Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2016
Изменения показаний к применению антипсихотических средств на основе новых данных о клиническом применении: пример тиаприда №02 2016
Номера страниц в выпуске:33-36
В обзоре проведен анализ изменений показаний к применению антипсихотического средства группы бензамидов – тиаприда на основе сравнения качества клинических исследований в разные временные промежутки. Показано, что в ранний период клинического применения тиаприда доминировали исследования недостаточного качества и объема. В более поздние периоды, с появлением качественных клинических исследований и обзоров, возникла обоснованная необходимость внесения изменений в инструкцию по применению тиаприда – современная инструкция соответствует новым представлениям о клинической эффективности средства.
Ключевые слова: антипсихотические лекарственные средства, производные бензамида, тиаприд, показания к применению, инструкция по применению.
В обзоре проведен анализ изменений показаний к применению антипсихотического средства группы бензамидов – тиаприда на основе сравнения качества клинических исследований в разные временные промежутки. Показано, что в ранний период клинического применения тиаприда доминировали исследования недостаточного качества и объема. В более поздние периоды, с появлением качественных клинических исследований и обзоров, возникла обоснованная необходимость внесения изменений в инструкцию по применению тиаприда – современная инструкция соответствует новым представлениям о клинической эффективности средства.
Ключевые слова: антипсихотические лекарственные средства, производные бензамида, тиаприд, показания к применению, инструкция по применению.
nvkorobov@mail.ru
Для цитирования: Коробов Н.В. Изменения показаний к применению антипсихотических средств на основе данных о клиническом применении: пример тиаприда. Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (2): 33–36.
Recent indications for the use of antipsychotic drugs on the basis of new data on the clinical application: an example tiapride
N.V.Korobov
M.V.Lomonosov Moscow State University. 119234, Russian Federation, Moscow, ul. Leninskie gory, d. 1
The review analyzed the changes in the indications for antipsychotic tiapride using by comparing the quality of clinical research in different time intervals. It is shown that in the early years of tiapride clinical use dominated research with insufficient quality and volume. In more recent times, with the advent of high-quality clinical studies and surveys, there is reasonable need for changes in the instructions for use tiapride. Modern instruction complies with the new results of tiapride clinical efficacy.
Key words: antipsychotic drugs, benzamide derivatives, tiapride, indications for use, instruction for using.
nvkorobov@mail.ru
For citation: Korobov N.V. Recent indications for the use of antipsychotic drugs on the basis of new data on the clinical application: an example tiapride. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (2): 33–36.
Введение
Со времени внедрения в клиническую практику первого антипсихотического средства хлорпромазина прошло более 60 лет, и в настоящее время перечень применяемых в мире препаратов этой группы составляет более 50 наименований только по МНН. Разработаны классификации антипсихотических средств, например, по химическим классам, по аффинитету к основным рецепторам нервной системы, по особенностям специфического антипсихотического действия и других видов психотропной и нейротропной активности. Достаточно подробно исторические аспекты и вопросы классификации антипсихотических средств обобщены в обзоре Д.С.Данилова в 2011 г. [1].
Многообразие антипсихотических средств предполагает возможность их эффективного применения в клинической практике в зависимости от особенностей спектра и силы психотропного действия, а также способности вызывать нежелательные реакции (побочные действия). В настоящее время основой рационального применения лекарственных средств являются результаты проведенных по правилам надлежащей клинической практики клинических исследований и обобщение полученных данных в соответствии с принципами доказательной медицины. Однако такой подход не всегда был доминирующим, и применение некоторых антипсихотических препаратов подвергается пересмотру в соответствии с новыми полученными данными об их эффективности и безопасности.
На примере тиаприда – представителя группы бензамидов – будет полезно рассмотреть некоторые изменения показаний к его применению, появившиеся в результате получения новых сведений о действии этого препарата в сравнении с другими антипсихотическими средствами.
Общая характеристика тиаприда
Тиаприд относится к производным бензамида. К бензамидам, применяемым в психиатрической и неврологической практике, кроме тиаприда, относятся зарегистрированные в России сульпирид и амисульпирид. Следует отметить, что исторически сульпирид и клозапин были первыми «атипичными» антипсихотическими препаратами. Все три бензамида в определенной степени обладают схожими свойствами, однако тиаприд несколько слабее по антипсихотическому действию, но, в отличие от сульпирида и амисульпирида, оказывает умеренное седативное действие [2].
Тиаприд имеет избирательное сродство к D2- и D3-рецепторам головного мозга и значительно слабее связывается с D1- и D4-, а также с другими типами рецепторов.
В экспериментах на животных показана способность тиаприда блокировать постсинаптические дофаминовые рецепторы в прилегающем ядре и полосатом теле, что в целом характерно для всех антипсихотических средств [3].
В России на текущий момент зарегистрирован тиаприд двух производителей: «Санофи-Винтроп Индастри» (Франция), под торговым наименованием Тиапридал в виде таблеток по 100 мг и раствора для внутримышечного и внутривенного введения 50 мг/мл, и ОАО «Органика», Новокузнецк, под торговым наименованием Тиаприд в тех же лекарственных формах.
Тиаприд в информационном научном поле
Публикации о клиническом применении тиаприда условно можно разделить на 3 этапа. Для I этапа (1980–90-е годы) характерны публикации результатов клинических исследований тиаприда по относительно широкому спектру патологических состояний с включением небольшого числа испытуемых – чаще всего нескольких десятков пациентов. Материала для обзоров недостаточно, поэтому они редкие и неполные. Примеры таких публикаций представлены ниже:
1. Тиаприд показал положительный эффект при лечении 40 пациентов с мигренью (контрольная группа получала плацебо), на основании этих результатов авторы считают целесообразным применение тиаприда для лечения мигрени [4].
2. Двойное слепое сравнительное исследование у 29 пациентов, страдающих болевым синдромом онкологического генеза, показало статистически значимое обезболивающее действие тиаприда по сравнению с плацебо, при этом не было разницы в показателях переносимости тиаприда и плацебо [5].
3. В двойном слепом контролируемом исследовании с участием 24 пациентов с онкологическим заболеванием внутривенное введение тиаприда в дозе 300 мг вызывало такой же обезболивающий эффект, как внутримышечная инъекция 500 мг ацетилсалициловой кислоты, токсичность препаратов была минимальной [6].
4. В обзоре отмечается, что бензамиды требуют дальнейшего клинического изучения на предмет эффективного применения в психиатрической практике. В частности, в отношении тиаприда указано, что хотя препарат показал эффективность при лечении разных алкогольных состояний, ажитации при других заболеваниях, расстройствах двигательной системы, качество проведенных исследований – открытое исследование, основанное на общем клиническом впечатлении исследователя, не является убедительным [7].
5. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 29 больных хореей Хантингтона показало, что примененение тиаприда вызывало значительное ослабление двигательных нарушений, и это подтверждается объективными психометрическими измерениями [8].
6. В обзоре отмечено, что доклинические и клинические исследования показывают наличие у тиаприда анксиолитического действия, механизм которого не установлен. Результаты ограниченных клинических исследований свидетельствуют об эффективности препарата при лечении ажитации, агрессивности, тревоги и расстройств сна у пожилых пациентов, превосходящей плацебо, хлорпромазин, лоразепам и мепробамат. В рекомендованных дозах тиаприд хорошо переносился. Считают, что тиаприд потенциально перспективен для использования в этой трудной области клинической медицины [9].
7. В обзоре приведены данные о результатах 4 двойных слепых клинических исследований тиаприда с участием более 700 пациентов пожилого возраста с проявлениями агрессивности, ажитации, обмана, бродяжничества. Показана убедительная эффективность препарата по сравнению с плацебо. Результаты 30 открытых клинических исследований (около 1 тыс. пациентов) также показали положительные результаты. В 2 исследованиях показана более высокая безопасность применения тиаприда, чем хлорпромазина, по показателям сонливости, выраженности экстрапирамидных симптомов и сухости во рту. У здоровых испытуемых по сравнению с лоразепамом тиаприд оказывал меньшее влияние на память [10].
8. Обосновывается, исходя из особенностей механизма действия (тиаприд связывается не более чем с 80% дофаминовых D2-рецепторов и поэтому редко вызывает острые экстрапирамидные расстройства и не вызывает позднюю дискинезию), клиническая эффективность тиаприда при вызванной нейролептиками поздней дискинезии, дискинезии, вызванной леводопой, психомоторной ажитацией у пожилых пациентов, хореатических двигательных расстройствах. Тиаприд эффективно ослаблял проявления хореи при болезни Хантингтона, при этом хорошо переносился в диапазоне доз от 300 до 1200 мг, а нежелательные реакции были редки и слабо выраженны [11].
9. В двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 306 пожилых пациентов с легкой или умеренной степенью деменции, раздражительностью и агрессивностью тиаприд не отличался по эффективности от галоперидола, но лучше переносился, особенно по частоте и степени развития экстрапирамидных симптомов [12].
Прослеживается довольно широкий спектр применения тиаприда и, по-видимому, для этого имелись на тот момент достаточно веские основания.
II этап (первое десятилетие XXI в.) отличался более масштабными исследованиями и появлением качественных обзорных статей, например многоцентровое слепое рандомизированное исследование с участием 111 пациентов показало клиническую эффективность и безопасность применения прегабалина, тиаприда и лоразепама при лечении алкогольного абстинентного синдрома. Прегабалин превосходил по эффективности тиаприд и, по некоторым показателям, лоразепам [13].
III этап (с начала второго десятилетия XXI в. и по настоящее время) характеризовался более строгими с точки зрения методологии подходами к проведению клинических исследований и появлением метаобзоров, что и привело к пересмотру части показаний к применению тиаприда. Этому способствовало также появление качественных обзоров по сравнительной эффективности и безопасности рядов аптипсихотических препаратов и международных руководств по клиническому применению препаратов этой группы.
В систематическом обзоре по оценке эффективности и переносимости антипсихотических средств при остром и хроническом болевом синдроме сформулировано, что препараты этой группы могут использоваться как средства дополнительной терапии при лечении состояний, сопровождающихся болевым синдромом. Однако предварительно следует рассмотреть возможность таких нежелательных реакций, как экстрапирамидные расстройства и седативное действие. Отмечено, что требуются дальнейшие исследования для оценки анальгетического действия антипсихотических препаратов с использованием стандартизованных методов оценки болевой чувствительности [14].
Метаанализ 13 двойных слепых исследований с участием 1593 пациентов показал, что амисульпирид, арипипразол, флупентиксола деканоат, оланзапин, кветиапин, тиаприд и плацебо не улучшали показатели при абстиненции, не уменьшали потребления алкоголя и влечения к нему у пациентов с первичной алкогольной зависимостью [15].
Тиаприд, так же как и сульпирид, входит в число наиболее применяемых препаратов для лечения синдрома Туретта и других хронических тикозных расстройств согласно европейским клиническим руководствам по лечению этих состояний. По оценкам европейских экспертов сульпирид и тиаприд занимают соответственно 5 и 6-е место в рейтинге фармакологических средств, уступая рисперидону, клонидину, арипипразолу и пимозиду. Нежелательные реакции, возникающие при применении тиаприда у детей: сонливость, умеренная кратковременная гиперпролактинемия, прибавка массы тела. Тиаприд не влияет на когнитивные функции, нейрофизиологические параметры (по результатам электроэнцефалографии), не нарушает гипоталамо-гипофизарную гормональную регуляцию [16]. Тиаприд и родственный ему по группе бензамидов сульпирид наряду с тетрабеназином рекомендованы Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency – ЕМА) для лечения болезни Хантингтона, в частности, проявлений двигательных расстройств – хореи [17, 18].
В последние 2–3 года в российских изданиях были опубликованы несколько обзоров, посвященных применению тиаприда в психиатрической и неврологической практике, в которых в целом отражены основные направления клинического применения этого препарата [19, 20]. Тем не менее в этих обзорах недостаточно отражены новейшие данные.
Значение инструкции по применению
Основным документом, регламентирующим использование лекарственного препарата в медицинской практике, является инструкция по применению, которая прилагается к каждой упаковке препарата. Владелец регистрационного удостоверения лекарственного препарата вправе вносить изменения в эту инструкцию в соответствии с новыми сведениями о лекарственном препарате. Для тиаприда существенные изменения в инструкцию по применению были внесены в конце 2014 г. Предыдущая версия скорее была разработана на основе данных клинических исследований первого периода применения тиаприда – до 2000 г., что можно увидеть из примеров публикаций этого времени: много внимания уделялось применению тиаприда в качестве обезболивающего средства и для лечения алкоголизма. После 2000 и особенно 2010 г., с появлением результатов масштабных клинических исследований, метаобзоров, новых руководств по лечению заболеваний эти два показания к применению оказались под сомнением и были удалены заявителем из инструкции.
Ниже приводится фрагмент обновленной инструкции по применению тиаприда под торговым наименованием Тиапридал, касающийся показаний к применению.
Показания к применению
Раствор для внутримышечного и внутривенного введения:
– купирование психомоторного возбуждения и агрессивных состояний, особенно при хроническом алкоголизме и у пациентов пожилого возраста.
Таблетки:
• У взрослых:
– купирование психомоторного возбуждения и агрессивных состояний, особенно при хроническом алкоголизме и у пациентов пожилого возраста.
• У взрослых и детей старше 6 лет:
– разные типы хореи, синдром Жилля де ля Туретта.
• У детей старше 6 лет:
– расстройства поведения с ажитацией и агрессивностью.
Применение препарата по показаниям, не соответствующим инструкции по применению (of-label use – применение вне инструкции) законодательно не разрешено, однако в некоторых случаях выход за рамки инструкции возможен при соблюдении определенных условий.
Заключение
Рассмотрен конкретный случай изменений показаний к применению антипсихотического средства, сделанных на основе современных данных о проведенных клинических исследованиях. Из показаний к применению изъяты две значимые позиции, что, с одной стороны, суживает диапазон применения тиаприда, но с другой – делает оставшиеся позиции более обоснованными и перспективными. Полезно было бы аналогичным образом рассмотреть и другие разделы инструкции по применению, касающиеся, например, противопоказаний и ограничений к применению, а также взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Представляется целесообразным описанный подход распространить на другие антипсихотические средства, в особенности на имеющие давнюю историю применения в клинической практике. Это позволит привлечь внимание производителей и регуляторных органов к проблеме своевременного внесения изменений в инструкции по применению лекарственных препаратов.
Сведения об авторе
Коробов Николай Васильевич – канд. мед. наук, доц. каф. фармакологии фак-та фундаментальной медицины ФГБОУ ВПО МГУ им. М.В.Ломоносова. E-mail: nvkorobov@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Данилов Д.С. Классификации антипсихотических средств и их значение для выбора терапии шизофрении (к 60-летию появления нейролептиков). Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2011; 111 (10): 91–100. / Danilov D.S. Klassifikatsii antipsikhoticheskikh sredstv i ikh znachenie dlia vybora terapii shizofrenii (k 60-letiiu poiavleniia neiroleptikov). Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2011; 111 (10): 91–100. [in Russian]
2. Сыропятов О.Г., Дзеружинская Н.А., Стрельцов В.Ф. Новые перспективы лечения шизофрении с помощью атипичных нейролептиков группы бензамидов (материалы к национальному консенсусу по лечению шизофрении). Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2004; 3 (4): 55–62. / Syropiatov O.G., Dzeruzhinskaia N.A., Strel'tsov V.F. Novye perspektivy lecheniia shizofrenii s pomoshch'iu atipichnykh neiroleptikov gruppy benzamidov (materialy k natsional'nomu konsensusu po lecheniiu shizofrenii). Obzory po klinicheskoi farmakologii i lekarstvennoi terapii. 2004; 3 (4): 55–62. [in Russian]
3. Scatton B, Cohen C, Perrault G et al. The preclinical pharmacologic profile of tiapride. Eur Psychiatry 2001; Suppl. 1: 29s–34s.
4. Michel H. Migraine and tiapride. A controlled study (author's transl). Patients complaining of migraine often consult the hepato-gastro-enterologist because of dyspepsia or "crise de foie". Sem Hop 1980; 56 (45–46): 1931–5.
5. Clavel M, Pommatau E. Analgesic effects of tiapride in man. A double-blind comparative clinical trial against placebo (author's transl). Sem Hop 1980; 56 (9–10): 430–3.
6. Clavel M, Pommatau E. Controlled study of the analgesic efficacy of 2 drugs: tiapride versus aspirin. Sem Hop 1984; 60 (8): 565–7.
7. Peselow ED, Stanley M. Clinical trials of benzamides in psychiatry. Adv Biochem Psychopharmacol 1982; 35: 163–94.
8. Deroover J, Baro F, Bourguignon RP, Smets P. Tiapride versus placebo: a double-blind comparative study in the management of Huntington's chorea. Curr Med Res Opin 1984; 9 (5): 329–38.
9. Steele JW, Faulds D, Sorkin EM. Tiapride. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in geriatric agitation. Drugs Aging 1993; 3 (5): 460–78.
10. Roger M, Gerard D, Leger JM. Value of tiapride for agitation in the elderly. Review of published studies. Encephale 1998; 24 (5): 462–8.
11. Dose M, Lange HW. The Benzamide Tiapride: Treatment of Extrapyramidal Motor Other Clin Syndromes Pharmacopsychiatry 2000; 33 (1): 19–27.IGI
12. Allain HP, Dautzenberg HJ,·Maurer K et al. Double blind study of tiapride versus haloperidol and placebo in agitation and aggressiveness in elderly patients with cognitive impairment. Psychopharmacology 2000; 148: 361–6.
13. Martinotti G, di Nicola M, Frustaci A et al. Pregabalin, tiapride and lorazepam in alcohol withdrawal syndrome: a multi-centre, randomized, single-blind comparison trial. Addiction 2010; 105 (2): 288–99.
14. Seidel S, Aigner M, Ossege M et al. Antipsychotics for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013; 8: CD004844.
15. Kishi T, Sevi S, Chekuri R, Correl CU. Antipsychotics for primary alcohol dependence: A systematic review and meta-analysis of placebo-controlled trials. J Clin Psychuatry 2013; 74 (7): e642–e654.
16. Roessner V, Plessen KJ, Rothenberger A et al. The ESSTS Guidelines Group European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders. Part II: pharmacological treatment . Eur Child Adolesc Psychiatry 2011; 20: 173–96.
17. Mestre TA, Ferreira JJ. An evidence-based approach in the treatment of Huntington’s disease. Parkinsonism and Related Disorders 2012; 18: 316–20.
18. European Medicines Agency E. Public summary of opinion on orphan designation: Lithium citrate tetrahydrate (in reverse-micelle formulation) for the treatment of Huntington’s disease [cited 2011 4th February]. Available from: http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_ designation/2010/ 02/WC500074740.pdf; 2011.
19. Басов А.Н. Тиаприд: терапевтические возможности применения в наркологии, геронтопсихиатрии и при синдроме Туретта. Наркология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2013; 3: 64–70. / Basov A.N. Tiaprid: terapevticheskie vozmozhnosti primeneniia v narkologii, gerontopsikhiatrii i pri sindrome Turetta. Narkologiia, neiropsikhiatriia, psikhosomatika. 2013; 3: 64–70. [in Russian]
20. Шмуклер А.Б. Обзор применения тиаприда в современных условиях. Соц. и клин. психиатрия. 2015; 25 (1): 105–8. / Shmukler A.B. Obzor primeneniia tiaprida v sovremennykh usloviiakh. Sots. i klin. psikhiatriia. 2015; 25 (1): 105–8. [in Russian]
При поддержке Российского гуманитарного научного фонда (грант 16-06-00482)
10 мая 2016
Количество просмотров: 1448