–44.
26. Negi H, Sarkar M, Raval AD et al. Presence of depression & its risk factors in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Indian J Med Res 2014; 139 (3): 402–8.
27. Norton J, De Roquefeuil G, David M et al. Prevalence of psychiatric disorders in French general practice using the patient health questionnaire: comparison with GP case-recognition and psychotropic medication prescription. Encephale 2009; 35 (6): 560–9.
28. Schiffer RB. Depression in Neurological Practice: Diagnosis, Treatment, Implications. Semin Neurol 2009; 29 (3): 220–33.
29. Singareddy R, Uhde TW. Nocturnal sleep panic and depression: relationship to subjective sleep in panic disorder. J Affect Disord 2009; 112 (1–3): 262–6.
30. Sorsdahl K, Blanco C, Rae DS et al. Treatment of anxiety disorders by psychiatrists from the American Psychiatric Practice Research Network. Rev Bras Psiquiatry 2013; 35 (2): 45–8.
31. Stahl SM, Fava M, Trivedi MH et al. Agomelatine in the Treatment of Major Depressive Disorder: An 8-Week, Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled Trial. J Clin Psychiatry 2010; 115 (4).
32. Staner L. Sleep and anxiety disorders. Dialogues Clin Neurosci 2003; 5 (3): 249–58.
33. Starcevic V, Noyes R. Hypochondriasis and Health Anxiety: A Guide for Clinicians 2014; p. 156–67.
34. Staudigl L, Becker T, Kösters M. If the general practitioner has to decide: what is the evidence for the selection of antidepressants? Dtsch Med Wochenschr 2014; 139 (34–35): 1727–30. Doi: 10.1055/s-0034-1370270.
35. Stein DJ, Ahokas AA, De Bodinat C. Efficacy of Agomelatine in Generalized Anxiety Disorder: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: 561–6.
36. Terluin B, Brouwers E, Van Marwijk H et al. Detecting depressive and anxiety disorders in distressed patients in primary care; comparative diagnostic accuracy of the Four-Dimensional Symptom Questionnaire (4DSQ) and the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). BMC Family Practice 2009; 10: 58. Doi:10.1186/1471-2296-10-58.
37. Trotter R, Gallagher R, Donoghue J. Anxiety in patients undergoing percutaneous coronary interventions. Heart Lung 2011; 40: 185–92.
38. Vieira AA, Santoro IL, Dracoulakis S et al. Anxiety and depression in asthma patients: impact on asthma control. J Bras Pneumol 2011; 37 (1): 13–8.