Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2016
Хлорпротиксен: обзор применения в психиатрии (I часть) №02 2016
Номера страниц в выпуске:26-32
Хлорпротиксен – низкопотентный типичный антипсихотик с некоторыми интересными и «атипичными» фармакологическими свойствами, антидепрессивной, анксиолитической и анальгетической активностью и низкой вероятностью экстрапирамидных побочных явлений. В данной статье на основании обзора литературы мыпоказываем, что, несмотря на свой почтенный возраст, данный препарат до сих пор не потерял актуальности в психиатрии, особенно в так называемой «малой» психиатрии.
Ключевые слова: хлорпротиксен, антипсихотик, антидепрессант, анксиолитик, психозы, депрессии, тревожные расстройства, анорексия.
Хлорпротиксен – низкопотентный типичный антипсихотик с некоторыми интересными и «атипичными» фармакологическими свойствами, антидепрессивной, анксиолитической и анальгетической активностью и низкой вероятностью экстрапирамидных побочных явлений. В данной статье на основании обзора литературы мы показываем, что, несмотря на свой почтенный возраст, данный препарат до сих пор не потерял актуальности в психиатрии, особенно в так называемой «малой» психиатрии.
Ключевые слова: хлорпротиксен, антипсихотик, антидепрессант, анксиолитик, психозы, депрессии, тревожные расстройства, анорексия.
yubykov@gmail.com
Для цитирования: Быков Ю.В., Беккер Р.А. Хлорпротиксен: обзор применения в психиатрии (I часть). Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (2): 26–32.
Chlorprothixene: a systematic review of its practical use in psychiatry (I part)
Yu.V.Bykov1, R.A.Bekker2
1 Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310;
2 David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Beersheba
Chlorprothixene is a low-potency typical antipsychotic with some interesting and perhaps somewhat atypical properties, low propensity to cause extrapyramidal side-effects, and strong analgesic, anxiolytic, sedative, hypnotic and antidepressant activity, coupled with its effectiveness as an antipsychotic. In this article we systematically review the according literature and show that, despite its apparent “oldness”, chlorprothixene remains a viable choice in several clinical situations in psychiatry.
Keywords: chlorprothixene, antipsychotic, antidepressant, anxiolytic, psychosis, major depression, anxiety disorders, anorexia.
yubykov@gmail.com
For citation: Bykov Yu.V., Bekker R.A. Chlorprothixene: a systematic review of its practical use in psychiatry (I part). Psychiatry and Psycho-pharmacotherapy. 2016; 18 (2): 26–32.
Общее описание
Хлорпротиксен – низкопотентный типичный антипсихотик, известный с 1959 г., когда он был впервые выведен на рынок компанией Lundbeck. По химическому строению он является алифатическим производным тиоксантена и первым в серии известных тиоксантеновых антипсихотиков (позже семейство производных тиоксантена пополнилось зуклопентиксолом, флупентиксолом, тиотиксеном); J.Ravn и соавт., 1980 г.
Несмотря на то, что хлорпротиксен принято относить к традиционным, или типичным, антипсихотикам, он обладает рядом «атипичных» свойств, которые дали основание авторам Техасского алгоритма лечения психозов называть хлорпротиксен наряду с такими традиционными антипсихотиками, как тиоридазин (Сонапакс), а также отсутствующие в России локсапин и молиндон, – «somewhat atypical» («слегка атипичным»). Таким образом, хлорпротиксен занимает, в некотором роде, промежуточную нишу между традиционными типичными антипсихотиками и атипичными (Mental Health Connections, 2012).
В частности, хлорпротиксен имеет более низкую, чем другие, сопоставимые по степени D2-блокирующей активности, антипсихотики (такие, как хлорпромазин), вероятность вызывания экстрапирамидных побочных явлений. Объясняется это рецепторным профилем хлорпротиксена: он обладает сильной M-холиноблокирующей, H1-гистаминоблокирующей, a1-адреноблокирующей, 5-HT2A- и 5-HT2C-блокирующей активностью, что уменьшает вероятность развития экстрапирамидного синдрома при терапии им (М.Д.Машковский, 2012; J.Ravn и соавт., 1980).
Хлорпротиксен обладает выраженной седативной и снотворной активностью, которая в основном обусловлена наличием у него выраженной H1-гистаминоблокирующей и a1-адреноблокирующей активности. Гипотензивное действие хлорпротиксена опосредуется в основном блокадой a1-адренорецепторов периферических сосудов, гипотермическое – блокадой D2-рецепторов центра терморегуляции гипоталамуса, противорвотное – блокадой D2-рецепторов триггерной зоны и рвотного центра (М.Д.Машковский, 2012; J.Ravn и соавт., 1980). Хлорпротиксен также обладает сильным противозудным действием, обусловленным блокадой H1-гистаминовых рецепторов кожи и слизистых оболочек (М.Д.Машковский, 2012; H.Neyen, 1963).
Также хлорпротиксен обладает антидепрессивной активностью (М.Д.Машковский, 2012; E.Petersen, 1981). Механизм антидепрессивного действия хлорпротиксена сложен и до конца не прояснен, но, согласно одной из гипотез, он обусловлен способностью хлорпротиксена преимущественно блокировать пресинаптические a2-адренорецепторы, так же, как это делают миртазапин, миансерин, клозапин (E.Petersen, 1981), тем самым повышать центральную норадренергическую активность и, подобно «классическим» антидепрессантам, таким как имипрамин и циталопрам, вызывать десенситизацию центральных a2-адренорецепторов (L.Antkiewicz-Michaluk, 1985). А возможно, это объясняется тем, что он, обладая, как и все тиоксантены и фенотиазины, трициклическим строением, имеет, в отличие от большинства тиоксантеновых и фенотиазиновых антипсихотиков (и сходно с левомепромазином, тиоридазином, клозапином, также обладающими антидепрессивными свойствами), «правильные» для трициклического антидепрессанта углы между кольцами в молекуле и обладает свойствами сильного ингибитора обратного захвата моноаминов – серотонина и норадреналина (M.Tatsumi и соавт., 1999). Или же, может быть, играет роль сильная способность хлорпротиксена блокировать 5-HT2A и 5-HT2C-серотониновые рецепторы, повышать содержание серотонина в центральной нервной системе и количество 5-HT2A и 5-HT2C-серотониновых рецепторов, а также его свойства 5-HT1A парциального агониста, что в сумме сближает его с атипичными антипсихотиками и такими антидепрессантами, как тразодон, миансерин, миртазапин (L.Antkiewicz-Michaluk, 1986; T.Wander и соавт., 1987).
Препарат не оказывает нефротоксического эффекта, даже в условиях значительной передозировки, не подавляет активности дыхательного центра (М.Ю.Дробижев, 2001).
Хлорпротиксен в малых дозах давно (c 1960-х годов и по настоящее время) используется как успокаивающее средство при тревожных состояниях, нарушениях сна (самостоятельно и в сочетании со снотворными, транквилизаторами, антидепрессантами), при кожном зуде и др. Однако целесообразность его использования в «малой психиатрии» некоторыми специалистами сегодня оспаривается на том основании, что он, хотя и редко, способен вызывать экстрапирамидные, нейроэндокринные и другие нежелательные побочные эффекты, которых нет у бензодиазепинов (А.В.Городничев, 2012).
Хлорпротиксен хорошо сочетается с антидепрессантами, транквилизаторами, анальгетиками, при этом усиливается их седативное, противотревожное, антидепрессивное и анальгетическое действие (Ю.И.Губский и соавт., 1997).
У хлорпротиксена весьма низкая поведенческая токсичность. Не наблюдается выраженного негативного влияния на соматический статус пациентов. В единичных случаях больные жалуются на сухость слизистых оболочек и расстройство аккомодации. Экстрапирамидных нарушений обычно не регистрируется, хотя в литературе указывается на возможность возникновения у больных нерезко выраженных акинето-гипотонических расстройств (А.Б.Шмуклер, 2001).
Сравнительно недавно было обнаружено, что хлорпротиксен является сильным антагонистом 5-HT6 (Ki=3,08 nM) и 5-HT7-рецепторов (Ki=5,31 nM); B.Roth и соавт., 1994; E.Glusa, H.Pertz, 2000. Воздействие на 5-HT7-рецепторы также может объяснять наличие у него анксиолитической, антидепрессивной, анальгетической активности и его сильное нормализующее влияние на циркадные ритмы и архитектонику сна, в то время как воздействие на 5-HT6 и 5-HT7-рецепторы может объяснять «про-когнитивные» эффекты, меньшее по сравнению с хлорпромазином негативное влияние на когнитивные функции больных (P.Hedlund, 2009).
Терапия шизофрении и других психозов
Как известно, изначально хлорпротиксен синтезировался для применения в качестве антипсихотика, причем модельным соединением для его синтеза послужил первый известный антипсихотик – хлорпромазин, на который хлорпротиксен очень похож по химической структуре (боковые цепи у них одинаковы, отличается лишь трициклическое ядро в молекуле: у хлорпротиксена – тиоксантеновое, у хлорпромазина – фенотиазиновое). По рецепторному профилю, побочным эффектам и многим параметрам клинического действия хлорпротиксен также очень похож на хлорпромазин (М.Д.Машковский, 2012). Однако имеются и существенные отличия.
Так, еще в самом начале клинического применения хлорпротиксена в качестве антипсихотика у больных шизофренией и другими психозами, в 1960-х годах, клиницисты отметили, что, несмотря на выраженную седативную и снотворную активность, хлорпротиксен, в отличие от хлорпромазина, обычно не вызывает вялости, апатии, оглушенности, заторможенности, сильного общего угнетения центральной нервной системы, нередко не притупляет, а скорее оживляет эмоциональные реакции больных (что сближает его не с хлорпромазином, а с тиоридазином), попутно уменьшая депрессивные и тревожные проявления у больных шизофренией и другими психозами (M.Kaartinen, 1962; E.Vencovsky и соавт., 1964; W.Weidtmann, 1964).
Также было показано, что хлорпротиксен гораздо реже хлорпромазина и высокопотентных типичных антипсихотиков вызывает экстрапирамидные побочные явления и в меньшей степени нарушает когнитивное функционирование больных, а также меньше хлорпромазина и высокопотентных типиков нуждается в добавлении холинолитических корректоров (J.Gerlach и соавт., 1977).
Тем не менее из-за сравнительно низкой D2-блокирующей активности (хлорпромазиновый коэффициент хлорпротиксена 1,5–2, т.е. 50 мг хлорпротиксена соответствуют по D2-блокирующей активности 75–100 мг хлорпромазина), низкопотентности и большого количества нежелательных полирецепторных взаимодействий, таких как М-холинолитические (обусловливающие сухость во рту, запоры вплоть до паралитического илеуса, задержку мочеиспускания, холинолитический делирий), H1-антигистаминные (обусловливающие чрезмерную сонливость и седацию, прибавку массы тела, повышение аппетита), a1-адренолитические (обусловливающие ортостатическую гипотензию и седацию), достижение полных антипсихотических доз хлорпротиксена, которые обычно находятся в диапазоне от 150 до 500 мг/сут (максимально 1200 мг/сут, что соответствует 2400 мг/сут хлорпромазинового эквивалента), у больных шизофренией, маниакальными состояниями и другими психозами часто бывает затруднено. Особенно выражены эти затруднения у больных пожилого и старческого возраста и у соматически ослабленных больных (W.Weidtmann, 1964). Это обусловило то, что хлорпротиксен, так же как и хлорпромазин, и левомепромазин, промазин и другие низкопотентные типичные антипсихотики, в настоящее время достаточно редко применяется в терапии шизофрении и других психозов в качестве монотерапии. Чаще они применяются в малых дозах в качестве средств для уменьшения тревожности и для дополнительной седации и обеспечения сна в дополнение к высокопотентному антипсихотику, такому как галоперидол или трифлуоперазин (W.Weidtmann, 1964).
Однако существуют больные шизофренией, которые весьма чувствительны к экстрапирамидным побочным эффектам высокопотентных типичных антипсихотиков и в то же время по тем или иным причинам (например, финансовым) не могут себе позволить лечение атипичными антипсихотиками и которым не показан клозапин ввиду неисчерпанности других, более безопасных вариантов терапии. Для таких больных авторы Техасского алгоритма лечения психозов предлагают рассмотреть вариант применения в монотерапии типичного антипсихотика со «слегка атипичными» свойствами, такого как тиоридазин, хлорпротиксен или другие низкопотентные типики в высоких (антипсихотических) дозах или отсутствующие в Российской Федерации молиндон, локсапин (Mental
Health Connections, 2012).
Терапия депрессивных состояний
Первые сведения о наличии у хлорпротиксена антидепрессивной активности относятся к началу 1960-х годов (T.Campanini и соавт., 1961; M.Brotto, 1961; O.Karabanov, 1963; T.Gnat и соавт., 1963; B.Alapin, 1964; H.Felger, 1965).
В статье 1961 г. описывается успешное применение комбинации ингибитора моноаминоксидазы изокарбоксазида и антидепрессивного нейролептика хлорпротиксена в терапии психотических депрессий (H.Darling, 1961). В другой статье, также от 1961 г., описывается успешное применение комбинации трициклического антидепрессанта имипрамина (Тофранил) и малых (антидепрессивных) доз антидепрессивного нейролептика хлорпротиксена (Труксал) в терапии депрессивных состояний разной степени тяжести и отмечается, что такая комбинация может применяться и амбулаторно (J.Ravn, 1961).
В двух обзорах, посвященных подробному сравнительному исследованию психофармакологических свойств тиоксантеновых нейролептиков, подчеркиваются наличие у хлорпротиксена и у низких доз флупентиксола антидепрессивной активности, а также более низкая вероятность экстрапирамидных побочных явлений у хлорпротиксена по сравнению с хлорпромазином и у флупентиксола и зуклопентиксола по сравнению с галоперидолом при сопоставимой в этих парах D2-блокирующей и антипсихотической активности (W.Poeldinger, 1967; S.Rimestad, 1974).
Шведский автор в статье от 1964 г. назвал хлорпротиксен наряду с транквилизаторами мепробаматом и хлордиазепоксидом «наиболее ценным психофармакологическим препаратом для общесоматической практики», указывая на его хорошую переносимость в малых, антидепрессивных и противотревожных дозах соматическими больными и его выраженную противотревожную и антидепрессивную активность (T.Sirnes, 1964).
Было показано, что при купировании маниакальных состояний хлорпротиксеном отмечается более низкий риск инверсии фазы в депрессию, чем при лечении такими традиционными антипсихотиками, как хлорпромазин и галоперидол (J.Ravn, E.Kragh, 1963).
В британском исследовании 1963 г. сравнивалась эффективность при депрессивных состояниях малых доз антидепрессивного нейролептика хлорпротиксена, «классического» трициклического антидепрессанта имипрамина, ингибиторов моноаминоксидазы фенелзина и транилципромина, «классического» нейролептика, лишенного какой-либо антидепрессивной активности, трифлуоперазина (Трифтазина) и электросудорожной терапии (J.Hut-chinson, D.Smedberg, 1963). При этом предсказуемо оказалось, что электросудорожная терапия наиболее эффективна в устранении всех проявлений депрессивного синдрома, имипрамин оказался наиболее эффективен при вяло-апатической и классической меланхолической формах депрессии, хлорпротиксен – при тревожно-депрессивных нарушениях, при психотической форме депрессии и в меньшей мере при меланхолической депрессии, ингибиторы моноаминоксидазы – при вяло-апатической или атипичной структуре депрессии и при наличии коморбидных тревожных расстройств, а трифлуоперазин как монотерапия неэффективен (J.Hutchinson, D.Smedberg, 1963). В другом исследовании 1967 г. авторы сравнивали хлорпротиксен в антидепрессивных дозах и имипрамин и сделали вывод о сопоставимой эффективности и переносимости обоих препаратов в лечении депрессий (I.Patch и соавт., 1967).
В немецком обзоре 1967 г., посвященном психофармакологическому лечению депрессий в целом, хлорпротиксен, тиоридазин и левомепромазин упоминаются как в качестве адъювантных средств в дополнение к антидепрессантам (амитриптилину, имипрамину) для лечения тревоги, бессонницы (наряду с хлордиазепоксидом, диазепамом) и психотической симптоматики, так и в качестве средств, обладающих самостоятельной антидепрессивной активностью и могущих применяться в монотерапии в малых дозах при лечении депрессий и тревожно-депрессивных состояний у больных, не переносящих или плохо переносящих лечение антидепрессантами (A.Grützner, 1967).
Один американский автор в дискуссионной статье 1975 г. выразил разочарование терапевтическим эффектом лития карбоната в профилактике депрессивных состояний у больных с биполярным аффективным расстройством и одновременно отметил эффективность хлорпротиксена в этом отношении (M.Ostow, 1975). Это, некоторым образом, предвосхитило на десятилетия современную тенденцию к использованию некоторых атипичных антипсихотиков, таких как кветиапин, в профилактике аффективных фаз.
В статье 1979 г. польских авторов показано, что использование малых, антидепрессивных доз хлорпротиксена в комплексной терапии депрессивных состояний у подростков не только эффективно и безопасно, но и позволяет снизить риск злоупотребления бензодиазепинами и развития бензодиазепиновой или алкогольной зависимости, особенно повышенный именно в подростковой субпопуляции депрессивных больных, в связи с чем эти авторы рекомендовали в этой субпопуляции чаще использовать в качестве адъюванта к антидепрессантам именно малые дозы хлорпротиксена, а не бензодиазепины (Z.Poseł, J.Tomczak, 1979).
Показано, что хлорпротиксен, так же как и другой низкопотентный типичный антипсихотик со «слегка атипичными» свойствами тиоридазин и атипичный антипсихотик клозапин, редко нуждается в добавлении холинолитических корректоров в силу редкости вызываемых им экстрапирамидных побочных явлений. В этой же статье показано, что хлорпротиксен, тиоридазин и клозапин имеют преимущества перед такими «традиционными» типичными антипсихотиками, как перфеназин (Этаперазин) и галоперидол, по влиянию на тревожную и депрессивную симптоматику у больных шизофренией и другими психозами благодаря наличию у них «встроенной» противотревожной и антидепрессивной активности (J.Gerlach и соавт., 1977).
Хлорпротиксен и тиоридазин в малых дозах удовлетворительно переносятся и эффективны также в терапии депрессивных и тревожных состояний, психозов, инсомнии у пожилых больных (J.Fracchia и соавт., 1971; J.Navrátil и соавт., 1973), при этом они лучше переносятся в этой категории больных, чем трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин) и высокопотентные типичные нейролептики типа трифлуоперазина (Трифтазина), перфеназина (Этаперазина) и чем хлорпромазин, и реже вызывают у пожилых нарушения памяти, чем бензодиазепины и трициклические антидепрессанты (J.Fracchia и соавт., 1971). На положительные качества этого антипсихотика при лечении геронтологических депрессий указывают и другие авторы (О.Б.Яковлева, 2001), выдвигая его в антипсихотики выбора у таких пациентов и называя его «незаслуженно забытым».
Эффективен и хорошо переносится хлорпротиксен также в терапии депрессивных и тревожных состояний у детей и подростков (C.Eggers, 1977, a; E.Kutschera, 1972).
В немецком исследовании 1988 г. сравнивали добавление к антидепрессантам бензодиазепинового анксиолитика оксазепама и типичного антипсихотика с антидепрессивными свойствами хлорпротиксена при депрессивных и тревожных состояниях (G.Laux и соавт., 1986, 1988). Авторы этого исследования показали, что оба препарата хорошо переносятся и являются эффективными и безопасными средствами адъювантной терапии депрессивных и тревожных состояний. При этом отмечалась тенденция к более раннему (на 3-й день) наступлению противотревожного эффекта при добавлении оксазепама по сравнению с 2 нед при добавлении хлорпротиксена. Однако при терапии хлорпротиксеном редукции подвергались не только тревожные, но и собственно депрессивные проявления, а редукция тревоги была более выраженной и стойкой и сохранялась и после отмены хлорпротиксена, в то время как после отмены бензодиазепинового препарата состояние больных ухудшалось. Аналогичные результаты получили чешские авторы в более раннем исследовании 1982 г., сравнивавшем эффект добавления к антидепрессантам бензодиазепинового анксиолитика бромазепама и антидепрессивного нейролептика хлорпротиксена (M.Zapletálek и соавт., 1982).
В одной статье чешских авторов сравнивали антидепрессивную активность сульпирида и хлорпротиксена в монотерапии у госпитализированных пациентов с депрессиями. Оба препарата оказались сравнимы по общей антидепрессивной эффективности и по переносимости, при этом хлорпротиксен эффективнее нормализовал сон и был также более эффективен в устранении такого соматического симптома, как боль в спине, в то время как сульпирид эффективнее устранял апатические проявления, головные боли и желудочно-кишечные нарушения – изжогу, запоры (J.Plevová и соавт., 1989).
Показано, что хлорпротиксен, тиоридазин и левомепромазин вызывают такие же адаптивные изменения в работе оси «гипоталамус–гипофиз–надпочечники» (снижение уровней адренокортикотропного гормона и кортизола, нормализацию патологического дексаметазонового теста) и такое же снижение патологически повышенной гиперчувствительности моноаминовых рецепторов, как и «классические» антидепрессанты (J.Vetulani, 1982).
Антидепрессивная активность хлорпротиксена, так же как и левомепромазина, тиоридазина и клозапина, обнаруживается не только в клинической практике, но и в экспериментах на животных, однако классический тест принудительного плавания (forced swimming test) является неадекватной и недостаточно чувствительной поведенческой моделью для выявления антидепрессивной активности этих препаратов (Z.Górka, K.Janus, 1985). Антидепрессивная активность хлорпротиксена выявляется и в модели хронического стресса на животных, при этом она сопоставима с такими известными антидепрессивными соединениями, как имипрамин, брофаромин, буспирон; нейролептик сравнения галоперидол в этой модели ожидаемо неактивен (M.Papp и соавт., 1996).
В одном из обзоров 1990 г. хлорпротиксен называют «незаслуженно забытым антипсихотиком», указывая, в частности, на его антидепрессивную и анксиолитическую активность и на ряд свойств, сближающих его с атипичными антипсихотиками (G.Gardos, J.Cole, 1990).
Норвежскими авторами в 2010 г. описан случай женщины с тревожно-депрессивным состоянием, ревматоидным артритом и многолетней алкогольной и бензодиазепиновой зависимостью, у которой лечение депрессии, тревоги и алкогольной зависимости различными антидепрессантами, антипсихотиками (в том числе современными атипичными) и психотерапией не приносило успеха до тех пор, пока к терапии не был добавлен в качестве анксиолитика и потенцирующего антидепрессант антипсихотика хлорпротиксен в дозе 25 мг 4 раза в сутки; однако впоследствии у этой женщины на фоне передозировки хлорпротиксена в присутствии также алкоголя и парацетамола (вероятно, с суицидальной или парасуицидальной целью) развились коматозное состояние и антихолинергический синдром, потребовавшие интубации и введения физостигмина (B.Brandsaeter и соавт., 2010).
В свежем (2015 г.) обзоре психофармакотерапии при пограничном расстройстве личности указывается, что хлорпротиксен наряду с левомепромазином и кветиапином является одним из наиболее предпочитаемых антипсихотиков, выписываемых практическими врачами при этом весьма трудном для терапии расстройстве, и что это во многом объясняется их седативными, противотревожными и антидепрессивными свойствами, способностью стабилизировать настроение и низкой по сравнению с «традиционными антидепрессантами» вероятностью провокации эмоциональной нестабильности или дисфорических состояний при терапии этими препаратами (R.Bridler и соавт., 2015).
Терапия тревожных состояний
Хлорпротиксен обладает сильной анксиолитической активностью, обусловленной его сочетанным влиянием на серотониновые 5-HT2A/5-HT2C-рецепторы, гистаминовые H1-рецепторы и a1-адренорецепторы. Это сближает рецепторный профиль хлорпротиксена с рецепторным профилем таких известных анксиолитиков, как гидроксизин (Атаракс), тразодон (Триттико). Первые упоминания об эффективности хлорпротиксена при тревожных состояниях относятся опять-таки к началу 1960-х годов (C.Cazzullo, 1965). Выше уже неоднократно упоминалось об анксиолитической эффективности хлорпротиксена в контексте депрессивных состояний и биполярного аффективного расстройства (J.Hutchinson, D.Smedberg, 1963; A.Grützner, 1967; G.Laux и соавт., 1986, 1988; J.Plevová и соавт., 1989) и в контексте шизофрении (J.Gerlach и соавт., 1977).
Хлорпротиксен в малых дозах (15–100 мг) эффективен в терапии генерализованного тревожного расстройства, причем его эффективность сопоставима с эффективностью одного из эталонных анксиолитиков, бензодиазепинового препарата бромазепама (C.Fynboe и соавт., 1981; P.Kragh-Sørensen и соавт., 1990). Другими авторами показана эффективность малых доз хлорпротиксена при обсессивно-компульсивном расстройстве (M.Hussain, A.Ahad, 1970). С успехом применяли хлорпротиксен (наряду с имипрамином либо в комбинации с ним) и при терапии панического расстройства, в том числе у детей (H.Jakóbczyk, 1994).
Хлорпротиксен в малых дозах (15–100 мг) не уступал седативному антидепрессанту протиадену по эффективности и переносимости при терапии тревожных состояний и обсессивно-фобических нарушений (M.Hausner, V.Dolezal, 1968).
Хорошая переносимость хлорпротиксена позволяет применять его наряду с бензодиазепинами в малых дозах в качестве противотревожного средства при тревожных состояниях в общесоматической практике (O.Hertrich, 1983).
Показано, что хлорпротиксен эффективнее бутирофеноновых производных (галоперидол) и ряда фенотиазиновых производных (хлорпромазин, трифлуоперазин) в устранении симптомов тревоги у детей, больных шизофренией (C.Eggers, 1977, b).
Иные психические патологии
Хлорпротиксен в дозе 50 мг/сут показал худшую эффективность при лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью у подростков по сравнению с пипофезином и тианептином (В.В.Глущенко, 2012). Хлорпротиксен положительно себя зарекомендовал при лечении посттравматического стрессового расстройства у военнослужащих (Л.В.Смирнова, 2004). Хлорпротиксен эффективен также при бредовой анорексии в составе комплексной терапии (Е.Е.Балакирева, 2013).
Выводы
Несмотря на свой почтенный возраст, хлорпротиксен по-прежнему сохраняет актуальность и востребованность в психиатрии.
Хлорпротиксен – не совсем «типичный» антипсихотик. Он обладает помимо собственно антипсихотической активности (ради которой он изначально и синтезировался) еще рядом интересных фармакологических свойств, в частности антидепрессивной, анксиолитической и выраженной седативной и снотворной активностью. Также он редко вызывает экстрапирамидные побочные явления.
Ввиду сравнительно низкой D2-блокирующей активности (низкой потентности) и большого количества «посторонних» рецепторных взаимодействий (H1-гистаминоблокада, M-холиноблокада, a1-адреноблокада), что вызывает такие побочные эффекты, как гипотензия, тахикардия, седация, запоры, сухость во рту, парез аккомодации глаз, неприемлемая прибавка массы тела, и затрудняет достижение полных антипсихотических доз при терапии шизофрении и других психозов, хлорпротиксен в наше время редко применяется в монотерапии в качестве антипсихотика при этих состояниях, чаще – в качестве дополнительного седативного антипсихотика, гипнотика или анксиолитического средства в дополнение к высокопотентному антипсихотику.
Тем не менее хлорпротиксен иногда может применяться и в монотерапии в качестве антипсихотика у тех больных шизофренией, которые высокочувствительны к экстрапирамидным побочным явлениям и сравнительно малочувствительны к перечисленным побочным эффектам полирецепторных взаимодействий, но по тем или иным причинам (например, финансовым) не могут себе позволить лечение атипичными антипсихотиками и у которых психическое состояние позволяет достаточно плавно наращивать дозу антипсихотика, давая организму время на адаптацию к гипотензивному, седативному и М-холиноблокирующим эффектам хлорпротиксена.
Однако основным и до сих пор высоко актуальным применением хлорпротиксена в наше время является отнюдь не терапия психозов, а лечение тревожных состояний и депрессий, в сравнительно малых (не антипсихотических) дозах, чаще не в качестве монотерапии, а в тех или иных комбинациях с антидепрессантами, бензодиазепиновыми и иными анксиолитиками.
Сведения об авторах
Быков Ю.В. – ГБОУ ВПО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Беккер Р.А. – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Список исп. литературыСкрыть список1. Балакирева Е.Е. Лечебная тактика ведения больных с расстройствами пищевого поведения. Соврем. терапия в психиатрии и неврологии. 2013; 3–4: 23–5. / Balakireva E.E. Lechebnaia taktika vedeniia bol'nykh s rasstroistvami pishchevogo povedeniia. Sovrem. terapiia v psikhiatrii i nevrologii. 2013; 3–4: 23–5. [in Russian]
2. Глущенко В.В. Сравнительная эффективность пипофезина, тианептина и хлорпротиксена у пациентов с синдромом дефицита внимания и артериальной гипертензией: результаты открытого нерандомизированного исследования. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2012; 3 (8): 447–52. / Glushchenko V.V. Sravnitel'naia effektivnost' pipofezina, tianeptina i khlorprotiksena u patsientov s sindromom defitsita vnimaniia i arterial'noi gipertenziei: rezul'taty otkrytogo nerandomizirovannogo issledovaniia. Ratsion. farmakoterapiia v kardiologii. 2012; 3 (8): 447–52. [in Russian]
3. Городничев А.В. Современные тенденции в терапии тревожных расстройств: от научных данных к клиническим рекомендациям. В кн.: Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина – клинической практике). Под ред. С.Н.Мосолова. М.: Социально-политическая мысль, 2012; с. 643–68. / Gorodnichev A.V. Sovremennye tendentsii v terapii trevozhnykh rasstroistv: ot nauchnykh dannykh k klinicheskim rekomendatsiiam. V kn.: Biologicheskie metody terapii psikhicheskikh rasstroistv (dokazatel'naia meditsina – klinicheskoi praktike). Pod red. S.N.Mosolova. M.: Sotsial'no-politicheskaia mysl', 2012; s. 643–68. [in Russian]
4. Губский Ю.И., Шаповалова В.А., Кутько И.И. и др. Лекарственные средства в психофармакологии. Киев–Харьков: Здоров’я–Торсiнг, 1997. / Gubskii Iu.I., Shapovalova V.A., Kut'ko I.I. i dr. Lekarstvennye sredstva v psikhofarmakologii. Kiev–Khar'kov: Zdorov’ia–Torsing, 1997. [in Russian]
5. Дробижев М.Ю. Труксал (Хлорпротиксен) при лечении больных в общесоматической сети. Психиатрия и психофармакотерапия. 2001; 3 (6): 215–6. / Drobizhev M.Iu. Truksal (Khlorprotiksen) pri lechenii bol'nykh v obshchesomaticheskoi seti. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2001; 3 (6): 215–6. [in Russian]
6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Новая волна, 2012. / Mashkovskii M.D. Lekarstvennye sredstva. 16-e izd., pererab., ispr. i dop. M.: Novaia volna, 2012. [in Russian]
7. Смирнова Л.В. Посттравматические стрессовые расстройства у военнослужащих (клиника, коморбидные состояния, факторы риска, терапия). Автореф. ... канд. мед. наук. Томск, 2003. / Smirnova L.V. Posttravmaticheskie stressovye rasstroistva u voennosluzhashchikh (klinika, komorbidnye sostoianiia, faktory riska, terapiia). Avtoref. ... kand. med. nauk. Tomsk, 2003. [in Russian]
8. Шмуклер А.Б. Применение Труксала (Хлорпротиксена) во внебольничной психиатрической практике. Психиатрия и психофармакотерапия. 2002; 4 (1): 38. / Shmukler A.B. Primenenie Truksala (Khlorprotiksena) vo vnebol'nichnoi psikhiatricheskoi praktike. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2002; 4 (1): 38. [in Russian]
9. Яковлева О.Б. Использование Труксала у психически больных позднего возраста. Рус. мед. журн. 2001; 25: 1185–6. / Iakovleva O.B. Ispol'zovanie Truksala u psikhicheski bol'nykh pozdnego vozrasta. Rus. med. zhurn. 2001; 25: 1185–6. [in Russian]
10. Alapin B. [Treatment of depressive states with chlorprothixene]. [Article in Polish]. Pol Tyg Lek 1964; 19: 759–62.
11. Antkiewicz-Michaluk L. Action of antidepressant neuroleptics, chlorprothixene and levomepromazine, on the central noradrenergic system: comparison with other antidepressants. Pol J Pharmacol Pharm 1985; 37 (5): 673–83.
12. Antkiewicz-Michaluk L. The influence of chronic treatment with antidepressant neuroleptics on the central serotonin system. Pol J Pharmacol Pharm 1986; 38 (4): 359–70.
13. Brandsaeter B, Sabel M, Rui TO. [A woman with known anxiety, depression and alcohol abuse]. [Article in Norwegian]. Tidsskr Nor Laegeforen 2010; 130 (4): 385–6.
14. Bridler R, Häberle A, Müller ST et al. Psychopharmacological treatment of 2195 in-patients with borderline personality disorder: A comparison with other psychiatric disorders. Eur Neuropsychopharmacol 2015; 25 (6): 763–72.
15. Brotto M. [Clinical evaluation of a new derivative of thioxanthene (Taractan)]. [Article in Italian]. Sist Nerv 1961; 13: 176–92.
16. Campanini T, De Risio C, Valla S. [Therapeutic results obtained with Taractan in depression]. [Article in Italian]. Riv Sper Freniatr Med Leg Alien Ment 1961; 85: 264–8.
17. Cazzullo CL. [The chemotherapy of anxiety]. Minerva Med 1965; 56: 1686–9.
18. Darling HF. Chlorprothixine (Taractan) and isocarboxazid (Marplan) in psychotic depressions. Am J Psychiatry 1961; 117: 931–2.
19. Eggers C. [Psychotropic drug therapy in children]. [Article in German]. Fortschr Med 1977 (a); 95 (33): 2028–33.
20. Eggers C. [Therapy of childhood schizophrenia]. [Article in German]. Schweiz Arch Neurol Neurochir Psychiatr 1977 (b); 120 (2): 205–15.
21. Felger HL. Depressed hospitalized psychiatric patients treated with chlorprothixene concentrate. J New Drugs 1965; 5 (4): 240–8.
22. Fracchia J, Sheppard C, Merlis S. Combination medications in psychiatric treatment: patterns in a group of elderly hospital patients. J Am Geriatr Soc 1971; 19 (4): 301–7.
23. Fynboe C, Christensen N, Halberg T et al. [Bromazepam (Lexotan) and chlorprothixene (Taractan) in psychoneurotic anxiety states.
A randomized, double-blind study from general practice concerning the effect, drug consumption, and risk of repeated treatment]. [Article in Danish]. Ugeskr Laeger 1981; 143 (41): 2641–5.
24. Gardos G, Cole JO. A forgotten antipsychotic. Hosp Community Psychiatry 1990; 41 (11): 1261–2.
25. Gerlach J, Rasmussen PT, Hansen L et al. Antiparkinsonian agents and long-term neuroleptic treatment. Effect of G 31.406, orphenadrine, and placebo on parkinsonism, schizophrenic symptoms, depression and anxiety. Acta Psychiatr Scand 1977; 55 (4): 251–60.
26. Glusa E, Pertz HH. Further evidence that 5-HT-induced relaxation of pig pulmonary artery is mediated by endothelial 5-HT(2B) receptors. Br J Pharmacol 2000; 130 (3): 692–8.
27. Gnat T, Walczak B, Wierzbicki T et al. [Preliminary results of chlorprothixene therapy of mental patients]. [Article in Polish]. Neurol Neurochir Psychiatr Pol 1963; 13: 103–6.
28. Górka Z, Janus K. Effects of neuroleptics displaying antidepressant activity on behavior of rats in the forced swimming test. Pharmacol Biochem Behav 1985; 23 (2): 203–6.
29. Grützner A. [Treatment of endogenous depression with psychopharmaceutics]. [Article in German]. Med Klin 1967; 62 (7): 241–5.
30. Hausner M, Dolezal V. Comparison of prothiadene and chorprotixene in neurtoic inpatients. Act Nerv Super (Praha) 1968; 10 (3): 298–9.
31. Hedlund PB. The 5-HT7 receptor and disorders of the nervous system: an overview. Psychopharmacology (Berl) 2009; 206 (3): 345–54.
32. Hertrich O. [Ataractic treatment in psychiatry and general medicine. Overview of preparations, 3]. [Article in German]. Fortschr Med 1983; 101 (22): 1042–4.
33. Hussain MZ, Ahad A. Treatment of obsessive-compulsive neurosis. Can Med Assoc J 1970; 103 (6): 648 passim.
34. Hutchinson JT, Smedberg D. Treatment of depression: a comparative study of E.C.T. and six drugs. Br J Psychiatry 1963; 109: 536–8.
35. Jakóbczyk H. [Panic disorders of children: personal observation]. [Article in Polish]. Psychiatr Pol 1994; 28 (5): 557–66.
36. Kaartinen M. [Clinical experiences with chlorprothixene]. [Article in Swedish]. Nord Med 1962; 68: 1161–4.
37. Karabanov O. Clinical experience with chlorprothixene in psychiatric syndromes. Appl Ther 1963; 5: 133–6.
38. Kragh-Sørensen P, Holm P, Fynboe C et al. Bromazepam in generalized anxiety. Randomized, multi-practice comparisons with both chlorprothixene and placebo. Psychopharmacology (Berl) 1990; 100 (3): 383–6.
39. Kutschera E. [Treatment of restlessness and depressive conditions in children]. [Article in German]. Med Welt 1972; 23 (1): 39–40.
40. Laux G, Koenig W, Pfaff G. Antidepressant combination therapy of endogenous depressions with benzodiazepines or neuroleptics – a study comparing adjuvant treatment with oxazolam versus chlorprothixene. Pharmacopsychiatry 1988; 21 (2): 87–92.
41. Laux G, König W, Pfaff G et al. [Combined psychopharmacotherapy of endogenous depression. Adjuvant antidepressive drug treatment with benzodiazepines or neuroleptics: oxazolam versus chlorprothixene]. [Article in German]. Fortschr Med 1986; 104 (26): 511–6.
42. Mental Health Connection www.mhc.com
43. Navrátil J, Hrbek J, Komenda S. Experience with the treatment with chlorprothixen in senium. Act Nerv Super (Praha) 1973; 15 (2): 122–3.
44. Neyen H. [Chlorprothixene as an antipruuritc agent in dermatology]. [Article in German]. Med Welt 1963; 19: 1882–4.
45. Ostow M. Treating depression with tranquilizers: with dissenting view of lithium carbonate therapy. N Y State J Med 1975; 75 (5): 693–6.
46. Papp M, Moryl E, Willner P. Pharmacological validation of the chronic mild stress model of depression. Eur J Pharmacol 1996; 296 (2): 129–36.
47. Patch IC, Pitt BM, Yeo YM. The direct comparison of antidepressants: imipramine and chlorprothixene. J Psychiatr Res 1967; 5 (4): 273–80.
48. Petersen EN. Pre- and postsynaptic alpha-adrenoceptor antagonism by neuroleptics in vivo. Eur J Pharmacol 1981; 69 (4): 399–405.
49. Plevová J, Sochor K, Boleloucký Z. Sulpirid in patients hospitalized in an internal ward. Act Nerv Super (Praha) 1989; 31 (4): 269–70.
50. Poeldinger W. [Comparative clinical-psychiatric experiences with thiaxanthene-derivatives with special consideration of flupenthixol]. [Article in German]. Arzneimittelforschung 1967; 17 (9): 1133–5.
51. Poseł Z, Tomczak JW. [Treatment of depressive states and its role in prevention of drug dependence in adolescents]. [Article in Polish]. Psychiatr Pol 1979; 13 (6): 595–60.
52. Ravn J. The combined treatment of endogenous depression with imipramine (tofranil) and chlorprothixene (truxal), with special reference to ambulant therapy. Acta Psychiatr Scand Suppl 1961; 162: 168–78.
53. Ravn J, Kragh ER. [Treatment of manic patients with chlorprothixene (Truxal) in comparison with other treatment methods, with special reference to the duration of stabilization]. [Article in German]. Acta Psychiatr Scand 1963; 39 (Suppl. 169): 139.
54. Ravn J, Scharff A, Aaskoven O. [20 years experience with chlorprothixene (author’s transl)]. [Article in German]. Pharmakopsychiatr Neuropsychopharmakol 1980; 13 (1): 34–40.
55. Rimestad S. Clinical physiognomy of chlorprothixene and clopentixol. Acta Psychiatr Belg 1974; 74 (5): 491–9.
56. Roth BL, Craigo SC, Choudhary MS et al. Binding of typical and atypical antipsychotic agents to 5-hydroxytryptamine-6 and 5-hydroxytryptamine-7 receptors. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268 (3): 1403–10.
57. Sirnes TB. [The most important psychopharmaca in general practice]. Tidsskr Nor Laegeforen 1964; 84: 281–3.
58. Tatsumi M, Jansen K, Blakely RD et al. Pharmacological profile of neuroleptics at human monoamine transporters. Eur J Pharmacol 1999; 368 (2–3): 277–83.
59. Vencovsky E, Sedivec V, Peterova E et al. [Chlorprothixene in psychiatric work]. [Article in Czesh]. Cesk Psychiatr 1964; 60: 240–5.
60. Vetulani J. Adaptive changes as the mode of action of antidepressant treatments. Adv Biochem Psychopharmacol 1982; 31: 27–36.
61. Wander TJ, Nelson A, Okazaki H et al. Antagonism by neuroleptics of serotonin 5-HT1A and 5-HT2 receptors of normal human brain in vitro. Eur J Pharmacol 1987; 143 (2): 279–82.
62. Weidtmann W. [Somatotherapy of endogenous psychoses at Marburg university neurologic clinic]. [Article in German]. Psychiatr Neurol (Basel) 1964; 148: 218–35.
63. Zapletálek M., Kudrnová K., Preiningerová O et al. [Comparison of the therapeutic effect of bromazepam and chlorprothixene in depressive neuroses]. [Article in Czech]. Cesk Psychiatr 1982; 78 (6): 375–81.