Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2015

Потенциальные негативные эффекты бензодиазепинов, такие как толерантность и зависимость, широко дискутируются в медицинской литературе на протяжении более 40 лет. Последнее десятилетие характеризуется рациональной позицией разных медицинских специалистов в отношении этого класса препаратов. В работе рассматриваются основные медицинские сферы безопасного применения бензодиазепиновых транквилизаторов и подходы к минимизации их негативных эффектов.

Ключевые слова: бензодиазепиновые транквилизаторы, диазепам, клоназепам, острый стресс, тревожные расстройства, эпилепсия, миоклонус, дистония.

ovvorobeva@mail.ru

Для цитирования: Воробьева О.В. Бензодиазепины: от скептицизма к рациональной (взвешенной) позиции. Психиатрия и психофармакотерапия. 2015; 17 (4): 19–24.

Benzodiazepines: from skepticism to a rational (weighted) positions

O.V.Vorobyova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

Potential adverse effects of benzodiazepines, such as tolerance and dependence, widely discussed in the medical literature for over 40 years. The last decade is characterized by a rational attitude of different health care professionals with respect to this class of drugs. The paper examines the main scope of the safe use of medical benzodiazepine tranquilizers and approaches to minimize their negative effects.

Key words: benzodiazepine tranquilizers, diazepam, clonazepam, acute stress, anxiety, epilepsy, myoclonus, dystonia.

ovvorobeva@mail.ru

For citation: Vorobyova O.V. Benzodiazepines: from skepticism to a rational (weighted) positions. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2015; 17 (4): 19–24.

---

Основной класс анксиолитических препаратов, названный бензодиазепинами (БД), был открыт в 1954 г. австрийским химиком Leo Sternbach, работавшим в фармацевтической компании Hoffmann–La Roche. Уже в 1959 г. был запатентован первый бензодиазепиновый препарат – хлордиазепоксид (chlordiazepoxide). Огромный практический интерес к этому классу анксиолитиков привел к всестороннему тестированию компонентов хлордиазепоксида, что в итоге способствовало созданию и внедрению в практику в 1963 г. диазепама. Диазепам по своему противотревожному эффекту оказался как минимум в 3 раза эффективнее, чем его предшественник хлордиазепоксид. Исследования БД продолжались, и за короткий промежуток времени класс обогатился новыми представителями. В настоящее время семейство БД включает более 60 субстанций, различающихся по длительности действия и фармакокинетическому профилю.

1970-е годы характеризовались стремительным ростом потребления БД, что, безусловно, было связано с терапевтической эффективностью этого медикаментозного класса. Причем терапевтическая успешность БД не только была известна профессиональному медицинскому сообществу, но и стала широко популяризироваться в обществе, что находило отражение даже в различных культурно-исторических событиях. Один из ярчайших примеров этой популярности – хит британского рока 1966 г. Mother’s Little Helper, исполнявшийся группой The Rolling Stones. Но очень скоро стали понятны потенциальные негативные эффекты БД, такие как толерантность, зависимость, эмоциональная анестезия. Именно эти проблемы послужили основой для многочисленных негативных публикаций в период 1980–2000-х годов, а также регуляторных ограничений отпуска препаратов. В то же время никогда не отрицалась безальтернативность БД в определенных медицинских дисциплинах, таких как медицина неотложных состояний, анестезиология, эпилептология, ургентная психиатрия. С другой стороны, регуляторные ограничения выписки БД привели в некоторых странах к увеличению потребления барбитуратов и других более токсичных медикаментов [1].

Последнее десятилетие характеризуется реалистичной оценкой соотношения риска/пользы БД. В первую очередь это связано с разработкой четких подходов к минимизации негативных эффектов бензодиазепиновых транквилизаторов. Постепенно БД возвращаются на пьедестал наиболее востребованных психотропных препаратов. Достаточно сказать, что ключевой представитель БД диазепам входит в составленный Всемирной организацией здравоохранения список необходимых лекарств, определяющий минимальный набор лекарств, необходимых в системе здравоохранения. Приблизительно 10% людей в популяции как минимум 1 раз в год прибегают к использованию БД. При этом только 16% назначений осуществляется психиатрами, большая доля (55%) назначений БД принадлежит врачам общей практики [2]. Эти данные позволяют констатировать устойчивое использование БД по мультифакториальным показаниям, что, безусловно, отражает наметившуюся взвешенную позицию разных медицинских специалистов в отношении этого класса препаратов.

Преимущества терапии бензодиазепиновыми препаратами (табл. 1) и потенциальные риски связаны с тем, что прямо или опосредованно БД влияют практически на все аспекты функционирования нервной системы.

Механизм действия

Бензодиазепиновые препараты усиливают действие естественного медиатора мозга – g-аминомасляной кислоты (ГАМК). Работа порядка 40% нервных клеток мозга обеспечивается ГАМКергической медиацией, благодаря чему осуществляется общее тормозное влияние на мозг. Выделяют несколько подтипов (ГАМКА) бензодиазепиновых рецепторов (6 различных a-субъединиц, 4 различных b-субъединицы, 3 различных g-субъединицы), отличающихся по своим эффектам. Например, a1-субтип рецепторов преимущественно ответственен за седативный эффект, a2-субтип – за противотревожный эффект. В то же время совместная активация a1 и a2-субтипов бензодиазепиновых рецепторов, а также a5-субтипа обеспечивает антиконвульсивный ответ. Все бензодиазепиновые препараты соединяются в большей или меньшей степени со всеми субтипами рецепторов, однако разное сродство к отдельным рецепторам может обеспечивать некоторые отличия в спектре действия различных представителей этого класса. Сродство каждого из производных БД к этим рецепторам достоверно коррелирует с выраженностью психотропного эффекта препарата.

Открытие разных подтипов ГАМКА-рецептора и регуляции тонической ГАМК-ингибиции поддерживает новейшие исследования в области разработки селективных БД. Так, представители нового субкласса Z (залеплон, золдипем и зопиклон) селективно связываются с a1-субъединицами ГАМКА-рецептора и позиционируются только как гипнотические средства. Последние разработки свидетельствуют о наличии 2 типов обеспечения тормозного влияния ГАМК на мозг. Триггером фазической ингибиции является пиковая концентрация ГАМК, выделяемой в синапс. Фазическая ингибиция – основа эффекта привыкания к БД. Фазическая активность обеспечивается через БД-чувствительные ГАМКА-рецепторы, содержащие g, a (1–3) и a5-субъединицы, расположенные интрасинаптически. Напротив, ГАМКА-рецепторы, содержащие a4, a6 и g1-субъединицы, локализованные экстрасинаптически, регулируют тоническую ингибицию. Создание медикаментозных препаратов, селективно влияющих на тоническую ингибицию, позволит нивелировать проблему привыкания к анксиолитической терапии.

Последствием усиления ГАМК-ингибиции является редукция возбуждающей нейротрансмиссии, включая норадреналин, серотонин, ацетилхолин и допамин. Так как возбуждающие нейротрансмиттеры необходимы для нормального обеспечения процессов памяти, координации, мышечного тонуса, эмоционального ответа, эндокринной секреции, вегетативного контроля деятельности внутренних органов (сердцебиение, артериальное давление и др.), то воздействие БД ослабляет эти функции. Опосредованное воздействие на возбуждающие медиаторы центральной нервной системы лежит в основе как позитивных, так и побочных эффектов этой группы препаратов.

Применение при острых состояниях

Острый стресс. Острой стрессовой реакцией называются симптомы, включая тревогу, резко возникающие в ответ на исключительные стрессовые события. Симптомы разворачиваются быстро и иногда продолжаются достаточно долго. Диазепам широко используется в медицине катастроф для коррекции реакций, вызванных чрезвычайными стрессорами (катастрофические бедствия). При купировании диазепамом острых стресс-связанных реакций предпочтительно использовать короткие курсы. Однако длительное применение диазепама может препятствовать нормальной психологической адаптации после психологической травмы. Например, диазепам прекрасно ингибирует реакцию горя при стрессе утраты, симптомы ажитации. Но если использовать препарат бесконтрольно долго после стресса, то реакция может не разрешиться до конца и сохраняться долгие годы. Кроме того, снижение уровня внимания при использовании БД может лимитировать обучаемость пациента альтернативным стратегиям преодоления стресса, включая когнитивную поведенческую терапию. Поэтому желательно купировать диазепамом острое состояние (короткий курс 1–3 нед), а затем или параллельно подключать когнитивные психотерапевтические техники.

Важно, что диазепам снижает уровень кортизола плазмы, маркера активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы в период стресса [3]. Избыточный уровень кортизола приводит не только к пролонгированию аффективных постстрессорных нарушений, но и замедляет нейрогенез гиппокампальных структур, что в отдаленном периоде может увеличивать риск развития когнитивных нарушений. В последнее время в экспериментальных работах на животных моделях острого стресса показан протективный эффект однократной дозы диазепама в отношении повреждения клеток стриатума продуктами оксидантного стресса в острый период [4]. Это превентивное действие позволяет наряду с анксиолитическим обсуждать антиоксидантный эффект диазепама и рассматривать его как универсальное средство защиты в острую фазу стресса.

Эпилептический статус. Эпилептический статус – медицинское состояние, требующее неотложной помощи, ассоциированное с высоким риском смертности. Эпилептический статус характеризуется эпилептическими судорогами, длящимися свыше 30 мин или кластером припадков без полного восстановления сознания. БД – препараты 1-й линии для купирования эпилептического статуса и лекарственно-индуцированных судорог. Эффективность диазепама в купировании статуса составляет 80% [5]. С точки зрения наиболее эффективного ведения статуса рекомендуется начинать введение диазепама в случае, если приступ длится свыше 5 мин. Первоначально вводят 20 мг диазепама, если припадки продолжаются, то внутривенно капельно вводится диазепам из расчета 100 мг препарата на 500 мл 5% раствора глюкозы со скоростью 40 мл/мин, что гарантирует терапевтическую концентрацию препарата в крови [6].

Премедикация (применение в анестезиологии). БД широко используются для предоперационной седации, усиления интраоперационной амнезии, а иногда в качестве вводного препарата для общей анестезии и потенцирования ее эффекта. Показано применение БД и тогда, когда общая анестезия невозможна или слишком рискованна. В частности, диазепам нередко назначают пациентам с нестабильным состоянием перед неотложной кардиоверсией. Некоторые авторы рекомендуют использовать БД в реаниматологической практике для «откладывания» повышения потребности в кислороде у тяжелобольных, особенно когда больным с сочетанной дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью необходимо проводить те или иные манипуляции [7].

Хроническое использование

Расстройства тревожного спектра. Показания к применению бензодиазепиновых транквилизаторов охватывают весь спектр тревожно-фобических состояний. БД редуцируют не только собственно тревожные проявления (страх, ощущение внутреннего напряжения, раздражительность, ажитацию), но и соматические (вегетативные) симптомы тревоги, такие как сердцебиение, ощущение нехватки воздуха, потливость, тремор. Анксиолитический эффект БД связан с супрессией лимбического комплекса и других анксиогенных зон головного мозга, а также опосредованным влиянием на большинство нейротрансмиттерных систем. Основным преимуществом БД, особенно диазепама, является быстрое развитие эффекта, обычно уже после первой дозы. Этот немедленный эффект контрастирует с отставленным анксиолитическим эффектом антидепрессантов. Кроме того, БД нетоксичны и легко переносятся. Немедленная эффективность и безопасность позволяют рассматривать БД как препараты первого выбора для быстрой редукции тревоги и дистресса (табл. 2). Чаще всего используются интермиттирующие курсы длительностью 2–4 нед в периоды повышения уровня тревоги при флуктуации генерализованного тревожного расстройства. При паническом расстройстве БД применяются для купирования паники (чаще всего диазепам) или курсами (до 4 нед) в монотерапии или совместно с антидепрессантами.

Возможности применения БД в качестве монотерапии при лечении острого панического расстройства широко исследованы в рандомизированных клинических исследованиях с положительным доказательством эффективности алпразолама, клоназепама, диазепама, лоразепама в облегчении основных симптомов панического расстройства. Дополнительное введение коротких курсов БД в инициальный период лечения антидепрессантами (обычно селективными ингибиторами обратного захвата серотонина) тревожных расстройств дает ряд преимуществ: возможность быстрого достижения противотревожного эффекта, повышение комплаентности – и практически не влияет на тяжесть и спектр побочных эффектов проводимой терапии. Наше собственное сравнительное исследование эффективности монотерапии панического расстройства пароксетином и сочетанной терапии пароксетином и лоразепамом в инициальном периоде лечения выявило значимые различия, касающиеся первых недель лечения. Если в группе «пароксетин» значимое снижение суммарной частоты панических атак по сравнению с фоновым показателем (9,6+0,22) происходило на 3-й неделе лечения (4,1+0,37; р<0,05), то в группе «пароксетин + лоразепам» уже на 1-й неделе лечения отмечался значимый эффект лечения и количество атак сократилось более чем вдвое (10,4+0,24 против 4,7+0,21); р<0,05. На 14-й день лечения панические атаки полностью редуцировали у 8 (44%) пациентов, получавших сочетанную терапию пароксетин + лоразепам, ни у одного пациента в группе монотерапии пароксетином мы не наблюдали полной редукции панических атак (р<0,05) [8].

Неврологические двигательные расстройства. Миорелаксирующий эффект БД используется при широком круге моторных нарушений. Эти состояния включают непроизвольные движения при дистонии, миоклонус, синдром беспокойных ног и болезненный мышечный спазм. Наиболее часто в клинике нервных болезней используется клоназепам. Уникальные качества клоназепама позволяют использовать этот препарат значительно шире, чем традиционно используются классические производные БД. Фармакокинетические характеристики клоназепама, в частности, длительность действия (24 ч), обеспечивают ему ряд преимуществ перед другими бензодиазепиновыми препаратами. Клоназепам быстро и полностью абсорбируется после приема per os. Биоэквивалентность его составляет около 90%. Максимальная концентрация клоназепама в плазме наблюдается через 1–4 ч после приема. Период полужизни в среднем составляет от 30 до 40 ч, но может увеличиваться до 80 ч у отдельных индивидуумов.

Особенно эффективным оказался клоназепам при лечении дистонических и миоклонических синдромов. Клоназепам является почти обязательным элементом тех терапевтических схем и программ, которые мы используем для лечения таких синдромов, как цервикальная дистония, блефароспазм, оромандибулярная дистония, спастическая дистония (и дисфагия), писчий спазм и его аналоги, амбулаторный спазм стопы, аксиальные формы дистонии. Чаще всего применяются дозы от 3 до 6–8 мг/сут. Встречаются больные, нуждающиеся в более высокой дозе.

Синдром беспокойных ног (синдром Экбома) хорошо поддается лечению клоназепамом. По эффективности лечения и его безопасности клоназепам почти не имеет конкурентов и не уступает дофаминергическим средствам. Введение 1 мг клоназепама перед сном приводит в процессе курсового лечения к довольно стойкому терапевтическому эффекту.

Ятрогенные дискинезии. Хорошо известно, что гиперкинезы, индуцированные l-дофа в виде разнообразных дистонических и хореических проявлений, доступны для эффективной коррекции с помощью клоназепама, а также баклофена и вальпроатов. Острые дистонические реакции при введении нейролептиков редко нуждаются в терапии, так как проходят сами после отмены нейролептика. В отдельных затяжных случаях полезно назначение не только холинолитиков, но и клоназепама, который способствует быстрому купированию дискинезий. Поздняя дискинезия, если она не проходит сама после отмены нейролептика, обычно плохо отвечает на какую-либо терапию. Описаны единичные наблюдения об эффективности вальпроата натрия и некоторых других лекарственных средств. Клоназепам имеет в данном случае вспомогательное значение. Однако в случае сочетания поздней дискинезии с нейролептической акатизией (или при наличии изолированной нейролептической акатизии) клоназепам является хорошим методом лечения. Описан его эффект и при нейролептической дистонии (так называемая поздняя дистония), а также при сомнамбулизме, индуцированном нейролептиками.

Безопасность

Безопасность использования бензодиазепиновых анксиолитиков обусловлена большим диапазоном между терапевтическими и летальными дозами, отсутствием неблагоприятных влияний на жизненно важные системы организма. Данных, свидетельствующих о возможности летальных осложнений при лечении БД в терапевтических дозах, до настоящего времени нет [9]. Крайне редки и смертельные исходы при случайной или намеренной передозировке, в связи с чем для этого класса препаратов проблематично даже само определение минимальной летальной дозы. БД не оказывают клинически значимого воздействия на функции печени, эндокринную и мочевую систему.

Побочные эффекты

Нарушения памяти. Таблетированные бензодиазепиновые препараты, используемые в терапевтическом (лечение инсомнии или тревоги) диапазоне длительное время, могут вызывать нарушение памяти. В связи со снижением уровня концентрации внимания под воздействием бензодиазепиновых препаратов нарушаются процессы усвоения новой информации. Кроме того, эти препараты вызывают специфический дефицит «эпизодической» памяти, воспоминаний о текущих событиях, обстоятельствах, в которых они возникают, и их временной последовательности. Нарушение эпизодической памяти может приводить к так называемым ошибкам памяти, ответственным за несвойственное для конкретного индивидуума поведение, например магазинные «кражи». С этим контрастирует сохранность других мнестических функций (память на слова, возможность воспроизводить телефонные номера, сохранность долговременной памяти). В то же время это свойство БД воздействовать на память активно используется в анестезиологии при премедикации перед большими или малыми хирургическими процедурами. Угнетение воспоминаний о неприятной процедуре является позитивным эффектом в этих обстоятельствах. С этой целью используются однократно высокие дозы инъекционных БД.

Парадоксальный стимулирующий эффект. БД могут быть причиной парадоксального возбуждения с усилением тревоги, инсомнии, ночных кошмаров, галлюцинаций, связанных с периодом засыпания, раздражения, гиперактивности или агрессивного поведения. Среди наиболее редких парадоксальных реакций описаны атаки ярости, неистового поведения, включая насилие, которые, как правило, возникают после внутривенного введения препарата. Чаще наблюдаются менее драматичное повышение возбудимости. Такие реакции напоминают возбуждение, провоцируемое алкоголем. В зоне риска находятся агрессивные индивидуумы, дети, пожилые лица. Эти реакции могут быть связаны с высвобождением или ингибицией поведенческих тенденций, которые обычно сдерживаются социальными ограничениями.

Депрессия, эмоциональная анестезия. Депрессия может быть первым негативным симптомом при длительном приеме БД. БД могут вызывать депрессию или усиливать (проявлять) ранее имевшиеся депрессивные симптомы, вероятно, за счет нарушения баланса нейротрансмиттеров, таких как серотонин и норадреналин. Депрессия также может усиливаться на фоне отмены БД. Поэтому не рекомендуется использовать БД в монотерапии для лечения депрессии или тревоги коморбидной депрессии. Комбинированная терапия, включающая антидепрессант и препарат бензодиазепинового ряда, обычно более успешна у этой категории больных.

Пациенты, длительно принимающие БД, иногда жалуются на «эмоциональную анестезию», неспособность ощущать удовольствие, сопереживать, чувствовать душевную боль. Эмоциональное снижение предположительно связано с ингибиторным эффектом БД на активность «эмоциональных» центров в мозге.

Побочные эффекты у пожилых пациентов. Центральная нервная система у пожилых пациентов более сенситивна к ингибиторным эффектам БД, чем у молодых людей. У пожилых пациентов БД могут вызывать спутанность, ночное блуждание, атаксию и псевдодеменцию. Повышенная чувствительность пожилых пациентов к бензодиазепиновым препаратам частично связана со снижением скорости метаболизма лекарств, что в свою очередь приводит к более длительной циркуляции препарата и его аккумуляции. Но даже при одинаковой концентрации препарата в крови у пожилых пациентов его ингибиторные эффекты проявляются сильнее, чем у молодых людей, что, вероятно, объясняется меньшими резервами мозга у пожилых людей. Минимизировать побочные эффекты у пожилых пациентов возможно при использовании малых доз препарата (половинные дозы от целевых дозировок у молодых пациентов) и коротких курсов лечения (не более 2 нед).

Толерантность. Толерантность – одно из негативных свойств БД, развивающееся при регулярном их использовании. Привычная доза лекарства прогрессивно снижает эффект, и требуется все большая доза для достижения прежнего эффекта. Это приводит к тому, что доктор вынужден повышать дозу препарата или некоторым пациентам даже добавлять второй бензодиазепиновый препарат. Но разные эффекты БД имеют различную толерантность. Например, толерантность к гипнотическому эффекту развивается очень быстро. Напротив, толерантность к анксиолитическому эффекту развивается медленно, и БД могут сохранять свою эффективность спустя несколько месяцев непрерывного приема препаратов. Толерантность к антиконвульсивному эффекту БД лимитирует использование этого класса препаратов при хроническом лечении эпилепсии. Поэтому наиболее частое использование классических БД в эпилептологии – купирование острых состояний (эпилептический припадок, эпилептический статус). Толерантность к БД связана с компенсаторными изменениями бензодиазепиновых рецепторов, в результате чего ингибиторная функция ГАМК снижается. Имеются различия в формировании толерантности между отдельными бензодиазепиновыми препаратами, а также на один и тот же препарат у разных индивидуумов толерантность может возникать в разные сроки от начала лечения. Последнее, вероятно, связано с индивидуальными нейротрансмиттерными характеристиками и восприимчивостью к стрессу. Развитие толерантности – одна из возможных причин формирования зависимости.

Зависимость. БД являются потенциально аддиктивными препаратами. При регулярном использовании к ним может развиваться психологическая и физическая зависимость в течение нескольких недель или месяцев. Риск возникновения зависимости определяется длительностью терапии, суточной дозой, скоростью снижения дозы перед полной отменой и длительностью периода полувыведения препарата. Например, зависимость от диазепама возникает значительно реже, чем от короткодействующих бензодиазепиновых снотворных. Разработанные правила назначения БД препятствуют формированию синдрома зависимости без ущерба для терапии пациента.

В повседневной практике врачи обычно наблюдают легкие формы синдрома отмены, не ассоциированные с серьезными затруднениями в ведении пациентов, так как достаточно быстро и легко редуцируются без дополнительных терапевтических мероприятий. Поэтому сама вероятность формирования синдрома отмены и зависимости не должна восприниматься как возможное противопоказание к применению бензодиазепиновых препаратов.

Правила назначения БД

Широкие границы показателей безопасности, разброс индивидуальных величин эффективной дозы, быстрое изменение состояния пациента на фоне приема препарата определяют целесообразность индивидуального подбора терапевтической дозы БД [10]. Например, если при купировании эпилептического припадка/эпилептического статуса стартовая доза диазепама 10–20 мг внутривенно обеспечивает лишь кратковременный эффект, то ее следует увеличить. В целом однократное использование БД, в том числе диазепама – препарата, наиболее часто назначаемого в режиме однократной дозы, – является абсолютно безопасным. При необходимости быстро купировать патологическое состояние нужно ориентироваться на преимущества БД (быстрое наступление эффекта, сравнительная безопасность и отсутствие потребности в длительном наращивании терапевтической дозы), несмотря на потенциальную возможность развития в дальнейшем явлений зависимости, т.е. по принципу «здесь и сейчас».

Для курсового назначения БД рекомендуется использовать препараты с длительным периодом полувыведения [11]. Начинать лечение следует с небольших доз, увеличивая их до терапевтических в течение нескольких дней. Допускается использовать курсовое лечение на срок не более 4 нед или лучше 1–2 нед для снятия наиболее острой симптоматики до восстановления контроля личности за своим состоянием. Прекрасно зарекомендовала себя клиническая практика «компенсации» БД применением других психотропных средств, обычно антидепрессантов (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина). Одномоментное назначение БД с антидепрессантом позволяет минимизировать риски ранней отмены анксиолитика. Отменять БД следует постепенно, продолжая лечение тревоги антидепрессантами или психотерапией. Таким образом, современная экспертная позиция сводится не к отказу от применения бензодиазепиновых транквилизаторов, а дифференцированному их назначению с минимизацией прогнозируемых неблагоприятных последствий терапии.

---

Сведения об авторе

Воробьева Ольга Владимировна – д-р мед. наук, проф. каф. нервных болезней ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: ovvorobeva@mail.ru

Список исп. литературыСкрыть список

1. Balon R, Fava GA, Rickels K. Need for a realistic appraisal of benzodiazepines. World Psychiatry 2015; 14: 243–4.
2. Cascade E, Kalali AH. Use of Benzodiazepines in the Treatment of Anxiety. Psychiatry (Edgmont) 2008; 5 (9): 21–2.
3. Pomara N, Willoughby LM, Sidtis JJ et al. Cortisol response to diazepam: its relationship to age, dose, duration of treatment, and presence of generalized anxiety disorder. Psychopharmacology (Berl) 2005; 178 (1): 1–8.
4. Méndez-Cuesta LA, Márquez-Valadez B, Pérez-De La Cruz V et al. Diazepam blocks striatal lipid peroxidation and improves stereotyped activity in a rat model of acute stress. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2011; 109 (5): 350–6.
5. Brodie MJ. Status epilepticus in adults. BMJ 1990; 336: 551–2.
6. Карлов В.А. Болезни нервной системы. Т. 2. М., 1995; с. 280–314. / Karlov V.A. Bolezni nervnoi sistemy. T. 2. M., 1995; s. 280–314. [in Russian]
7. Cernaianu AC, Del Rossi AJ, Flum DR et al. The Practice of Emergency and Critical Care Neurology. Crit Care Med 1996; 24: 222–8.
8. Воробьева О.В. Преимущества дополнительного кратковременного введения бензодиазепиновых анксиолитиков в инициальный период лечения панического расстройства (открытое сравнительное исследование эффективности монотерапии панического расстройства пароксетином и сочетанной терапии пароксетином и лоразепамом в инициальном периоде лечения). Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2006; 106 (11): 39–41. / Vorob'eva O.V. Preimushchestva dopolnitel'nogo kratkovremennogo vvedeniia benzodiazepinovykh anksiolitikov v initsial'nyi period lecheniia panicheskogo rasstroistva (otkrytoe sravnitel'noe issledovanie effektivnosti monoterapii panicheskogo rasstroistva paroksetinom i sochetannoi terapii paroksetinom i lorazepamom v initsial'nom periode lecheniia). Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2006; 106 (11): 39–41. [in Russian]
9. WHO. Programme on substance abuse. Rational use of benzodiazepines. 1996.
10. Смулевич А.Б, Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Транквилизаторы – производные бензодиазепина в психиатрии и общей медицине. М.: Медиа Сфера, 1999; с. 63. / Smulevich A.B, Drobizhev M.Iu., Ivanov S.V. Trankvilizatory – proizvodnye benzodiazepina v psikhiatrii i obshchei meditsine. M.: Media Sfera, 1999; s. 63. [in Russian]
11. Ashton H. Guidelines for the rational use of benzodiazepines. When and what to use. Drugs 1994; 48 (1): 25–40.