Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2015
Новые фармакотерапевтические стратегии в лечении расстройств шизофренического спектра (обзор материалов 27-го Конгресса Европейской коллегии нейропсихофармакологии) №04 2015
Номера страниц в выпуске:25-31
Настоящая публикация представляет собой обзор материалов 27-го Конгресса Европейской коллегии нейропсихофармакологии (European College of Neuropsychopharmacology – ECNP, 18–21 октября 2014 г., Берлин, Германия). Обсуждаются необходимость разработки и применения препаратов с недофаминовым механизмом действия. Приведен обзор докладов, представленных на симпозиуме «Новые стратегии в лечении шизофрении», прошедшем под председательством R.Anand (Швейцария) и F.Drago (Италия)
Ключевые слова: психофармакотерапия, N-метил-D-аспартат-рецепторы, a-7-N-холинорецепторы, противовоспалительные препараты, трейс-аминовые рецепторы, шизофрения, 27-й Конгресс Европейской коллегии нейропсихофармакологии.
Настоящая публикация представляет собой обзор материалов 27-го Конгресса Европейской коллегии нейропсихофармакологии (European College of Neuropsychopharmacology – ECNP, 18–21 октября 2014 г., Берлин, Германия). Обсуждаются необходимость разработки и применения препаратов с недофаминовым механизмом действия. Приведен обзор докладов, представленных на симпозиуме «Новые стратегии в лечении шизофрении», прошедшем под председательством R.Anand (Швейцария) и F.Drago (Италия)
Ключевые слова: психофармакотерапия, N-метил-D-аспартат-рецепторы, a-7-N-холинорецепторы, противовоспалительные препараты, трейс-аминовые рецепторы, шизофрения, 27-й Конгресс Европейской коллегии нейропсихофармакологии.
khmekaterina@yandex.ru
Для цитирования: Хмельницкая Е.А., Симонян В.Г. Новые фармакотерапевтические стратегии в лечении расстройств шизофренического спектра (обзор материалов 27-го Конгресса Европейской коллегии нейропсихофармакологии). Психиатрия и психофармакотерапия. 2015; 17 (4): 25–31.
New treatment strategies for schizophrenia (a review of the materials of the 27th Congress of the European College of Neuropsychopharmacology)
E.А.Khmelnitskaya1, V.G.Simonyan2
1Minsk Regional Clinical Center "Psychiatry – narcology". 220013, Belarus, Minsk, ul. P.Brovki, d. 7;
2First psychotic episode clinic of the Psychiatric Medical Center of the Ministry of Health of the Republic of Armenia.
0047, Armenia, Erevan, ul. G.Ovsepyan, d. 2
This publication provides an overview of the materials of the 27th Congress of the European College of Neuropsychopharmacology (October 18–21, 2014, Berlin, Germany). Authors discuss the need forcreation and applying of pharmacotherapy with non-dopaminergic mechanisms of action. A review of the reports presented at the symposium "New strategies in the treatment of schizophrenia", which was held under the chairmanship of R.Anand (Switzerland) and F.Drago (Italy), is given in the article.
Key words: psychopharmacotherapy, N-metil-D-aspartat-receptors, a-7-N-cholinoreceptors, anti-inflammatory agents, trace amino-associated receptors, schizophrenia, 27th Congress of the European College of Neuropsychopharmacology.
khmekaterina@yandex.ru
For citation: Khmelnitskaya E.А., Simonyan V.G. New treatment strategies for schizophrenia (a review of the materials of the 27th Congress of the European College of Neuropsychopharmacology). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2015; 17 (4): 25–31.
Начало биологической терапии больных шизофренией было положено в 1920–1930 гг. с введением метода малярийной терапии, инсулинокоматозной терапии, наркотического сна и электросудорожной терапии (Г.Я.Авруцкий, А.А.Недува, 1988) [1]. Современный этап психофармакотерапии начался с введения хлорпромазина в практику лечения психически больных в психиатрической клинике во Франции (J.Delay, 1952) [2]. Благодаря простоте применения, быстроте и силе воздействия на психопатологические расстройства и сравнительной безопасности антипсихотические препараты значительно увеличили объем психиатрической помощи, что максимально приблизило ее к населению и расширило возможности внебольничной помощи. Эти достижения дали большой толчок развитию новых групп препаратов, применяемых в психиатрии. С развитием психофармакотерапии параллельно разрабатывались и методы психотерапии и психосоциальной реабилитации больных шизофренией.
В связи с обострениями и тяжелым течением данного заболевания основным видом помощи остается лечение в стационарах и психоневрологических диспансерах. При направлении пациента в психиатрический стационар необходимо учитывать, что долговременное пребывание больного на койке может повлечь за собой определенные социальные последствия, поэтому госпитализация должна проводиться по точным и четким показаниям, которые не вызывают сомнения у врача-психиатра.
На современном этапе развития психиатрической службы интенсивно создаются промежуточные формы учреждений (дневные стационары, пансионы для психически больных и т.д.), в которых проводится активная терапия пациентов без полной изоляции от семьи, сообщества и привычного окружения. Специалистами разрабатываются новые методы лечения расстройств шизофренического спектра, данные о которых представляют В.Н.Краснов, И.Я.Гурович, А.Б.Шмуклер (2007 г.) [3]. В своих работах P.McGorry, J.Edwards (1996 г.) [4] отмечают, что большой проблемой в современной психиатрии становятся проявление стигмы и дискриминации по отношению к лицам с шизофренией, что затрудняет организацию терапии пациентов данной группы.
На 27-м Конгрессе Европейской коллегии нейропсихофармакологии (European College of Neuropsychopharmacology – ECNP), который проходил в Берлине 18–21 октября 2014 г., был представлен доклад W.Cahn [5] по теме «Долгосрочные результаты лечения шизофрении: 6-летнее наблюдение более чем 1 тыс. пациентов». Авторами были исследованы 1057 лиц с диагнозом «шизофрения». Терапия проводилась атипичными антипсихотиками в дозах, предусмотренных протоколом лечения пациентов с шизофренией. Состояние больных оценивалось при помощи шкалы позитивной и негативной симптоматики (PANSS – Positive and Negative Syndrome Scale) и шкалы для оценивания IQ в начале лечения и в течение 6 лет после начала терапии. Анализ результатов исследования показал, что пациенты, которые прервали лечение в течение последующих 6 лет, имели более низкий IQ и более высокие показатели PANSS по сравнению с теми, которые остались в исследовании и сохранили более высокий комплаенс. Качество ремиссии после 6 лет было связано с IQ и преморбидной адаптацией в детском и подростковом возрасте: более слабая преморбидная настройка и более низкий IQ в начале исследования является предиктором плохой ремиссии. Полученные данные свидетельствуют о том, что для улучшения течения и исхода шизофрении необходимы ранняя диагностика и лечебное вмешательство задолго до стадии первых психотических симптомов. Результаты не только этого, но и ряда других крупных исследований показывают, что эффективность лечения шизофрении и прогноз заболевания связаны не только с воздействием атипичных антипсихотиков. С внедрением в практику психиатрии атипичных антипсихотических препаратов предполагалось, что они будут значительно действеннее препаратов I поколения, однако эти ожидания не оправдались. Такое масштабное исследование, как CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness – Исследование клинической эффективности антипсихотической терапии), продемонстрировало, что при лечении пациентов с диагнозом «шизофрения» в амбулаторных условиях разными атипичными антипсихотиками и традиционным нейролептиком перфеназином не обнаруживается выраженных различий между результативностью этих препаратов, основные различия обнаруживаются лишь в спектре интенсивности побочных действий препаратов (J.Lieberman и соавт., 2005) [6]. Несмотря на высокую эффективность антипсихотиков в отношении купирования симптомов и снижения риска обострений, многие другие результаты лечения остаются неудовлетворительными. Так, существующие на сегодняшний день препараты не оказывают существенного влияния на негативные симптомы и когнитивные нарушения, остается проблемой терапия резистентных случаев шизофрении, что обусловливает актуальность развития новых недофаминергических методов в лечении шизофрении (глутамата, никотина, противовоспалительных препаратов), которые широко обсуждались и на 27-м Конгрессе ECNP, в частности, симпозиуме «Новые стратегии лечения шизофрении»), и будут представлены ниже.
Глутамат
Доклад R.Buchanan [7] был посвящен глутаматергическим препаратам. Глутамергическая модель шизофрении привлекает все большее внимание исследователей. Эта модель была выдвинута более 20 лет назад на основании данных о том, что антагонисты глутаматных N-метил-D-аспартат-рецепторов (NMDA-рецепторов) фенциклидин и кетамин индуцируют психотические симптомы, сходные с таковыми при шизофрении, а также негативные и когнитивные нарушения (при длительном применении). Поражение NMDA-рецепторов иммунновоспалительным механизмом («анти-NMDA-рецепторный энцефалит») также имеет клиническую картину острой шизофрении. В дальнейшем гипотеза о гипофункции глутамата была поддержана результатами магнитно-резонансных, посмертных и генетических исследований, подтвердивших нарушения в метаболизме глутамата и его рецепторной системе при шизофрении [8].
Глутамат – основной возбуждающий нейромедиатор, который обнаруживается во всех рецепторах. Выделяют два основных класса глутаматных рецепторов: ионотропные и метаботропные. Ионотропные рецепторы представляют собой мембранные каналы, открываемые или закрываемые при связывании с лигандами. К ионотропным рецепторам относятся NMDA-рецепторы (наиболее чувствительны к N-метил-D-аспартату), AMPA-рецепторы (наиболее чувствительны к a-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоте) и каинатные рецепторы (наиболее чувствительны к каинатной кислоте). Метаботропные глутаматные рецепторы связаны с G-белковым комплексом и модулируют уровень продукции вторичных мессенджеров. Выделяют три группы таких рецепторов. Метаботропные рецепторы 1-й группы увеличивают высвобождение глутамата, а рецепторы 2 и 3-й группы снижают его.
Наиболее пристальное внимание исследователи уделяют роли NMDA-рецепторов. NMDA-рецептор включает в себя сайт специфического связывания медиатора (L-глутаминовой кислоты), коактивирующий сайт связывания глицина (глицин усиливает ответ рецептора и при полном отсутствии глицина рецептор не активируется L-глутаматом) и аллостерические модуляторные сайты, расположенные на мембране (полиаминовый) и в ионном канале (сайты связывания фенциклидина, двухвалентных катионов и потенциалзависимый Mg2+-связывающий участок). В некоторых отделах мозга необходимо присутствие D-серина вместо глицина для активации NMDA-рецепторов.
NMDA-рецепторы широко представлены в головном мозге, они играют важную роль в процессах обучения и памяти. В частности, NMDA-рецепторы, расположенные в гиппокампе, участвуют в формировании долговременной потенциации. Рецепторы в слуховой и зрительной коре вовлечены в обработку соответствующей информации, NMDA-рецепторы ассоциативной коры участвуют в когнитивных процессах высшего порядка (например, распознавание эмоций на основании визуальных или аудиальных сигналов).
Как уже отмечалось ранее, гипотеза о вовлечении глутаматной системы в развитие шизофрении базировалась на наблюдении, что блокада NMDA-рецепторов антагонистами фенциклидином и кетамином приводит не только к развитию шизофреноподобных психозов, но и негативных симптомов и когнитивных нарушений при длительном применении. Эти данные послужили толчком к проведению многочисленных клинических испытаний препаратов, активирующих NMDA-рецепторный комплекс.
В качестве потенциальных препаратов для лечения шизофрении изучались вещества, взаимодействующие с глициновым сайтом NMDA-рецепторов, – D-глицин (полный агонист), D-серин (полный агонист), D-циклосерин (частичный агонист); позитивные аллостерические модуляторы AMPA-рецепторов (ампакины); вещества, ингибирующие транспортер глицина (саркозин и RG1678) и D-аминокислотную оксидазу (DAAO – фермент, разрушающий эндогенный лиганд глицинового сайта NMDA-рецепторов D-серин).
Так, в исследовании U.Heresco-Levy и соавт. (1999 г.) оценивалась эффективность высоких доз глицина в отношении устойчивой негативной симптоматики. Необходимость высоких дозировок объясняется тем, что глицин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и в предыдущих исследованиях глицин в дозе
10 мг/сут был неэффективен. Исследование U.Heresco-Levy и соавт. было двойным слепым плацебо-контролируемым перекрестным, пациентам назначался (дополнительно к стабильной дозе антипсихотического препарата) глицин в дозе 0,8 г/кг (в среднем 60 г/сут) или плацебо. Симптоматика пациентов по шкале PANSS и BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) оценивалась каждые 2 нед в течение 6 нед. Было установлено значимое снижение негативных симптомов (p<0,001) и когнитивных нарушений (p<0,001), причем эффект в отношении негативных симптомов сохранялся в течение 8 нед после отмены глицина.
Ослабление негативной симптоматики по шкале SANS (Scale for the Assessment of Negative Symptoms) было отмечено в исследовании Goff и соавт. (1999 г.) при назначении частичного агониста глицинового сайта D-циклосерина, который назначался в дозе 50 мг/сут дополнительно к антипсихотическому препарату в течение 8 нед. Изменений в когнитивных симптомах зарегистрировано не было. Сходные результаты были продемонстрированы и в более позднем исследовании (Goff и соавт., 2008), в котором D-циклосерин назначался в течение 8 нед в дозе 50 мг/сут 1 раз в неделю. Интенсивность негативных симптомов значимо снизились по сравнению с плацебо, однако различий в отношении когнитивных симптомов не было обнаружено.
Докладчик представил также данные собственного исследования, в котором сравнивалась эффективность глицина в дозе 60 мг/сут, D-циклосерина в дозе 50 мг/сут и плацебо в отношении негативных симптомов (оценивалиcь по модифицированной шкале SANS) и когнитивных симптомов (оценивались разные домены когнитивных функций и композитный показатель). Исследование было рандомизированным двойным слепым многоцентровым и длилось 16 нед. Исследуемые препараты назначались дополнительно к стабильной дозе антипсихотика. В исследование не включались пациенты с нестабильными или тяжелыми позитивными, депрессивными или экстрапирамидными симптомами. Через 16 нед не было обнаружено значимых различий в отношении негативных симптомов между группами, получавшими глицин и плацебо, D-циклосерин и плацебо, не различалась также доля больных, у которых выраженность негативных симптомов снизилась на 20%, в каждой группе. Различий в когнитивных симптомах (ни по отдельным доменам, ни по композитному показателю) также не было между группами, получавшими глицин, D-циклосерин и плацебо (R.Buchanan и соавт., 2007).
Еще один глутаматергический агент, исследуемый для лечения шизофрении, – полный агонист NMDA-рецепторов D-серин. В ряде исследований продемонстрирована его эффективность не только в отношении негативных, но и позитивных симптомов шизофрении. Такой результат получили Tsai и соавт. (1998 г.) в двойном слепом исследовании, в котором на протяжении 6 нед назначали D-серин в дозе 30 мг/кг в сутки или плацебо дополнительно к антипсихотическому препарату (симптомы оценивались по шкале PANSS).
Сходные результаты наблюдались и в исследовании U.Heresco-Levy и соавт. (2005 г.) D-серин в дозе 30 мг/кг в сутки использовался в качестве дополнительного препарата к оланзапину или рисперидону. Исследование также было двойным слепым плацебо-контролируемым и длилось 6 нед с оценкой симптомов каждые 2 нед. К концу исследования отмечалось статистически значимое снижение негативных и позитивных симптомов по шкале PANSS, а также общего балла по шкале BPRS.
Однако Weiser и соавт. (2012 г.) не получили подтверждений эффективности D-серина в дозе 30 мг/кг в сутки по сравнению с плацебо. В отличие от предыдущих это исследование включало в себя большую выборку пациентов (195 человек по сравнению с 35–40 больными, включенными в упомянутые исследования), было многоцентровым и длилось 16 нед. К концу исследования в обеих группах отмечалось уменьшение негативных симптомов по шкале SANS, однако различий между группами не было. Аналогичный результат получен в отношении общего балла по шкале PANSS и ее субшкал (позитивных симптомов, негативных симптомов и общей психопатологии), а также когнитивных симптомов. В то же время в исследовании Kantrowitz и соавт. (2010 г.) были получены положительные результаты. В данной работе изучались действенность и переносимость высоких доз D-серина (30, 60, 120 мг/кг в сутки), назначавшегося в дополнение к антипсихотику. Выявлено значительное улучшение по общему баллу шкалы PANSS для всех дозировок и отдельным субшкалам для дозировки 120 мг/кг в сутки. Данное исследование было открытым и не контролировалось плацебо.
Еще одним перспективным препаратом является ингибитор реаптейка глицина саркозин. В исследовании Tsai и соавт. (2004 г.) саркозин в дозе 2 г/сут (дополнительно к антипсихотику) был значительно эффективнее плацебо в отношении позитивных, негативных и когнитивных симптомов шизофрении. В то же время Lane и соавт. (2010 г.) обнаружили значительное преимущество саркозина в снижении общего балла по шкале PANSS, негативных симптомов по шкале SANS, улучшении качества жизни и социального функционирования как по сравнению с плацебо, так и D-серином. Интересно, что при назначении совместно с клозапином саркозин не продемонстрировал никаких преимуществ по сравнению с плацебо. Помимо саркозина доктор Buchanan упоминал в своем докладе еще один ингибитор транспортера глицина – битопертин (RG1687). В исследовании Umbricht и соавт. (2014 г.) этот препарат был эффективнее плацебо в отношении негативных симптомов по шкале PANSS, частота ответа также была выше для битопертина, преимущество на уровне тенденции отмечалось в отношении социального функционирования.
Докладчик не касался в своем сообщении препаратов, действующих через AMPA-рецепторы, метаботропные mGluII/III-рецепторы, ингибирование DAAO. Было уделено внимание применению таких препаратов, обладающих глутаматергической активностью, как ламотриджин и миноциклин при резистентности к клозапину.
Согласно данным многих исследований, добавление ламотриджина может быть эффективным в случае недостаточной действенности клозапина. Так, J.Tiihonen и соавт. в своем метаанализе (2009 г.) 5 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований продемонстрировали, что дополнительное назначение ламотриджина результативнее, чем плацебо, в отношении выраженности как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении [9].
Миноциклин – антибиотик тетрациклинового ряда, хорошо проникающий через ГЭБ. Миноциклин обладает противовоспалительным действием, с которым многие исследователи связывают его действенность при шизофрении, однако в контексте доклада доктора Buchanan акцент делался на глутаматергической активности миноциклина. Существуют данные о фосфорилировании субъединицы транспортера глицина (GluR1) при назначении миноциклина, что ведет к увеличению плотности AMPA-рецепторов. В ряде двойныхслепых плацебо-контролируемых исследований показано преимущество миноциклина (в качестве дополнительной к антипсихотику терапии) по сравнению с плацебо в отношении симптомов шизофрении, главным образом негативных. Так, в 8-недельном исследовании Chaudhry и соавт. (2012 г.) редукция негативных симптомов по шкале PANSS была значительно более выраженной в группе миноциклина, аналогичные результаты получены и в исследовании Liu и соавт. (2014 г.), которое длилось 16 нед. В работе Khodaie-Ardakani и соавт. (2014 г.) при назначении миноциклина значительно снижались не только негативные, но и позитивные симптомы по сравнению с плацебо. В отличие от этих данных Levkovitz и соавт. (2010 г.) в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, длившемся 22 нед, не обнаружили значительного преимущества миноциклина по сравнению с плацебо в отношении позитивных, негативных и общих симптомов по шкале PANSS. В еще неопубликованном исследовании Kelly и соавт. отмечалось более выраженное, однако статистически незначимое по сравнению с плацебо ослабление позитивных симптомов по шкале BPRS. Значимые различия в отношении негативных симптомов были отмечены только для симптомов волевого снижения, но не в отношении общего балла по шкале SANS. Таким образом, результаты ряда исследований позитивны, однако убедительных данных за эффективность миноциклина на сегодняшний день нет.
В целом можно заключить, что полученные на сегодня данные позволяют говорить о возможной эффективности препаратов, модулирующих глициновый сайт NMDA-рецепторов в отношении негативных и когнитивных симптомов, однако эффект этот ограничен и подтверждается не во всех исследованиях. Препараты с глутаматергической активностью, такие как ламотриджин и миноциклин, могут быть полезны при совместном назначении с клозапином в терапевтически резистентных (в том числе резистентных к клозапину) случаях.
Никотин
Еще одним перспективным направлением в фармакотерапии шизофрении является изучение препаратов-агонистов никотиновых рецепторов. Главный фокус применения этих препаратов – когнитивные нарушения, изучение и коррекция которых привлекают все большее внимание исследователей в силу клинической значимости этих симптомов, их влияния на социальную адаптацию, реабилитационный потенциал и многие другие социально-психологические аспекты шизофрении, а также незначительной эффективности антипсихотических препаратов в отношении этих нарушений. Этой тематике был посвящен доклад М.Davidson. Предположение о роли никотиновых рецепторов в патофизиологии шизофрении изначально базировалось на эмпирическом наблюдении того факта, что люди, страдающие этим расстройством, курят значительно больше, чем в популяции, причем по сравнению с контрольными группами они выкуривают больше сигарет в день, предпочитают сигареты с большим содержанием никотина, делают более глубокие затяжки [10]. Для объяснения данного факта предлагались разные гипотезы: чрезмерное курение может быть способом справляться с когнитивными нарушениями и негативными симптомами или способом уменьшить побочные эффекты фармакотерапии, главным образом экстрапирамидные. Предполагалось также, что люди с шизофренией больше предрасположены к никотиновой зависимости в силу нарушений в системе вознаграждения, играющей важную роль в развитии зависимости, и что имеется общая предрасположенность к шизофрении и никотиновой зависимости. Избыточное курение может объясняться также особенностями стиля жизни многих больных шизофренией (низкий уровень занятости, доходов, низкий социальный статус). Есть данные исследований о том, что применение никотина улучшает фильтрацию сигнала в слуховом анализаторе (способность «фильтровать» повторяющиеся посторонние шумы, что регистрируется с помощью вызванных потенциалов), повышает устойчивость внимания, плавные следящие движения глаз, уменьшает саккадические движения глаз [11]. Однако данных о том, что курящие пациенты справляются с когнитивными задачами лучше, чем некурящие, пока не получено.
Тем не менее существуют данные о том, что агонисты никотина вызывают небольшое, но устойчивое улучшение ряда когнитивных показателей, в частности, таких нарушающихся при шизофрении показателей, как время реакции, пространственная рабочая память, устойчивость внимания. Отмена никотина вызывает ухудшение когнитивных функций, которое исчезает при возобновлении курения, а применение неселективного антагониста N-холинорецепторов мекамиламина блокирует прокогнитивный эффект никотина. Эти данные получены на грызунах, здоровых людях и людях, страдающих шизофренией, что, возможно, свидетельствует в пользу неспецифического, не связанного с шизофренией воздействия никотина на когнитивные функции. Возможно также, что речь идет не о прямом фармакологическом эффекте никотина, а об опосредованном через другие нейромедиаторные системы, поскольку стимуляция N-ацетилхолиновых рецепторов влияет на высвобождение практически всех нейромедиаторов: дофамина, норадреналина, ацетилхолина, глутамата, g-аминомасляной кислоты, серотонина, эндорфинов.
N-холинорецепторы – это ионотропные рецепторы, представляющие собой трансмембранные белки, модулирующие ток в клетку ионов кальция, а также натрия, калия и хлора. Эти рецепторы широко представлены в областях, связанных с когнициями, – гиппокампе, таламусе, поясной извилине, фронтальной коре. Вовлеченность N-холинорецепторов в патофизиологические механизмы при шизофрении подтверждается данными генетических и посмертных исследований. Существует предположение, что a-7-N-холинорецепторы не играют роли в формировании зависимости и поэтому представляют собой наибольший интерес для фармакотерапии шизофрении с точки зрения безопасности. Интерес к изучению агонистов a-7-N-холинорецепторов при шизофрении значительно возрос в последние 15 лет, что хорошо отражает количество публикаций, посвященных этому вопросу как в журналах о фундаментальной науке, так и в клинически ориентированных журналах. Данные исследований, изучавших эффекты разных агонистов и модуляторов никотиновых рецепторов (варениклин, галантамин, никотин), продемонстрировали улучшение отдельных показателей когнитивного функционирования, однако все эти исследования не были многоцентровыми, чаще всего проводились на небольшой выборке, их результаты не всегда согласовываются [10].
Доктор Davidson представил результаты II фазы клинического испытания препарата ABT-126, разработанного для лечения когнитивных нарушений у пациентов, страдающих шизофренией. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании изучались эффективность и переносимость двух дозировок препарата: 10 и 25 мг. Препарат принимался в дополнение к антиписхотической фармакотерапии. В исследование включались лица в клинически стабильном состоянии, получающие один или два атипичных антипсихотика, без экстрапирамидных симптомов, депрессии, тяжелых психотических симптомов. У больных оценивались когнитивные функции с помощью батареи MCCB (MATRICS Consensus Cognitive Battery), а также функционирование и тяжесть позитивных и негативных симптомов. Через 12 нед приема общий показатель MCCB улучшился в обеих группах, принимавших ABT-126, но незначимо по сравнению с группой плацебо, однако среди некурящих пациентов этот показатель улучшился на фоне лечения статистически значимо выше, чем в группе, принимавшей плацебо. В группе, получавшей 25 мг, улучшение было более выраженным. У некурящих больных, принимавших активный препарат, отдельные домены показателя MCCB (вербальное обучение, рабочая память) также были значимо выше, чем у получавших плацебо. Внимание и визуальное обучение были значимо выше только у лиц, принимавших 25 мг ABT-126. Еще один агонист a-7-N-холинорецепторов, активно изучаемый в настоящее время, – препарат энцениклин. Результаты III фазы клинического испытания показали, что энцениклин превосходит плацебо не только в отношении когнитивных, но и негативных симптомов.
Примечательно, что практически во всех исследованиях, показавших эффективность агонистов никотиновых рецепторов, величина эффекта небольшая. Для объяснения этого факта докладчик выдвинул ряд предположений. В частности, малая величина эффекта может быть связана с тем, что цель исследования нерелевантна патофизиологическим механизмам. Причина может также лежать на уровне фармакокинетики (плохая абсорбция препаратов, быстрый метаболизм, высокая способность к связыванию с белками плазмы, низкая способность проникать через ГЭБ), фармакодинамики (низкая потентность или низкая селективность препарата), недостаточных дозировок препаратов в сочетании с невозможностью их увеличить в силу неприемлемых побочных эффектов. Не исключено, что инструменты, которые применялись в исследованиях для оценки эффектов, неспособны «уловить» соответствующие результаты. Проблемы могут быть связаны и с популяцией лиц, включавшихся в исследования (например, лица с недостаточно выраженными целевыми симптомами, биологически гетерогенные выборки и др.).
Доктор Davidson высказал также предположение, что недостаточная эффективность исследуемых препаратов может быть связана с менее «стандартными» причинами, например, быстрой и малообратимой десенсибилизацией a-7-N-холинорецепторов, гетерогенностью подтипов рецепторов, влиянием курения или отмены никотина на десенсибилизацию рецепторов. Десенсибилизация рецепторов, которая наступает при повышении концентрации агониста или его продолжительной экспозиции, является серьезной проблемой для создания эффективных препаратов, активирующих эти рецепторы, которая на сегодняшний день не имеет удовлетворительного решения. По мнению докладчика, потенциально полезными могут быть позитивные аллостерические модуляторы никотиновых рецепторов, которые способны потенцировать эффекты лигандов, избегая при этом десенсибилизации рецепторов. Ряд таких препаратов находится на поздних этапах преклинических испытаний, результаты которых станут известны в ближайшее время.
Таким образом, данные многочисленных исследований свидетельствуют о потенциальной эффективности препаратов, воздействующих на никотиновые рецепторы, в отношении когнитивных симптомов шизофрении, однако в настоящее время не существуют препаратов, продемонстрировавших значительный результат. Не исключено, что для повышения действенности необходимо преодолеть проблему десенсибилизации никотиновых рецепторов, в этом отношении могут быть полезны позитивные аллостерические модуляторы. Данные предположения нуждаются в дальнейшем изучении.
Противовоспалительные препараты
Идея о том, что ключевую роль в патофизиологии шизофрении играет воспалительный процесс, была выдвинута более 40 лет назад. С тех пор получено много данных, свидетельствующих о повышении провоспалительного статуса в головном мозге людей, страдающих шизофренией, что проявляется, в частности, активацией микроглии и выделением провоспалительных цитокинов. Многие стрессовые события индуцируют выделение иммуноактивных веществ, таких как g-интерферон и липополисахариды, которые в свою очередь активируют клетки микроглии. Активированная микроглия выделяет провоспалительные цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухоли) и свободные радикалы, которые вызывают дегенерацию нейронов, нарушают нейрогенез, повреждают белое вещество [12].
В своем докладе «Anti-inflammatory strategies in the treatment of schizophrenia» I.Sommer и соавт. [13, 14] представили результаты проведенного ими систематического обзора, выполненного с применением Интернет-ресурса PubMed и Кохрановской базы данных. В обзор включались только рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, которые исследовали эффективность препаратов с противовоспалительным действием для лечения шизофрении при помощи психометрической шкалы (PANSS). В обзоре подсчитывалась величина эффекта, учитывалось влияние стадии болезни. Противовоспалительный препарат назначался в качестве дополнительного к антипсихотической фармакотерапии. Всего авторам удалось найти 26 исследований, изучавших действенность следующих препаратов: ацетилсалициловая кислота (АСК), целекоксиб, миноциклин, полиненасыщенные жирные кислоты (эйкозапентаеновая и докосахексеновая), N-ацетилцистеин, эстроген [14].
АСК – классический нестероидный противовоспалительный препарат, необратимо ингибирует циклооксгеназу-1 и модифицирует активность циклооксигеназы-2, подавляя продукцию медиаторов воспаления. АСК плохо проникает через ГЭБ и его концентрация в центральной нервной системе существенно ниже, чем в периферической крови. АСК изучался в двух исследованиях, одно из которых включало пациентов, болевших не более 10 лет. В обоих исследованиях препарат назначался в дозе 1000 мг/сут, длительность лечения составляла 3 или 4 мес. АСК продемонстрировал небольшой, но статистически значимый эффект – ES=0,3 (95% CD: 0,06÷0,537; р=0,01), гетерогенность исследований была низкой (I2=0%).
Еще один нестероидный противовоспалительный препарат, исследовавшийся при терапии шизофрении, – целекоксиб, селективный ингибитор циклооксигеназы-2. Целекоксиб в отличие от АСК хорошо проникает через ГЭБ. Пять исследований целекоксиба, одно из которых включало пациентов с первым эпизодом психоза, вошло в метаанализ. Препарат назначался во всех исследованиях в дозе 400 мг/сут, длительность приема была небольшой – 5–11 нед. Результаты исследований противоречивы: от значительного улучшения в группах, получавших целекоксиб, до отсутствия каких-либо преимуществ. В целом величина эффекта, полученная в результате метаанализа, была небольшой (ES=0,15) и статистически незначимой (95% CD: -0,669÷0,959; р=0,73), а гетерогенность исследований высокой (I2=93%).
Следующий препарат, включенный в метаанализ I.Sommer, – миноциклин, уже упоминавшийся в докладе доктора Buchanan. Миноциклин обладает выраженным противовоспалительным действием (за счет подавления процессов активации и пролиферации микроглии и ингибирования 5-липоксигеназы), а также антиоксидантными свойствами. Докладчиком было найдено три исследования, удовлетворявших критериям включения, два из которых проводились на выборке больных с первым эпизодом психоза. Значительных преимуществ миноциклина в этих исследованиях продемонстрировано не было, за исключением части многоцентрового исследования Chaudry, проводившейся в Пакистане. В целом средний размер эффекта был небольшим и статистически незначимым ES=0,22 (95% CD: -0,39÷0,82; р=0,48), а гетерогенность высокой (I2=83%).
Жирные кислоты, особенно эйкозапентаеновая (EPA) и докозагексагеновая (DHA), также обладают умеренной противовоспалительной активностью (снижая уровень в плазме крови интерлейкина-1b, фактора некроза опухоли, g-интерферона) и нейропротекторными свойствами. Помимо этого полиненасыщенные жирные кислоты модулируют проницаемость клеточных мембран, влияют на синаптическую пластичность и нейротрансимиссию дофамина, глутамата и серотонина. В докладе упоминалось 6 исследований (1 исследование DHA и 5 исследований ЕРА), жирные кислоты назначались в дозе 2–3 г/сут, в 1 исследовании – 0,2 мг/сут, 2 исследования включало только лиц с первым эпизодом психоза. По результатам метаанализа, средний эффект был маленьким, статистической значимости не достигал ES=0,09 (95% CD: -0,16÷0,35; р=0,47), гетерогенность была низкой (I2=26,6%).
N-ацетилцистеин обладает очевидной противовоспалительной активностью, обусловленной подавлением таких провоспалительных агентов, как интерлейкин-1b, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли. Кроме того, N-ацетилцистеин является предшественником глутатиона, обладает нейротрофическим действием, влияет на передачу дофамина и глутамата, а также функционирование митохондрий. N-ацетилцистеин – маленькая молекула, легко проникающая через ГЭБ. Лишь одно исследование, оценивавшее эффективность N-ацетилицистеина в отношении симптомов шизофрении и удовлетворяющее критериям включения, было обнаружено авторами метаанализа. N-ацетилцистеин назначался в дозе 2 г/сут в течение 6 мес пациентам с длительным сроком течения шизофрении. Было обнаружено преимущество N-ацетилцистеина по сравнению с плацебо в отношении симптомов шизофрении с величиной эффекта равной 0,445 (95% CD 0,112÷0,779); р=0,009.
Эстрогены также обладают некоторыми противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, кроме того, они стимулируют продукцию нейротрофического фактора мозга (BDNF-фактора – brain-derived neurotrophic factor) и влияют на дофаминовую нейротрансмиссию. В доклад доктора Sommer вошло 7 исследований, в 6 из которых эстрогены были включены только женщинам, в 1 – только мужчинам, 1 исследование ограничивалось только пациентами с первым эпизодом психоза. Одно исследование продемонстрировало очень высокую эффективность (E=3,6) и было расценено как выброс. После удаления этого выброса величина эффекта, полученная в метаанализе, оставалась умеренной и статистически значимой (ES=0,51; 95% CD: 0,043÷0,972); р=0,03. Наибольшая эффективность продемонстрирована в исследовании с первым эпизодом психоза, наименьшая – в исследовании с мужчинами. Гетерогенность была высокой (I2=69%), но уменьшалась при исключении исследования с мужчинами.
Таким образом, авторы показали целесообразность дальнейшего изучения теории воспаления в этиологии шизофрении и применения данной группы препаратов для ее лечения. Согласно проведенному I.Sommer и соавт. метаанализу можно сделать вывод о том, что обнадеживающие результаты получены в отношении АСК, N-ацетилцистеина и эстрогенов. Полиненасыщенные жирные кислоты, целекоксиб и миноциклин не продемонстрировали очевидного эффекта. Остается неясным влияние стадии болезни на полученные результаты [15].
Трейс-аминовые рецепторы
Еще одно инновационное направление в психофармакотерапии было представлено на симпозиуме «Трейс-аминовые рецепторы 1-го подтипа: от клетки к клинике». Доклады на этом симпозиуме были посвящены классу веществ, взаимодействующих с трейс-аминовыми рецепторами. Эти препараты пока еще не вышли за стены лабораторий, но на сегодняшний день продемонстрировали многообещающие результаты в опытах с лабораторными животными. Один из докладов симпозиума, представленный M.Hoener [16], был посвящен возможностям терапии шизофрении и назывался «TAAR1: от эндогенных к селективным агонистам для лечения шизофрении». Предполагается также потенциальная эффективность подобных препаратов при депрессии и болезни Паркинсона.
Трейс-амины – это биогенные амины, которые представлены в головном мозге в чрезвычайно низких, следовых, концентрациях и составляют менее 1% всех биогенных аминов (отсюда и название – трейс-амины или следовые амины). К ним относятся пара-тирамин, мета-тирамин, триптамин, b-фенилэтиламин, пара-октопамин и мета-октопамин. Эти вещества являются основными аминами у беспозвоночных, в значительных концентрациях содержатся в ряде продуктов, их роль в организме человека недостаточна ясна. У людей трейс-амины в повышенных концентрациях (микромолярных) могут вызывать симпатомиметические эффекты (тираминовые реакции), амфетаминоподобные реакции, а также вызывать некоторые эндокринные эффекты (подавлять выделение пролактина, усиливать выделение аденокортикотропного гормона и глюкокортикоидов, оказывать инсулиноподобное действие). В физиологических (субмикромолярных) концентрациях трейс-амины способны модулировать ответ нейронов на действие разных нейротрансмиттеров, в том числе и дофамина [15, 17].
В 2001 г. двумя независимыми группами исследователей были открыты специфические рецепторы к трейс-аминам, на сегодняшний день наиболее изучен 1-й подтип этих рецепторов (TAAR1 – traceamine-associatedreceptor 1). TAAR1 широко представлены в лимбической системе, например, вентральной покрышечной области, locus coeruleus и ядрах шва. Исследования на генетических модифицированных животных (с «нокаутированным» геном рецепторов или избыточной экспрессией соответствующего гена) с помощью агонистов и антагонистов TAAR1 позволили выяснить, что стимуляция этих рецепторов снижает связывание дофамина с D2-рецепторами, а также модулирует глутаматергическую и серотонинергическую нейротрансмиссию, что может быть использовано в лечении шизофрении. Результатам исследований двух селективных агонистов TAAR1 (полного и частичного) при шизофрении был посвящен доклад M.Hoener. В опытах на грызунах эти препараты блокировали гиперактивность и психомоторное возбуждение, индуцированные психостимуляторами или агонистами NMDA-рецепторов. TAAR1-агонисты усиливали также действие оланзапина, назначенного в субэффективной дозе. TAAR1-агонисты не продемонстрировали таких побочных эффектов, характерных для антипсихотических препаратов, как увеличение массы тела и каталепсия. После 2 нед применения TAAR1-агонистов у крыс не было отмечено набора массы тела по сравнению с контрольной группой, более того применение этих препаратов совместно с оланзапином предотвращало увеличение массы тела у крыс и повышение уровня глюкозы. Масса тела животных, получавших в эксперименте только оланзапин, возросла на 30%. Инъекция галоперидола вызывала у крыс явления каталепсии, которая отчасти предупреждалась парциальным агонистом TAAR1, полный агонист такого эффекта не оказывал. Применение трейс-аминовых агонистов улучшало выполнение обезьянами ряда когнитивных задач, а также купировало когнитивные нарушения у крыс, индуцированные фенциклидином.
Таким образом, исследования на животных позволяют предположить, что агонисты трейс-аминовых рецепторов 1-го подтипа обладают рядом преимуществ по сравнению с антиписхотическими препаратами, применяющимися на сегодняшний день. Так, при потенциальной эффективности в отношении симптомов психоза и когнитивных нарушений эти препараты не усиливают риск метаболического синдрома и симптомов каталепсии. Безусловно, полученные данные очень далеки от окончательных и нуждаются в проведении многочисленных исследований, в том числе с участием людей.
В заключении можно сказать, что на сегодняшний день в фокусе внимания ученых находится несколько новых перспективных направлений развития фармакотерапии шизофрении, однако, несмотря на интересные и часто обнадеживающие результаты, исследователи еще далеки от окончательного ответа.
Благодарности
Авторы выражают благодарность компании «Сервье» в лице доктора F.Camus, а также куратору академии «ВПА-Сервье», региональному представителю ВПА в Восточной Европе профессору П.В.Морозову за предоставленную возможность участия в 27-м конгрессе ECNP.
Сведения об авторах
Хмельницкая Екатерина Александровна – зав. психиатрического диспансерного отд-ния УЗ МОКЦ «Психиатрия – наркология». E-mail: khmekaterina@yandex.ru
Симонян Ваган Гагикович – зав. клиникой первого психотического эпизода ПМЦ. E-mail: simonyanvahan@yahoo.com
Список исп. литературыСкрыть список1. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных: Руководство для врачей. 2-е изд. М., 1988; с. 7–9. / Avrutskii G.Ia., Neduva A.A. Lechenie psikhicheski bol'nykh: Rukovodstvo dlia vrachei. 2-еizd. M., 1988; s. 7–9. [in Russian]
2. Delay J, Deniker P, Harl J. Traitement des etats d'excitation et d'agitation par une methode medicamenteuse derivee de l'hibernotherapie. Ann Med Psychol 1952; 110 (pt. 2): 267–73.
3. Краснов В.Н., Гурович И.Я., Масолова С.Н., Шмуклер А.Б. Психиатрическая помощь больным шизофренией. Клиническое руководство. 2-е изд. М., 2007; с. 6–7. / Krasnov V.N., GurovichI.Ia., Masolova S.N., Shmukler A.B. Psikhiatricheskaia pomoshch' bol'nym shizofreniei. Klinicheskoe rukovodstvo. 2-e izd. M., 2007; s. 6–7. [in Russian]
4. McGorry P, Edwards J et al. EPPIC: optimal management. Schizophr Bull 1996; p. 305–22.
5. Cahn W. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24 (Suppl. 2): S112.
6. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. N Engl J Med 2005; 353: 1209–23.
7. Buchanan RW. Glutamatergic agents for the treatment of schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24 (Suppl. 2): S115.
8. Javitt DC, Zukin SR, Heresco-Levy U et al. Has an angel shown the way? Etiological and therapeutic implications of the PCP/NMDA model of schizophrenia. Schizophr Bull 2012; 38 (5): 958–66.
9. Tiihonen J, Wahlbeck K, Kiviniemi V. The efficacy of lamotrigine in clozapine-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res 2009; 109 (1–3): 10–4.
10. Olincy A, Freedman R. Nicotinic Mechanisms in the Treatment of Psychotic Disorders: A Focus on the a7 Nicotinic Receptor. Handb of Exp Pharmacol 2012; 213: 211–32.
11. Dépatie L, O'Driscoll GA, Holahan AL et al. Nicotine and behavioral markers of risk for schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Neuropsychopharmacology 2002; 27 (6): 1056–70.
12. Monji A, Kato T, Kanba Sh. Cytokines and schizophrenia: Microglia hypothesis of schizophrenia. Psych Clin Neurosci 2009; 63 (3): 257–65.
13. Sommer IE, De Witte L, Begemann M, Kahn RS. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in schizophrenia: ready for practice or a good start? A meta-analysis. J Clin Psychiatry 2012; 73 (4): 414–9.
14. Sommer I, De Witte LD, Van Westrhenen R et al. Anti-inflammatory drugs for schizophrenia: effects on symptom severity. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24 (Suppl. 2): S134.
15. Sommer IE, Van Westrhenen R, Begemann MJH et al. Efficacy of anti-inflammatory agents to improve symptoms in patients with schizophrenia: an up-date. Schizophr Bull 2013; 40 (1): 181–91.
16. Hoener MC, Harmeier A, Wallace TL et al. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24 (Suppl. 2): S115.
17. Zucch R, Chiellini G, Scanlan TS et al. Trace amine-associated receptors and their ligands. Br J Pharmacol 2006; 149 (8): 967–78.
18. Espinoza S, Salahpour A, Masri B et al. Functional Interaction between Trace Amine-Associated Receptor 1 and Dopamine D2 Receptor. Mol Pharmacol 2011; 80 (3): 416–25.