Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05-06 2015
История селективных ингибиторов обратного захвата серотонина №05-06 2015
Номера страниц в выпуске:26-33
Описываются предпосылки создания антидепрессантов – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Последовательно представляются данные из истории введения в клиническую практику флуоксетина, зимелидина, флувоксамина, индалпина, циталопрама, сертралина, пароксетина и эсциталопрама. Описывается история изучения механизма их действия. Обсуждается история исследования их эффективности при лечении депрессий на разных этапах развития психофармакологии. Анализируется обоснованность данных о практическом значении различий их разных представителей.
Ключевые слова: антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, флуоксетин, зимелидин, флувоксамин, индалпин, циталопрам, сертралин, пароксетин, эсциталопрам, история, введение в клиническую практику, механизм действия, оценка эффективности, выбор терапии.
Описываются предпосылки создания антидепрессантов – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Последовательно представляются данные из истории введения в клиническую практику флуоксетина, зимелидина, флувоксамина, индалпина, циталопрама, сертралина, пароксетина и эсциталопрама. Описывается история изучения механизма их действия. Обсуждается история исследования их эффективности при лечении депрессий на разных этапах развития психофармакологии. Анализируется обоснованность данных о практическом значении различий их разных представителей.
Ключевые слова: антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, флуоксетин, зимелидин, флувоксамин, индалпин, циталопрам, сертралин, пароксетин, эсциталопрам, история, введение в клиническую практику, механизм действия, оценка эффективности, выбор терапии.
clinica2001@inbox.ru.
Для цитирования: Данилов Д.С. История селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Психиатрия и психофармакотерапия. 2015; 17 (5–6): 26–33.
The history of selective serotonin reuptake inhibitors
D.S.Danilov
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2
Prerequisites for antidepressants establishment – selective serotonin reuptake inhibitors – are described. The data related with the history of fluoxetine, zimelidine, fluvoxamine, indalpine, citalopram, sertraline, paroxetine, escitalopram introduction into clinical practice is presented sequentially. The history of the study of their action's mechanism is described. The history of the study related with their efficiency in the treatment of depression at various stages of psychopharmacology development is discussed. The validity of the data on the practical significance of their various representatives' differences is analyzed.
Key words: antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors, fluoxetine, zimelidine, fluvoxamine, indalpine, citalopram, sertraline, paroxetine, escitalopram, history, introduction into clinical practice, mechanism of action, efficiency assessment, choice of therapy.
clinica2001@inbox.ru.
For citation: Danilov D.S. The history of selective serotonin reuptake inhibitors. Psychiatry and Psycopharmacotherapy. 2015; 17 (5–6): 26–33.
История введения в клиническую практику разных антидепрессантов отражается в том общеизвестном обширном их арсенале, которым располагает психиатрия в настоящее время. Значительную часть этой истории занимают события, связанные с появлением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). В течение длительного времени они пользуются большой популярностью при лечении депрессий и некоторых других психических расстройств, тогда как представители других групп антидепрессантов применяются в клинической практике реже [1, 2]. Настоящий обзор посвящен описанию истории появления СИОЗС и анализу эффективности их применения при лечении депрессий на разных этапах развития психофармакологии антидепрессантов.
Создание СИОЗС стало возможным благодаря нескольким событиям, произошедшим в 1960-е годы. В 1960 г. группа шотландских исследователей во главе с E.Marshall продемонстрировала способность трициклических антидепрессантов (ТЦА) блокировать захват серотонина тромбоцитами человека [3]. Несколькими годами позже в Великобритании и Нидерландах были получены данные об участии серотонина в реализации антидепрессивного эффекта ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) [4, 5].
В 1968 г. знаменитый шведский фармаколог A.Carlsson и соавт. из университета Гетеборга установили способность ТЦА имипрамина блокировать обратный захват серотонина в головном мозге [6]. Примерно в это же время были получены данные о снижении концентрации серотонина и его метаболитов в спинно-мозговой жидкости лиц с депрессией и в головном мозге пациентов с депрессией, совершивших суицид [7, 8]. Логическим завершением этих событий стало формулирование в 1969 г. известным советским психофармакологом И.П.Лапиным (в соавторстве с Г.Ф.Оксенкругом1 и другими сотрудниками лаборатории психофармакологии Ленинградского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М.Бехтерева) основ серотонинергической теории патогенеза депрессии2. В тот период она стала противовесом катехоламинергической теории патогенеза аффективных расстройств, появившейся несколькими годами ранее благодаря исследованиям американского психиатра J.Schildkraut [9, 10]. Эти достижения стимулировали исследователей к поиску новых антидепрессантов, механизм действия которых должен был заключаться в избирательном блокировании обратного нейронального захвата серотонина без влияния на другие нейромедиаторные системы головного мозга и вегетативной нервной системы. По замыслу исследователей создание селективных серотонинергических средств должно было привести к появлению антидепрессантов столь же эффективных, как ТЦА, но лишенных их побочных эффектов. Процесс поиска первых серотонинергических антидепрессантов упростился благодаря появлению в 1960-е годы технологий, позволяющих изучать активность нейромедиаторов (в том числе серотонина) [11] в лабораторных условиях. Одной из них стала возможность получения препаратов синаптосом (отделенные от аксона пресинаптические нервные окончания, сохранившие большинство физиологических функций) головного мозга лабораторных животных. В результате впервые в истории психофармакологии новая группа антидепрессантов – СИОЗС – была создана при помощи целенаправленных нейрохимических исследований, а не благодаря случайности, как это происходило ранее при появлении ИМАО и ТЦА.
Первые публикации, посвященные СИОЗС, появились в периодической печати 40 лет назад. В 1974 г. в журнале «Life Sciences» последовательно было представлено несколько статей, в которых описывалась способность химического соединения «Lilly 110140» подавлять обратный захват серотонина в головном мозге лабораторных животных [12, 13]. «Lilly 110140» было разработано под руководством биохимика D.Wong в лаборатории американской фармацевтической компании «Эли Лилли». Патент на изобретение этого соединения был получен в 1974 г. В дальнейшем «Lilly 110140» получило мировую известность под названием «флуоксетин»3. Двумя годами позже в журнале «Acta Pharmacologica et Toxicologica» были представлены данные об избирательной серотонинергической активности соединения «H102/09» [14], созданного A.Carlsson4 и соавт. из шведской фармацевтической компании «Астра». Впоследствии оно получило название «зимелидин». Несмотря на то что первая публикация о зимелидине появилась в периодической печати только через 2 года после публикации о флуоксетине, зимелидин можно считать родоначальником группы СИОЗС, так как патент на его изобретение был получен в 1971 г. [15]. Неизвестность этого факта широкой аудитории приводит к ошибочному представлению о флуоксетине как о родоначальнике антидепрессантов группы СИОЗС [16, 17] и необходимости опровержения этого мнения создателями зимелидина [18]. В 1975 г., т.е. через год после публикации первых данных о флуоксетине, сотрудники бельгийской фармацевтической компании «Солвей» получили патент на изобретение еще одного СИОЗС – флувоксамина (экспериментальное название – DU 23000).
Зимелидин и флувоксамин были одними из первых представителей СИОЗС, введенных в клиническую практику. Зимелидин впервые стал доступен для применения в Швеции в 1982 г., а флувоксамин – в Швейцарии в 1983 г. Однако уже через год после появления на фармацевтическом рынке зимелидин был запрещен для использования из-за наблюдения при его применении в Швеции и Великобритании случаев развития синдрома Гийена–Барре5 (около 8 наблюдений при лечении 80 тыс. больных6) и «зимелидининдуцированного синдрома гиперчувствительности»7 [19]. Это событие не позволило зимелидину «выйти» на рынок лекарств в США, хотя компания «Астра» заключила соглашение с американской компанией «Мерк» о совместном маркетинговом продвижении препарата8. Интересно, что спустя несколько десятилетий было высказано мнение о переоценке значения риска развития синдрома Гийена–Барре в ограничении использования зимелидина, поскольку случаев заболевания при проведении новых клинических исследований обнаружено не было [20]. В отличие от зимелидина флувоксамин стал широко использоваться для лечения депрессий по всему миру, кроме США, где он применяется только при терапии некоторых форм неврозов (обсессивно-компульсивное расстройство).
Драматичную судьбу зимелидина разделил еще один серотонинергический антидепрессант – индалпин (название экспериментального средства – «LM-5008»), разработанный G.le Fur во второй половине 1970-х годов во французской фармацевтической компании «Fournier Frères» (подразделение компании «Pharmuca», в дальнейшем – «Rhône Poulenc»). Будучи главой лаборатории «Fournier Frères», G.le Fur в 1977 г. опубликовал результаты первых исследований серотонинергической активности «LM-5008», обнаруженной в препаратах синаптосом головного мозга лабораторных животных и тромбоцитах человека [21]. Индалпин был введен в клиническую практику в 1982 г. вскоре после появления зимелидина. Практикующие психиатры возлагали большие надежды на терапию индалпином, которые были основаны на положительном опыте его использования в случаях малой эффективности лечения другими известными в то время антидепрессантами. Однако в течение нескольких лет применения индалпина появились описания случаев развития нейтропении у людей и злокачественных новообразований печени у лабораторных животных. Несмотря на то что их взаимосвязь с приемом индалпина не была доказана, в 1985 г. производство препарата было прекращено. Практикующие психиатры пытались повлиять на такое решение фармацевтической компании и структур, регулирующих лекарственный рынок [22], – примечательный пример борьбы врачей за возвращение лекарственного средства в клиническую практику.
Несмотря на то что описание серотонинергической активности флуоксетина появилось в периодической печати ранее, чем описание серотонинергических свойств других СИОЗС (см. выше), его клинические испытания продлились 12 лет. Столь долгий период был связан с несколькими наблюдениями серьезных побочных эффектов терапии (например, случаем тяжелой дистонии) [23], которые заставили фармацевтическую компанию отложить подачу заявки на введение препарата в практику и продолжить исследования его переносимости и безопасности. В клинической практике флуоксетин начал применяться только в 1986 г. в Бельгии (а затем в других европейских странах) и спустя год – в США.
В 1989 г. арсенал антидепрессантов из группы СИОЗС, разрешенных для использования, дополнился циталопрамом. Циталопрам был разработан сотрудником датской компании «Лундбек» K.Bøgesø. К созданию этого антидепрессанта вновь стал причастен A.Carlsson. Он был приглашен компанией «Лундбек» для поиска новых соединений, обладающих способностью блокировать обратный нейрональный захват серотонина [24]. Интересно, что результаты первых сравнительных рандомизированных многоцентровых исследований, проведенных в Дании, свидетельствовали о меньшей эффективности терапии циталопрамом (40 мг/сут) по сравнению с терапией ТЦА (кломипрамином – 150 мг/сут) [25]. Несмотря на это, циталопрам был введен в клиническую практику в Дании, а затем в других странах и стал пользоваться большой популярностью.
В 1990 г. в США и Великобритании для использования был разрешен сертралин, разработанный в лаборатории компании «Пфайзер». С течением времени сертралин занял прочные позиции среди других представителей СИОЗС при лечении депрессий и неврозов. Часто указывалось, что одним из преимуществ сертралина является низкий риск фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами. В этой связи любопытно мнение ирландского психиатра D.Healey, высказанное им в 2004 г. в книге «Let them eat Prozac: the unhealthy relationship between the pharmaceutical industry and depression» [22]. Автор считает, что данные о фармакокинетических преимуществах сертралина перед другими представителями СИОЗС (флуоксетин и пароксетин) не имеют большого практического значения, а их популяризация является не более чем маркетинговым приемом. Одновременно доказывается, что некоторые специальные обучающие программы для врачей и больных, проводимые при участии фирмы-производителя, направлены не на решение научно-практических задач, как это представлялось, а являются лишь «технологиями для повышения корпоративной прибыли».
Пароксетин, созданный в 1978 г. группой сотрудников датской фармацевтической компании «Ферросан» под руководством J.Buus-Lassen, стал доступен для применения в Швеции в 1991 г. «Ферросан» передала права на новый продукт фармацевтической компании «Beecham», позже вошедшей в состав «SmithKline». Так же как в случае циталопрама, результаты первых сравнительных рандомизированных многоцентровых исследований, проведенных при поддержке компании-производителя, свидетельствовали о меньшей эффективности терапии пароксетином (30 мг/сут) по сравнению с результативностью терапии ТЦА (кломипрамином – 150 мг/сут) [26]. Эти данные привели к разочарованию разработчиков препарата в эффективности его применения и задержке его введения в клиническую практику. Парадоксально, но с учетом современного мнения о зависимости результативности антидепрессантов от профиля их нейрохимической активности (антидепрессанты с меньшей селективностью действия в отношении того или иного подтипа моноаминергической системы более эффективны, чем высокоселективные средства) предполагается, что действенность пароксетина превышает эффективность других СИОЗС (среди всех СИОЗС пароксетин обладает наименьшей селективностью действия).
Наконец, в 2001 г. в Швеции для лечения депрессий и панического расстройства был разрешен последний представитель группы СИОЗС – эсциталопрам (левосторонний энантиомер циталопрама). Он был создан в 1997 г. специалистами датской фармацевтической компании «Лундбек» при помощи выделения из молекулы циталопрама левостороннего энантиомера (правосторонний энантиомер циталопрама не обладает нейрохимической активностью). Это стало возможным благодаря появлению новой технологии выделения энантиомеров из их рацемических смесей9. В расчете на быстрое разрешение для применения в США к разработке препарата была привлечена американская компания «Forest Laboratories». На создание эсциталопрама потребовалось всего 4 года. Результаты первых клинических испытаний были опубликованы в 2000 г. в ежегодном отчете компании «Лундбек» [27]. В 2002 г., т.е. через год после начала использования эсциталопрама в Швеции, он был разрешен для применения во многих европейских странах и США. Интересно, что эсциталопрам был введен в практику после появления представителей нового поколения антидепрессантов – ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина – ИОЗСН (венлафаксина и милнаципрана). Этот факт, однако, не помешал эсциталопраму завоевать популярность при терапии психических расстройств.
После появления эсциталопрама попытки расширения группы СИОЗС были сокращены. Одно из последних средств – дапоксетин – было создано специалистами компании «Эли Лилли» (в дальнейшем патент был передан другой фармацевтической компании) при помощи выделения нейрохимически активного правостороннего энантиомера из рацемической смеси вещества «LY 243917» [28]. Однако дапоксетин оказался непригодным для лечения депрессий из-за очень быстрого периода элиминации (период полувыведения – Т1/2 при однократном приеме составляет около 1,5 ч), но стал применяться для коррекции преждевременной эякуляции10. В 2013 г. в европейскую и североамериканскую практику датской компанией «Лундбек» и японской компанией «Такеда» был введен вортиоксетин, одобренный для лечения депрессий и генерализованного тревожного расстройства. Однако кроме способности блокировать обратный захват серотонина, этот антидепрессант обладает прямым модулирующим (антагонистическим, агонистическим и парциальным агонистическим) действием на разные подтипы серотониновых рецепторов [30].
За последние 40 лет параллельно с расширением арсенала антидепрессантов из группы СИОЗС происходило углубление понимания механизма реализации их антидепрессивной активности. В 1960–70-е годы приверженцы серотонинергической теории патогенеза депрессии связывали развитие антидепрессивного эффекта непосредственно с ингибированием обратного нейронального захвата серотонина и усилением серотонинергической нейротрансмиссии. С течением времени очевидной стала поверхностность такой точки зрения. В 1980-е годы появились теории11 развития антидепрессивного эффекта за счет снижения чувствительности серотониновых рецепторов (благодаря их постоянной стимуляции, связанной с увеличением концентрации серотонина в синаптической щели под воздействием терапии). Значение этого механизма обсуждается до сих пор. Например, со снижением чувствительности постсинаптических рецепторов связывается ослабление выраженности некоторых побочных эффектов СИОЗС [31]. Обсуждается значение изменения плотности рецепторов, расположенных на пресинаптическом нейроне (в том числе на его дендритах) в постепенной реализации терапевтического эффекта антидепрессантов [32, 33]. В последующие десятилетия внимание исследователей сосредоточилось уже не на внеклеточных, а внутриклеточных механизмах, ответственных за развитие антидепрессивного действия. Вслед за теорией изменения чувствительности нейрорецепторов появилось представление о медленных последовательных адаптационных перестройках, происходящих на внутриклеточном уровне при длительной терапии. В этом смысле обсуждалось значение интрацеллюлярных веществ – вторичных мессенджеров (G-белков, циклического аденозинмонофосфата, циклического гуанозинмонофосфата, внутриклеточного кальция и др.). Описан процесс изменения их активности при приеме антидепрессантов за счет влияния первичного мессенджера – серотонина – на постсинаптические серотониновые рецепторы. Начиная с 1990-х годов, внимание было обращено на протеинкиназы – ферменты, активность которых регулируется вторичными мессенджерами. Было высказано мнение, что протеинкиназы, выступая в качестве третичных мессенджеров, изменяют процесс экспрессии генов за счет влияния на фосфорилирование транскрипционных факторов. Предположено, что в результате модуляции экспрессии генов происходит изменение активности синтеза таких биологически активных веществ, как проэнкефалин, нейротензин, мозговой нейротрофический фактор (BDNF – brain-derived neurotrophic factor), тирозин-гидроксилаза и др. Изменение их концентрации (активности), вероятно, имеет большое значение в развитии антидепрессивного эффекта. Например, предложена самостоятельная теория, в соответствии с которой развитие депрессии связывается со снижением концентрации BDNF, а эффективность антидепрессантов – с увеличением его концентрации [34]. Таким образом, к настоящему времени сформировалось представление о реализации антидепрессивного эффекта СИОЗС (равно как и других антидепрессантов) за счет последовательной активации разных вне- и внутриклеточных механизмов. Также необходимо отметить представление о развитии антидепрессивного эффекта за счет взаимного модулирующего действия различных подтипов моноаминергической системы (серотонинергической, норадреналинергической, дофаминергической). Это представление первоначально было сформулировано в 1980-е годы в виде «теории дисрегуляции» [35]. Оно подразумевает, что изменения, происходящие под воздействием терапии в одном из подтипов моноаминергической системы, могут распространяться на другие ее подтипы.
Введение в клиническую практику СИОЗС стало важным этапом истории психофармакотерапии. Длительное время СИОЗС удерживали лидирующую позицию среди
других антидепрессантов при лечении депрессий и некоторых форм неврозов. В этой связи интерес представляет описание истории изучения их эффективности.
В 1980–90-е годы за рубежом и чуть позже в России в периодической печати широко высказывалось мнение о высокой эффективности СИОЗС. Считалось, что по силе антидепрессивной активности они сопоставимы с их предшественниками – ТЦА [36]. Об этом свидетельствовали результаты многих исследований, в том числе масштабных многоцентровых [37]. В 1990-е – начале 2000-х годов даже указывалось, что применение СИОЗС может способствовать преодолению терапевтической резистентности при неэффективности терапии ТЦА [38, 39]. При этом данные, полученные в первых сравнительных рандомизированных исследованиях (см. выше), о недостаточной эффективности СИОЗС (по сравнению с ТЦА) [25, 26, 40] были быстро забыты в связи с большим кличеством новых «положительных» результатов. Справедливости ради необходимо отметить, что, несмотря на распространенную в периодической печати точку зрения о высокой результативности терапии СИОЗС, в фундаментальных руководствах и главах по психофармакотерапии использовались более осторожные формулировки [38, 41, 42]. Чаще высказывалось авторитетное мнение, что СИОЗС «не превосходят» по эффективности ТЦА, хотя возможность равенства силы их антидепрессивной активности не отрицалась. Реже освещалась точка зрения, что данные о сопоставимости результативности терапии СИОЗС и ТЦА «не доказаны» (особенно при тяжелых депрессиях). Несмотря на это, популяризация мнения о высокой действенности и бесспорные данные о хорошей переносимости и безопасности привели к тому, что СИОЗС стали рассматриваться как препараты первого ряда при выборе терапии депрессий и некоторых форм неврозов [32, 43].
Дальнейшая история психофармакологии антидепрессантов и психофармакотерапии депрессий привела к попытке переоценки эффективности СИОЗС по сравнению с результативностью их «конкурентов». В последнее десятилетие XX в. – в первое десятилетие XXI в. для применения стали доступны представители нового поколения антидепрессантов – венлафаксин, дулоксетин и милнаципран – полуселективные ИОЗСН. Вскоре после этого события стала широко освещаться точка зрения об их большей действенности по сравнению с СИОЗС без значительного различия в показателях переносимости и безопасности [37, 44, 45]. Одновременно утверждалось, что ИОЗСН так же эффективны, как ТЦА [37]. Таким образом, в этот период возникла парадоксальная ситуация, при которой результаты одних исследований свидетельствовали о равной эффективности СИОЗС и ТЦА, других – о равной действенности полуселективных ИОЗСН и ТЦА, третьих – о превосходстве результативности полуселективных ИОЗСН над эффективностью СИОЗС. Описанная ситуация, которая первоначально не получила сколь-либо значимой критической оценки в научном мире, стала довольно опасной для клинической практики. Практикующие врачи оказались фактически беспомощными при выборе эффективной терапии. Они были вынуждены либо ориентироваться на популяризируемые результаты тех или иных клинических исследований, либо следовать собственному опыту, либо выбирать антидепрессант эмпирически. В этих условиях возникла вероятность драматического предпочтения той или иной группы антидепрессантов в ущерб состоянию больных. Интересно, что подобная ситуация отмечалась при введении в клиническую практику не только антидепрессантов, но и других групп психотропных средств, например, разных поколений нейролептиков.
Описанное противоречие не разрешено до сих пор. Его логичным разрешением становится все более распространяющееся мнение о сопоставимости эффективности СИОЗС и ТЦА только при лечении депрессий легкой и средней тяжести и о более высокой эффективности ТЦА при терапии тяжелых депрессий12 [48–50]. Однако результаты ряда метаанализов свидетельствуют, что при лечении тяжелой депрессии не все ТЦА более эффективны, чем СИОЗС. Их авторы приходят к заключению, что более высокая действенность наблюдается при применении кломипрамина и, особенно, амитриптилина. Результативность терапии имипрамином, дезипрамином и мапротилином13 не превышает действенности терапии СИОЗС14 [51, 52]. Все чаще освещается точка зрения, что данные о преимуществах полуселективных ИОЗСН над СИОЗС являются лишь недоказанной «гипотезой», нуждающейся в проверке [37]. Если ранее широко высказывалось мнение, что эффективность полуселективных ИОЗСН превосходит действенность СИОЗС, то в настоящее время результаты сравнения отдельных представителей этих групп антидепрессантов выглядят довольно неопределенно. Например, опубликованы данные о большей, равной или меньшей эффективности милнаципрана по сравнению с флуоксетином или флувоксамином [53–57]15. Интерес вызывают результаты метарегрессионного анализа, проведенного в 2006 г. французскими психиатрами L.Eckert и C.Lançon [58]. В анализ было включено 22 рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) результативности применения флуоксетина, 9 – дулоксетина и 8 – венлафаксина при «острой фазе большого депрессивного расстройства». Авторы пришли к заключению, что терапия венлафаксином более эффективна, чем лечение флуоксетином и дулоксетином, а действенность терапии флуоксетином и дулоксетином сопоставима. В 2009 г. были опубликованы результаты метаанализа 127 РКИ с участием 25 928 пациентов, проведенного главным редактором журнала «Evidence-Based Mental Health» A.Cipriani и соавт. [59]. Они широко обсуждались в периодической печати. Полученные данные свидетельствуют, что терапия эсциталопрамом, сертралином и венлафаксином более эффективна, чем лечение флувоксамином, флуоксетином, пароксетином и дулоксетином. Однако представленные результаты нельзя интерпретировать как окончательное свидетельство различия эффективности этих антидепрессантов. Они свидетельствуют лишь о степени доказанности отличия их эффективности на основании данных, полученных в современных РКИ. Вполне вероятно, что в будущем при увеличении количества РКИ они будут пересмотрены. Тем не менее представленные результаты свидетельствуют о возможности различия действенности разных ИОЗСН и СИОЗС, а значит, об ошибочности мнения, что терапия всеми представителями ИОЗСН более эффективна, чем применение СИОЗС16.
Нельзя не отметить, что изменение мнения о различии эффективности терапии СИОЗС и лечения антидепрессантами других групп может быть не только закономерным следствием истории сравнения их антидепрессивной активности, но и результатом маркетинговых приемов фармацевтических компаний. Например, широкое обсуждение, в том числе на уровне органов-регуляторов фармацевтического рынка, вызвал прием компании «Уайет»17 в виде неверной интерпретации результатов одного из сравнительных исследований эффективности венлафаксина и флуоксетина [37]. Интерес представляют результаты метарегрессионного анализа данных, полученных в 105 РКИ. Его авторы приходят к заключению о сильной взаимосвязи результатов исследований, свидетельствующих о различии результативности антидепрессантов, с фактором финансовой поддержки исследований фирмами-производителями [60]. Большую роль в формировании мнения специалистов-практиков о действенности того или иного антидепрессанта играют преимущественная публикация и дальнейшая популяризация положительных результатов исследований, а также «замалчивание» нежелательных данных [61].
Одновременно с дискуссией о различии эффективности терапии СИОЗС, ИОЗСН и ТЦА длительное время широко обсуждается вопрос о несхожести действенности применения разных представителей СИОЗС. Этот спор в настоящее время далек от разрешения, несмотря на то, что СИОЗС используются в клинической практике более 30 лет. Первоначально представление о разнице в результативности терапии различными СИОЗС было основано на результатах экспериментальных исследований, свидетельствующих, что СИОЗС отличаются по мощности основного нейрохимического эффекта (сила угнетения обратного захвата серотонина) и степени селективности действия (влияние на норадреналинергическую и дофаминергическую системы18). Предполагается, что сила угнетения обратного захвата серотонина убывает в ряду «пароксетин – сертралин – флуоксетин и эсциталопрам – циталопрам – флувоксамин», а степень селективности действия – в ряду: «эсциталопрам – циталопрам – сертралин – флувоксамин – флуоксетин – пароксетин» [62]. Установление этих несоответствий в условиях эксперимента привело к появлению представления о том, что они определяют разницу эффективности терапии различными СИОЗС. Например, высказываются мнения о большей эффективности терапии средствами с более мощной серотонинергической активностью или меньшей селективностью действия. Несмотря на это, некоторые исследователи придерживаются позиции отсутствия зависимости эффективности терапии разными СИОЗС от особенностей их нейрохимической активности и о равенстве эффективности терапии разными средствами этой группы19 [38, 41]. Иногда даже используются резкие формулировки о том, что мнение о разной эффективности терапии является следствием «спекуляции» фирм-производителей. Разобраться в этом споре (особенно специалистам-практикам) пока довольно сложно, и его разрешение, вероятно, является делом будущего. В историческом контексте интересен факт, что большинство нейрохимических особенностей разных СИОЗС не были целенаправленно запланированы при создании того или иного средства. Они были открыты уже в процессе изучения нейрохимической активности созданных экспериментальных препаратов. Однако некоторые особенности нейрохимического действия все же стали результатом целенаправленных исследований. Известен факт, что специалисты компании «Лундбек» не были полностью удовлетворены силой серотонинергического действия циталопрама, поскольку правосторонний энантиомер, входящий в состав его молекулы, слабо влияет на обратный захват серотонина и ослабляет сильную серотонинергическую активность левостороннего энантиомера. В надежде на достижение более выраженного серотонинергического действия исследователями компании «Лундбек» был создан эсциталопрам, молекула которого представляет собой только левосторонний энантиомер циталопрама20. Результаты клинических исследований и обобщающих их метаанализов действительно свидетельствуют, что сила антидепрессивной активности эсциталопрама более высока, чем у циталопрама [66].
Данные о различии эффективности разных СИОЗС не всегда можно объяснить различием их нейрохимической активности. Известны наблюдения усиления эффективности терапии при «переводе» больных с одного СИОЗС на другой [67–70] без достаточных на то «нейрохимических оснований». Причем результаты таких наблюдений порой прямо противоположны. Например, получены данные об ослаблении депрессии при отмене флуоксетина и назначении сертралина [67] и, напротив, при отмене сертралина и назначении флуоксетина [68]. Такие наблюдения иногда становятся основой практических рекомендаций интенсификации терапии депрессии в виде отмены одного СИОЗС и назначения другого [36, 37]. Однако практическая целесообразность такой тактики остается спорной. При подробном анализе методики проведения исследований, свидетельствующих о различии эффективности разных СИОЗС [67–70], становится очевидным, что в большинстве случаев «перевод» пациентов с одного антидепрессанта на другой осуществлялся при плохой переносимости терапии или низком качестве терапевтического сотрудничества (комплаенса), а не при недостаточной «истинной» эффективности лечения. Кроме того, тактика «слепого» «перевода» больных с одного СИОЗС на другой может приводить к затягиванию терапии без повышения его результативности, так как остается непонятным, на основе какого критерия следует выбирать новый СИОЗС.
Несмотря на отсутствие строгих доказательств различия эффективности разных СИОЗС, их обширный арсенал, введенный в клиническую практику в течение последних 30 лет, вряд ли является избыточным. Между различными СИОЗС все же существуют определенные отличия, которые имеют значение для дифференцированного выбора терапии. К ним относятся: длительность Т1/2 препарата, быстрота достижения его терапевтической дозы и вероятность нежелательного фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами. T1/2 пароксетина, циталопрама и эсциталопрама составляют немногим более 24 ч. Это определяет возможность их использования в виде однократного суточного приема. Биотрансформация флуоксетина и сертралина происходит с образованием активных метаболитов, t1/2 которых составляет несколько дней. Применение этих антидепрессантов позволяет снизить риск потери результативности терапии в случае нерегулярных пропусков приема лекарств больным, но одновременно повышает риск развития затяжных побочных эффектов. Т1/2 флувоксамина, который составляет немногим более 12 ч, определяет необходимость его кратного суточного назначения, что снижает удобство приема терапии и может привести к потере ее эффективности при нежелании больного лечиться. С другой стороны, короткий Т1/2 флувоксамина позволяет лучше контролировать процесс переносимости лечения (особенно в его начале). Для применения наиболее удобны препараты, содержащие среднетерапевтическую дозу антидепрессанта: пароксетин, флуоксетин, циталопрам и эсциталопрам. Напротив, необходимость постепенного повышения дозы флувоксамина и сертралина21 может приводить к затягиванию подбора терапии. Это событие становится драматичным для лиц с низкой индивидуальной чувствительностью к антидепрессивной активности СИОЗС. Оно способствует повышению риска формирования терапевтической резистентности (из-за увеличения продолжительности фактически не леченной депрессии) и нарушению терапевтического сотрудничества (комплаенса) между больным и врачом (из-за разочарования пациента или врача в успехе терапии). Важность учета фактора нежелательного фармакокинетического взаимодействия СИОЗС с другими лекарственными средствами (зависит от разной способности влияния СИОЗС на энзимы системы цитохрома P450 и убывает в ряду: «циталопрам и сертралин – эсциталопрам – пароксетин – флуоксетин – флувоксамин»22) [71] определяется высокой частотой полипсихофармакотерапии пациентов с депрессией (особенно в первые недели лечения) и необходимостью применения соматотропных лекарственных средств при лечении сопутствующих соматических заболеваний (хронических или развившихся остро в период длительной терапии депрессии).
Современная психиатрия располагает широким арсеналом антидепрессантов, различающихся по механизму действия, профилям клинической активности и особенностям фармакокинетики. СИОЗС занимают среди них прочное положение. История СИОЗС пережила несколько периодов: первоначальное воодушевление или, напротив, разочарование в эффективности и безопасности их разных представителей после проведения первых клинических исследований; большая популярность среди психиатров и больных в течение долгого времени; попытки переоценки эффективности в связи с появлением новых групп антидепрессантов. Эти этапы были определены разными факторами: реалиями повседневной клинической практики, развитием доказательной медицины, маркетинговыми приемами фармацевтических компаний и др. Экспериментальное исследование СИОЗС продолжается 4 десятилетия, а применение в клинической практике – более 30 лет. Однако представленный читателю анализ свидетельствует о существовании ряда спорных вопросов о положении СИОЗС среди других групп антидепрессантов (прежде всего в вопросе сравнения эффективности терапии). Значение этого факта в виде затруднения дифференцированного выбора терапии в условиях повседневной клинической практики определяет необходимость проведения дальнейших сравнительных исследований. Очевидно, что попытка переоценки эффективности терапии СИОЗС, тенденция к которой отчетливо прослеживается в последнее десятилетие, преждевременна и нуждается в дальнейшей проверке. История психофармакотерапии не раз свидетельствовала о неоправданности подобных переоценок, которые приводили к временному забвению некоторых групп психотропных средств или их отдельных представителей в связи с появлением препаратов новых поколений. Остается надеяться, что подобная судьба не постигнет СИОЗС по крайней мере до создания средств с неоспоримо более высокой эффективностью и не менее благоприятными профилями переносимости и безопасности.
1 Г.Ф.Оксенкруг в 1969 г. был аспирантом И.П.Лапина. В настоящее время он работает в университете Тафтса в Бостоне (США).
2 Мировую известность в психиатрическом сообществе получила статья «Intensification of the central serotoninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect», опубликованная И.П.Лапиным и Г.Ф.Оксенкругом в 1969 г. в журнале «Lancet», том 7586, №1; с.132–6.
В СССР результаты этого исследования стали доступны в работе И.П.Лапина и Г.Ф.Оксенкруга «Значение серотонинергических процессов в патогенезе депрессивных состояний и действии антидепрессантов» («Материалы Пятого Всесоюзного съезда невропатологов и психиатров», 1969 г., том 1; с. 313–5) и И.П.Лапина, Р.А.Хауниной, С.Г.Азбеньян и др. «Серотонинергические процессы в действии некоторых психотропных препаратов» («Труды Ленинградского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М.Бехтерева»,
1969 г., том 52; с. 393–401).
3 В настоящей статье описана история появления представителей СИОЗС, которые были введены в клиническую практику. Вместе с тем некоторые средства этой группы по разным причинам так и не обрели облик психофармакологических препаратов. К ним, например, относятся: «alaproclate» (производное зимелидина), разработанный компанией «Астра», и «femoxetine», разработанный компанией «Ферросан».
4 A.Carlsson не раз был причастен к истории создания СИОЗС (см. выше и ниже в основном тексте статьи).
5 Остро развивающееся иммунологически обусловленное демиелинизирующее заболевание периферической нервной системы.
6 Частота встречаемости этой патологии в общей популяции составляет 1 случай на 50 тыс. человек.
7 Проявляется лихорадкой, головной болью, миалгиями, артралгиями и нарушением функции печени.
8 Чуть позже компания «Астра» потерпела неудачу при попытке создания еще одного представителя СИОЗС – «alaproclate» – из-за его плохой переносимости.
9 В 2001 г. американцам W.Knowles, B.Sharpless и японцу R.Noyori была присуждена Нобелевская премия в области химии за развитие каталитического ассиметричного синтеза, позволяющего получать чистые энантиомеры.
10 У мужчин, страдающих преждевременной эякуляцией, ее задержка при приеме СИОЗС рассматривается в качестве лечебного эффекта. Однако около 30% мужчин, которые начинают принимать СИОЗС для коррекции преждевременной эякуляции, отказываются от лечения из-за опасения приема психотропного средства [29]. Появление дапоксетина, который применяется исключительно для коррекции преждевременной эякуляции (а не как антидепрессант), позволило преодолеть психологический фактор опасения больных перед приемом психотропного средства.
11 Эта и другие представленные ниже теории развития антидепрессивного эффекта применимы к механизму действия не только СИОЗС, но и других групп антидепрессантов, обладающих моноаминергической активностью (неселективные ИОЗСН и дофамина, полуселективные ИОЗСН, селективные ИОЗСН и др.).
12 Противоречивость оценок сравнения эффективности терапии может объясняться не только значением выраженности депрессии (легкая, средняя, тяжелая), но и другими клиническими и демографическими факторами. Например, высказывается мнение о возможном различии эффективности СИОЗС и ТЦА в зависимости от психопатологических особенностей депрессивного синдрома, гендерного и возрастного факторов [46, 47].
13 Мапротилин – антидепрессант тетрациклической структуры. Механизм его действия сходен с механизмом действия ТЦА.
14 В условиях повседневной клинической практики потенциально высокая эффективность ТЦА значительно снижается из-за высокой частоты нарушения больными медицинских рекомендаций вследствие развития субъективно тягостных побочных эффектов [51, 52]. В такой ситуации применение сравнительно хорошо переносимых СИОЗС может быть более полезным при лечении тяжелых депрессий, несмотря на их более низкую потенциальную эффективность.
15 Возможность сопоставления результатов этих исследований определяется тем, что группы обследованных больных были схожи по клиническим характеристикам и особенностям терапии антидепрессантами.
16 В условиях повседневной практики успех терапии зависит не только от ее потенциальной эффективности, но и ряда других факторов. Один из них – желание больного принимать тот или иной препарат. В этой связи значение имеет феномен «новизны» антидепрессанта. Некоторые пациенты неохотно принимают антидепрессанты, появившиеся много десятилетий назад, считая их «старыми». Отрицательные отзывы, почерпнутые из средств массовой информации, которых тем больше, чем длительнее история использования антидепрессанта, усугубляют негативное отношение к лечению. Назначение антидепрессантов, введенных в практику одними из последних, воспринимается такими пациентами благожелательно и способствует укреплению терапевтического сотрудничества (комплаенса). Напротив, встречаются ситуации, при которых больные с недоверием относятся к «новым» средствам, считая их эффекты малоизученными. Такие пациенты предпочитают лечиться «старыми», «проверенными» антидепрессантами.
17 Американская фармацевтическая компания «Уайет» в 2009 г. вошла в состав компании «Пфайзер».
18 Несмотря на то что СИОЗС относятся к селективным серотонинергическим антидепрессантам, большинство их представителей не лишены способности влиять на другие подтипы моноаминергической системы.
19 Это мнение высказывалось до введения в клиническую практику эсциталопрама. После появления эсциталопрама было доказано, что его эффективность более высока, чем действенность циталопрама.
20 Молекулы других СИОЗС также обладают оптической изомерией. Сертралин и пароксетин являются левосторонними энантиомерами. Флуоксетин представляет собой рацемическую смесь левостороннего и правостороннего энантиомеров (оба блокируют обратный захват серотонина). Молекула флувоксамина не наделена оптической изомерией [32, 63–65].
21 Авторитетные специалисты высказывают мнение, что 20 мг пароксетина или флуоксетина эквивалентны 100–150 мг сертралина [42].
22 Следует отметить некоторое различие данных о влиянии различных СИОЗС на энзимы цитохрома P450. Например, некоторые авторы наиболее безопасными в этом отношении считают циталопрам и эсциталопрам [37], напротив, другие придерживаются мнения, что циталопрам обладает высокой способностью влияния на систему цитохрома P450 [42].
Сведения об авторе
Данилов Дмитрий Сергеевич – д-р мед. наук, зав. отд-нием клиники психиатрии им. С.С.Корсакова Университетской клинической больницы №3 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: clinica2001@inbox.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Дробижев М.Ю. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина: возможно ли сочетание эффективности и безопасности? Психиатрия и психофармакотерапия. 2004; 6 (5): 248–50. / Drobizhev M.Iu. Selektivnye ingibitory obratnogo zakhvata serotonina i noradrenalina: vozmozhno li sochetanie effektivnosti i bezopasnosti? Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2004; 6 (5): 248–50. [in Russian]
2. Cultural Sociology of Mental Illness: An A-to-Z Guide (ed. A.T. Scull). Thousand Oaks: SAGE Publications 2014.
3. Marshall E, Stirling GS, Tait AC et al. The effect of iproniazid and imipramine on the blood platelet serotonin in man. Br J Pharmacol Chemother 1960; 15: 35–41.
4. Coppen A, Shaw DM, Farrell JP. Potentiation of the antidepressive effect of a monoamine-oxidase inhibitor by tryptophan. Lancet 1963; 1 (7272): 79–81.
5. Van Praag HM, Leijnse B. Die Bedeutung der Psychopharmakologie für die klinische Psychiatrie. Systematik als notwendinger Ausgangspunkt. Nervenartzt 1964; 34: 530–7.
6. Carlsson A, Fuxe K, Ungerstedt U. The effect of imipramine on central 5-hydroxytryptamine neurons. J Pharmacy Pharmacol 1968; 20 (2): 150–1.
7. Ashcroft GW, Crawford TBB, Eccleston D et al. 5-hydroxy-indole compounds in the cerebrospinal fluid of patients with psychiatric or neurological disease. Lancet 1966; 2 (7472): 1049 52.
8. Shaw DM, Camps FE, Eccleston EG. 5-hydroxytryptamine in the hind-brain of depressive suicides. Br J Psychiatr 1967; 113 (505): 1407–11.
9. Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence. Am J Psychiatry 1965; 122 (5): 509–22.
10. Schildkraut JJ, Schanberg SM, Breese GR et al. Norepinephrine metabolism and drugs used in the affective disorders: a possible mechanism of action. Am J Psychiatry 1967; 124 (5): 600–8.
11. Wong DT, Horng JS, Fuller RW. Kinetics of serotonin accumulation into synaptosomes of rat brain – effects of amphetamine and chloroamphetamines. Biochem Pharmacol 1973; 22 (3): 311–22.
12. Fuller RW, Perry KW, Molloy BB. Effect of an uptake inhibitor on serotonin metabolism in rat brain: studies with 3-(p-trifluoromethylphenoxy)-N-methyl-3-phenylpropylamine (Lilly 110140). Life Sci 1974; 15 (6): 1161–71.
13. Wong DT, Horng JS, Bymaster FP et al. A selective inhibitor of serotonin uptake: Lilly 110140, 3-(p-trifluoromethylphenoxy)-N-methyl-3-phenylpropylamine. Life Sci 1974; 15 (3): 471–9.
14. Ross SB, Ogren SO, Renyi AL. (Z)-dimethylamino-1-(4-bromophenyl)-1-(3-pyridyl) propene (h 102/09), a new selective inhibitor of the neuronal 5-hydroxytryptamine uptake. Acta Pharmacologica Toxicologica (Copenh) 1976; 39 (2): 152–66.
15. Berntsson PB, Carlsson PAE, Corrodi HR. Composés utiles en tant qu’agents anti-dépressifs, et procédé pour leur préparation. Belg Pat 1972; 781: 105.
16. Wong DT, Bymaster FP, Engleman EA. Prozac (Fluoxetine, Lilly 110140), the first selective serotonin uptake inhibitor and an antidepressant drug: twenty years since its first publication. Life Sci 1995; 57 (5): 411–41.
17. Lieberman JA. History of the use of antidepressants in primary care. J Clin Psychiatry 2003; 5 (Suppl. 7): 6–10.
18. Carlsson A, Wong DT. A note on the discovery of selective serotonin reuptake inhibitors. Life Sci 1997; 61 (12): 1203.
19. Nilsson BS. Adverse reactions in connection with zimeldine treatment: a review. Acta Psychiatrica Scandinavica 1983; 68 (Suppl. 308): 115–9.
20. Bengtsson BO, Wiholm BE, Myrhed M et al. Adverse experiences during treatment with zimeldine on special licence in Sweden. Int Clin Psychopharmacol 1994; 9 (1): 55–61.
21. Le Fur G, Uzan A. Effect of 4-(3-indolyl-alkyl) piperidine derivatives on uptake and release of noradrenaline, dopamine and 5-hydroxytryptamine in rat brain synaptosomes, rat heart and human blood platelets. Biochem Pharmacol1977; 26 (6): 497–503.
22. Healey D. Let them eat Prozac: the unhealthy relationship between the pharmaceutical industry and depression. Medicine, Culture, and History. New York: New York University Press, 2004.
23. Meltzer HY, Young M, Metz J et al. Extrapyramidal side effects and increased serum prolactin following fluoxetine, a new antidepressant. J Neur Transmission 1979; 45 (2): 165–75.
24. Carlsson A. The discovery of the SSRIs: A milestone in neuropsychopharmacology and rational drug design. In: S.C.Stanford Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs): Past, Present and Future. Austin: R.G.Landes Company, 1999.
25. Danish University Antidepressant Group. Citalopram: clinical effect profile in comparison with clomipramine. A controlled multicenter study. Psychopharmacology (Berl) 1986; 90 (1): 131–8.
26. Danish Universities Antidepressant Group. Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study. J Affect Disord 1990; 18 (4): 289–99.
27. Lundbeck AS. Annual report 2000; p. 10–11, 13, 28, 30–2.
28. Dapoxetine: LY 210448. Drugs RD 2005; 6 (5): 307–11.
29. Salonia A, Rocchini L, Sacca' A et al. Acceptance of and discontinuation rate from paroxetine treatment in patients with lifelong premature ejaculation. J Sex Med 2009; 6 (10): 2868–77.
30. Schatzberg AF, Blier P, Culpepper L et al. An overview of vortioxetine. J Clin Psychiatry 2014; 75 (12): 1411–8.
31. Stahl SM. Mechanism of action of serotonin selective reuptake inhibitors. Serotonin receptors and pathways mediate therapeutic effects and side effects. J Affect Disord 1998; 51 (3): 215–35.
32. Балдессарини Р. Медикаментозное лечение депрессии и тревожных расстройств. В кн.: Клиническая фармакология по Гудману и Гилману (пер. с англ.). М.: Практика, 2006; с. 350–82. / Baldessarini R. Medikamentoznoe lechenie depressii i trevozhnykh rasstroistv. V kn.: Klinicheskaia farmakologiia po Gudmanu i Gilmanu (per. s angl.). M.: Praktika, 2006; s. 350–82. [in Russian]
33. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (4th ed). New York: Cambrigde University Press, 2013.
34. Lee BH. Kim YK. The roles of BDNF in the pathophysiology of major depression and in antidepressant treatment. Psychiatr Investig 2010; 7 (4): 231–5.
35. Siever LJ, Davis KL. Overview: toward dysregulation hypothesis of depression. Am J Psychiatry 1985; 142 (9): 1017–31.
36. Быков Ю.В., Беккер Р.А., Резников М.К. Депрессии и резистентность. М.: РИОР; ИНФРА-М, 2013. / Bykov Iu.V., Bekker R.A., Reznikov M.K. Depressii i rezistentnost'. M.: RIOR; INFRA-M, 2013. [in Russian]
37. Шацберг А.Ф., Коул Д.О., ДеБаттиста Ч. Руководство по клинической психофармакологии. Пер. с англ. Под ред. А.Б.Смулевич, С.В.Иванов. М.: МЕДпресс-информ, 2013. / Shatsberg A.F., Koul D.O., DeBattista Ch. Rukovodstvo po klinicheskoi psikhofarmakologii. Per. s angl. Pod red. A.B.Smulevich, S.V.Ivanov. M.: MEDpress-inform, 2013. [in Russian]
38. Попов Ю.В., Вид В.Д. Современная клиническая психиатрия. М.: Экспертное бюро-М, 1997. / Popov Iu.V., Vid V.D. Sovremennaia klinicheskaia psikhiatriia. M.: Ekspertnoe biuro-M, 1997. [in Russian]
39. Kaplan HI, Sadock BJ. Клиническая психиатрия. Пер. с англ., Под ред. Т.Б.Дмитриева. М.: ГЭОТАР-Медицина, 1998. / Kaplan HI, Sadock BJ. Klinicheskaia psikhiatriia. Per. s angl. Pod red. T.B.Dmitrieva. M.: GEOTAR-Meditsina, 1998 [in Russian]
40. Roose SP, Glassman AH, Attia E et al. Comparative efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclics in the treatment of melancholia. Am J Psychiatry 1994; 151 (12): 1735–9.
41. Яничак Ф.Дж., Дэвис Дж.М., Прескорн Ш.Х. и др. Принципы и практика психофармакотерапии. Пер. с англ. Киев: Ника-Центр, 1999. / Ianichak F.Dzh., Devis Dzh.M., Preskorn Sh.Kh. i dr. Printsipy i praktika psikhofarmakoterapii. Per. s angl. Kiev: Nika-Tsentr, 1999. [in Russian]
42. Арана Дж., Розенбаум Дж. Фармакотерапия психических расстройств. Пер. с англ. Под ред. С.Н.Мосолов. М.: БИНОМ, 2004. / Arana Dzh., Rozenbaum Dzh. Farmakoterapiia psikhicheskikh rasstroistv. Per. s angl., red. S.N.Mosolov. M.: BINOM, 2004. [in Russian]
43. Bazire S. Psychotropic drug directory 2003/04. Salisbury: Fivepin Publisshing, 2003.
44. Морозов П.В. Милнаципран – новые перспективы в терапии депрессивных расстройств. Психиатрия и психофармакотерапия. 2000; 2 (2): 57–9. / Morozov P.V. Milnatsipran – novye perspektivy v terapii depressivnykh rasstroistv. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2000; 2 (2): 57–9. [in Russian]
45. Millan M.J. Препараты с двойным и тройным механизмом действия для лечения ядерных и коморбидных проявлений большой депрессии: новые концепции, новые препараты. Психиатрия и психофармакотерапия. 2009; 11 (3): 4–20. / Millan M.J. Preparaty s dvoinym i troinym mekhanizmom deistviia dlia lecheniia iadernykh i komorbidnykh proiavlenii bol'shoi depressii: novye kontseptsii, novye preparaty. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2009; 11 (3): 4–20. [in Russian]
46. Смулевич А.Б., Морозова М.А. Антидепрессанты. В кн.: Руководство по психиатрии. Т. 1. Под ред. А.С.Тиганов, А.В.Снежневский, Д.Д.Орловская. М.: Медицина, 1999; с. 265–8. / Smulevich A.B., Morozova M.A. Antidepressanty. V kn.: Rukovodstvo po psikhiatrii. T. 1. Pod red. A.S.Tiganov, A.V.Snezhnevskii, D.D.Orlovskaia. M.: Meditsina, 1999; s. 265–8. [in Russian]
47. Kornstein SG, Schatzberg AF, Thase ME et al. Gender differences in treatment response to sertraline versus imipramine in chronic depression. Am J Psychiatry 2000; 157 (9): 1445–2.
48. Краснов В.Н. Современные подходы к терапии депрессий. Рус. мед. журн. 2002; 10 (12–13): 553–5. / Krasnov V.N. Sovremennye podkhody k terapii depressii. Rus. med. zhurn. 2002; 10 (12–13): 553–5. [in Russian]
49. Смулевич А.Б. Психические расстройства в клинической практике. М.: МЕДпресс-информ, 2011. / Smulevich A.B. Psikhicheskie rasstroistva v klinicheskoi praktike. M.: MEDpress-inform, 2011. [in Russian]
50. Психиатрия. Национальное руководство (краткое изд.). Аффективные расстройства. Под ред. Т.Б.Дмитриева, В.Н.Краснова, Н.Г.Незнанова и др. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. / Psikhiatriia. Natsional'noe rukovodstvo (kratkoe izd.). Affektivnye rasstroistva. Pod red. T.B.Dmitrieva, V.N.Krasnovа, N.G.Neznanovа i dr. M.:
GEOTAR-Media, 2012. [in Russian]
51. Anderson IM. SSRIS versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerability. Depression Anxiety 1998; 7 (Suppl. 1): 11–7.
52. Anderson IM. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability. J Affect Disord 2000; 58 (1): 19–36.
53. Ansseau M, Papart P, Troisfontaines B et al. Controlled comparison of milnacipran and fluoxetine in major depression. Psychopharmacology (Berl) 1994; 114 (1): 131–7.
54. Guelfi JD, Ansseau M, Corruble E et al. A double-blind comparison of the efficacy and safety of milnacipran and fluoxetine in depressed inpatients. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13 (3): 121–8.
55. Clerc G. Milnacipran/Fluvoxamine Study Group. Antidepressant efficacy and tolerability of milnacipran, a dual serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor: a comparison with fluvoxamine. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16 (3): 145–51.
56. Morishita S, Arita S. Differential effects of fluvoxamine, paroxetine and milnacipran for depression, especially with regard to age. Hum Psychopharmacol 2004; 19 (6): 405–8.
57. Lee MS, Ham BJ, Kee BS et al. Comparison of efficacy and safety of milnacipran and fluoxetine in Korean patients with major depression. Curr Med Res Opin 2005; 21 (9): 1369–75.
58. Eckert L, Lançon C. Duloxetine compared with fluoxetine and venlafaxine: use of meta-regression analysis for indirect comparisons. BMC Psychiatry 2006; 6: 30.
59. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2009; 373 (9665): 746–58.
60. Freemantle N, Anderson I, Young P. Predictive value of pharmacological activity for the relative efficacy of antidepressant drugs. Br J Psychiatr 2000; 177: 292–302.
61. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E et al. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med 2008; 358 (3): 252–60.
62. Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biol Psychiatr 2001; 50 (5): 345–50.
63. Незнанов Н.Г., Борцов А.В. Новое качество терапии расстройств тревожно-депрессивного спектра – эсциталопрам. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2005; 105 (2): 79–84. / Neznanov N.G., Bortsov A.V. Novoe kachestvo terapii rasstroistv trevozhno-depressivnogo spektra – estsitalopram. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2005; 105 (2): 79–84. [in Russian]
64. Изнак А.Ф., Поздеева Е.А., Изнак Е.В. «Чистые» стереоизомеры – новое направление повышения эффективности антидепрессантов (обзор литературы). Обозрение психиатрии и мед. психологии. 2008; 1: 8–13. / Iznak A.F., Pozdeeva E.A., Iznak E.V. «Chistye» stereoizomery – novoe napravlenie povysheniia effektivnosti antidepressantov (obzor literatury). Obozrenie psikhiatrii i med. psikhologii. 2008; 1: 8–13. [in Russian]
65. Lane RM, Baker GB. Chirality and drugs used in psychiatry: nice to know or need to know? Cell Mol Neurobiol 1999; 19 (3): 355–72.
66. Auquier P, Robitail S, Llorca PM et al. Comparison of escitalopram and citalopram efficacy: A meta-analysis. Int J Psychiatr Clin Pract 2003; 7 (4): 259–68.
67. Brown WA, Harrison W. Are patients who are intolerant to one SSRI intolerant to another? Psychopharmacol Bull 1992; 28 (3): 253–6.
68. Thase ME, Blomgren SL, Birkett MA et al. Fluoxetine treatment of patients with major depressive disorder who failed initial treatment with sertraline. J Clin Psychiatry 1997; 58 (1): 16–21.
69. Thase ME, Feighner JP, Lydiard RB. Citalopram treatment of fluoxetine nonresponders. J Clini Psychiatry 2001; 62 (9): 683–7.
70. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR et al. Bupropion-SR, sertraline, or venlafaxine-XR after failure of SSRIs for depression. N Engl J Med 2006; 354 (12): 1231–42.
71. Antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI). Therapeutic class review (TRC). Cincinnati: Provider Synergies, LLC, 2013.
29 декабря 2015
Количество просмотров: 3969