Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2016
Эффективность амисульприда в терапии депрессивных нарушений при шизофрении и других эндогенных психозах №03 2016
Номера страниц в выпуске:19-26
Амисульприд – атипичный антипсихотик, отличающийся уникальным рецепторным профилем и рядом необычных фармакологических свойств от других известных атипичных антипсихотиков (в частности, он является парциальным 5-HT4-агонистом, парциальным агонистом GHB-рецепторов, мощным антагонистом 5-HT7-рецепторов). Он обладает антидепрессивной, анксиолитической, анальгетической и противорвотной активностью, имеет малую вероятность вызывания экстрапирамидных побочных явлений и проявляет высокую эффективность в устранении негативной симптоматики, когнитивных и депрессивных нарушений при шизофрении и других психозах. Также эффективен при резистентности к другим антипсихотикам и может применяться в комбинации с клозапином, причем в такой комбинации он не только усиливает антипсихотическое действие клозапина, но и уменьшает гиперсаливацию, вызываемую клозапином.
Ключевые слова: амисульприд, антипсихотик, антидепрессант, анксиолитик, психозы, шизофрения, негативная симптоматика, когнитивные нарушения, депрессия, постпсихотическая депрессия.
Амисульприд – атипичный антипсихотик, отличающийся уникальным рецепторным профилем и рядом необычных фармакологических свойств от других известных атипичных антипсихотиков (в частности, он является парциальным 5-HT4-агонистом, парциальным агонистом GHB-рецепторов, мощным антагонистом 5-HT7-рецепторов). Он обладает антидепрессивной, анксиолитической, анальгетической и противорвотной активностью, имеет малую вероятность вызывания экстрапирамидных побочных явлений и проявляет высокую эффективность в устранении негативной симптоматики, когнитивных и депрессивных нарушений при шизофрении и других психозах. Также эффективен при резистентности к другим антипсихотикам и может применяться в комбинации с клозапином, причем в такой комбинации он не только усиливает антипсихотическое действие клозапина, но и уменьшает гиперсаливацию, вызываемую клозапином.
Ключевые слова: амисульприд, антипсихотик, антидепрессант, анксиолитик, психозы, шизофрения, негативная симптоматика, когнитивные нарушения, депрессия, постпсихотическая депрессия.
yubykov@gmail.com
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Эффективность амисульприда в терапии депрессивных нарушений при шизофрении
и других эндогенных психозах. Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (3): 19–26.
Amisulpride: effectiveness in relieving depressive symptoms in schizophrenia and other psychotic disorders
R.A.Bekker1, Yu.V.Bykov2
1Ben-Gurion University of the Negev. 8410501 Israel, Beer-Sheva;
2Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol', ul. Mira, d. 310
Amisulpride is an atypical antipsychotic with unique receptor profile and some unusual pharmacodynamic properties (for example, it has strong partial 5-HT4-agonism, GHB-receptor partial agonism, strong 5-HT7-antagonism). Amisulpride has antidepressant, anxiolytic, analgesic, antiemetic properties, low propensity to cause EPS. It is effective in relieving depressive and negative symptoms and cognitive dysfunction in context of schizophrenia and other psychoses. It is also effective in some cases resistant to other antipsychotics, and can be combined with clozapine. In combination with clozapine it improves its antipsychotic efficacy and diminishes hypersalivation that is often caused by clozapine therapy.
Key words: amisulpride, antipsychotic, antidepressant, anxiolytic, psychosis, schizophrenia, negative symptoms of schizophrenia, cognitive dysfunction in schizophrenia, depression, postpsychotic depression.
yubykov@gmail.com
For citation: Bekker R.A., Bykov Yu.V. Amisulpride: effectiveness in relieving depressive symptoms in schizophrenia and other psychotic
disorders. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (3): 19–26.
Амисульприд: фармакологические свойства, преимущества и недостатки препарата
Амисульприд – один из первых (наряду с клозапином) атипичных антипсихотиков. Несмотря на то что препарат известен достаточно давно, он обладает многими интересными и в чем-то уникальными фармакологическими свойствами, отличающими его от других известных атипичных антипсихотиков. Цель данного обзора – напомнить читателю об этом препарате и познакомить с новыми и интересными фактами о нем.
По химическому строению амисульприд (Солиан), как и тиаприд (Тиапридал), и сульпирид (Эглонил), и сультоприд (Топрал), и противорвотное средство метоклопрамид (Церукал), относится к сульфонилзамещенным бензамидам (В.Э.Медведев, 2010) [16]. Выпускается под торговым названием Солиан компанией «Санофи-Авентис» (Франция) и применяется в психиатрической практике с 1986 г. (А.С.Аведисова, Д.В.Ястребов, 2006) [4].
Амисульприд, подобно сульпириду и арипипразолу, является парциальным агонистом, или, иначе говоря, агонистом-антагонистом D2-дофаминовых рецепторов, но значительно ближе к «чисто антагонистической» части спектра, чем арипипразол или сульпирид (S.Stahl, 2013) [73]. Это, с одной стороны, обусловливает отсутствие у амисульприда склонности вызывать характерные для D2-агонистов типа бромокриптина, прамипексола и для арипипразола побочные эффекты типа тошноты, рвоты, вегетативной бури, его несклонность вызывать начальное обострение психотической симптоматики или тревоги (чем, как известно практикующим врачам, нередко «грешат» арипипразол и даже сульпирид, особенно при их применении в недостаточных дозах; S.Stahl, 2013) [73]. С другой же стороны – это обеспечивает амисульприду меньшую склонность вызывать экстрапирамидные побочные эффекты (А.С.Аведисова, Д.В.Ястребов, 2006) [4], чем «чистые» D2-антагонисты, к которым относятся практически все типичные антипсихотики (хотя и большую, чем таковая склонность у более «агонистических» арипипразола и сульпирида; S.Stahl, 2013) [73].
В малых дозах (25–100 мг) амисульприд сильнее блокирует пресинаптические ауторегуляторные D2-дофаминовые рецепторы, чем постсинаптические (А.С.Аведисова, Д.В.Ястребов, 2006; В.Э.Медведев, 2010) [4, 16]. Благодаря этому он способен в малых дозах усиливать дофаминергическую нейротрансмиссию и оказывать активирующее, энергизирующее, растормаживающее и антидепрессивное действие. С увеличением дозы амисульприда его преимущественная тропность к пресинаптическим рецепторам утрачивается, и он начинает оказывать антипсихотическое, антиманиакальное, седативное и антиагрессивное действие (А.С.Аведисова, Д.В.Ястребов, 2006) [4].
Антипсихотическое действие амисульприда реализуется за счет блокады D2-рецепторов мезолимбического пути (Е.А.Григорьева, А.С.Рицков, 2004; Е.В.Снедков, 2006) [10, 19], седативное – за счет блокады D2-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации, купирующее воздействие на агрессивность и импульсивность, – за счет блокады D2-рецепторов вентральной части покрышки, противорвотное – за счет блокады D2-рецепторов триггерной зоны и рвотного центра, гипотермическое – за счет блокады D2-рецепторов центра терморегуляции гипоталамуса (Е.А.Григорьева, А.С.Рицков, 2004; Е.В.Снедков, 2006) [10, 19]. Экстрапирамидные побочные явления при применении амисульприда возникают достаточно редко (и в основном при чрезмерно высоких дозах; В.А.Абрамов и соавт., 2008) [1] и обусловлены блокадой D2-рецепторов нигростриарной системы. Однако повышение пролактина при его применении может быть очень выраженным, не пропорциональным степени D2-блокады в остальном мозге, так как, будучи субстратом транспортного белка P-гликопротеина, амисульприд проявляет особую тропность к гипофизу и создает в нем высокие концентрации (таким же свойством обладают сульпирид и рисперидон; В.А.Абрамов и соавт., 2008) [1].
Амисульприд, как и сульпирид, и сультоприд, обладает и еще одним, непрямым, механизмом антидофаминергического действия: он является парциальным агонистом так называемых GHB-рецепторов, специфических рецепторов, субстратом которых является эндогенный оксибутират – g-оксимасляная кислота (M.Maitre и соавт., 1994) [49]. Такой особенностью рецепторного взаимодействия, кроме амисульприда, сульпирида и сультоприда, а также популярного преимущественно в качестве противорвотного препарата фенотиазинового антипсихотика прохлорперазина, не обладает ни один другой антипсихотик (M.Maitre и соавт., 1994) [49]. Интересно, однако, что амисульприд и сульпирид вызывают увеличение количества (апрегуляцию) GHB-рецепторов, что по логике вещей более свойственно GHB-антагонистам, а не GHB-агонистам, в то время как GHB-агонисты должны вызывать их даунрегуляцию – уменьшение количества (C.Ratomponirina и соавт., 1998) [63]. Одним из возможных объяснений этого феномена может быть то, что парциальная агонистическая активность сульпирида и амисульприда недостаточна для вызывания даунрегуляции GHB-рецепторов, но достаточна для влияния на обмен дофамина в мозге (C.Ratomponirina и соавт., 1998) [63]. Специфическая GHB-рецепторная и непрямая антидофаминергическая активность может объяснять нередкую эффективность амисульприда и сульпирида при психозах, резистентных ко многим другим антипсихотикам, а также то, что их антипсихотический эффект часто реализуется при дозах, не вызывающих требуемой для реализации антипсихотического эффекта большинства других антипсихотиков степени D2-блокады в мезолимбической системе (>60–65%), и, соответственно, реже бывает сопряжен с экстрапирамидными побочными явлениями и нейролептикиндуцированным дефицитарным синдромом (C.Ratomponirina и соавт., 1998) [63].
Амисульприд также является антагонистом 5-HT7-подтипа серотониновых рецепторов, что, как предполагается, частично ответственно за его антидепрессивную активность, а также способность улучшать когнитивные функции больных (A.Abbas и соавт., 2009; P.Hedlund, 2009) [22, 36]. Положительное действие амисульприда на когнитивные функции обнаружено и в экспериментальных моделях шизофрении на животных, причем показано, что оно также опосредуется 5-HT7-рецепторами (A.Nikiforuk, P.Popik, 2013; L.Rajagopal и соавт., 2014) [54, 62]. Показано, что амисульприд способен улучшать социализацию в экспериментальных моделях шизофрении на животных и что этот его «просоциальный» эффект также опосредуется через воздействие на 5-HT7-рецепторы (M.Holuj и соавт., 2015).
Амисульприд, сульпирид и его левовращающий изомер левосульпирид являются доказанными (хотя и более слабыми, чем метоклопрамид и особенно цисаприд) агонистами 5-HT4-рецепторов, чем наряду с D2-антагонистической активностью объясняют их свойства прокинетиков в желудочно-кишечном тракте (M.Tonini и соавт., 2003; J.Serra, 2010) [71, 75].
Известно, что замещенные бензамиды противопоказаны при феохромоцитоме, так как они способны вызывать резкий выброс катехоламинов из ткани феохромоцитомы в кровь и гипертензивные кризы и даже сердечно-сосудистые катастрофы (инфаркты, инсульты, отек легких) и синдром внезапной сердечно-сосудистой смерти (M.Sabriá и соавт., 1979; S.Oishi и соавт., 1983) [57, 70]. Это свойство сульпирида и метоклопрамида даже давно и успешно используется в клинике для «сульпиридового» или «мето-клопрамидного» теста с целью диагностики скрытой феохромоцитомы (L.Perrot и соавт., 1979; H.Ben Maïz и соавт., 1982; S.Oishi и соавт., 1983) [26, 57, 59].
Ранее считалось, что свойство замещенных бензамидов, таких как метоклопрамид, вералиприд, сульпирид, амисульприд, вызывать выброс катехоламинов из ткани феохромоцитомы опосредуется их воздействием на пресинаптические D2-рецепторы в ткани опухоли (D.Montemurro, G.Rossi, 2006; G.Eisenhofer и соавт., 2007) [30, 51]. Однако позже было доказано, что выброс катехоламинов из ткани феохромоцитомы под воздействием таких замещенных бензамидов, как метоклопрамид, цизаприд, амисульприд, сульпирид, опосредуется их воздействием на 5-HT4-серотониновые рецепторы в ткани феохромоцитомы (J.Guillemot и соавт., 2009) [34].
Доказательством того, что у амисульприда имеется клинически значимая 5-HT4-агонистическая активность, является также описанный в литературе случай провокации гипертензивного криза у больного с латентной (ранее не обнаруженной) феохромоцитомой после назначения амисульприда (A.Henry и соавт., 2005) [37]. Это заставляет считать амисульприд (и тиаприд) также противопоказанными при феохромоцитоме или подозрении на нее, как и метоклопрамид, сульпирид, цизаприд и другие замещенные бензамиды (A.Henry и соавт., 2005) [37].
А между тем 5-HT4-агонистическая активность – это ведь не только свойства промоторика в желудочно-кишечном тракте и не только способность провоцировать выброс катехоламинов из ткани феохромоцитомы. Парциальные агонисты 5-HT4-рецепторов (включая амисульприд и сульпирид), как выяснилось, являются также эффективными и быстродействующими антидепрессантами (R.Vidal и соавт., 2014; F.Artigas, 2015) [25, 77]. В настоящее время 5-HT4-рецептор считается одной из перспективных мишеней для разработки новых антидепрессантов, и идут поиск и апробация в качестве потенциальных антидепрессантов новых, более эффективных и более селективных, парциальных агонистов этого подтипа рецепторов, например RS67333 (E.Gómez-Lázaro и соавт., 2012) [33]. Пока же, в ожидании новых разработок, клиницисты уже сегодня могут использовать уникальные, свойственные только замещенным бензамидам амисульприду и сульпириду, свойства центральных 5-HT4-рецепторных агонистов в терапии депрессивных состояний.
Также показано, что 5-HT4-рецепторные агонисты (в частности, амисульприд, сульпирид), как и антагонисты рецепторов подтипов 5-HT6 и 5-HT7 (последнее опять-таки является известным свойством амисульприда), способны уменьшать когнитивные нарушения при болезни Альцгеймера (F.Werner, R.Coveñas, 2016) [80].
Кроме того, оказалось, что 5-HT4-рецепторные агонисты (как исследовательский RS67333, так и уже существующие амисульприд и сульпирид) обладают также анксиолитическими свойствами в эксперименте на мышах, и, более того, в этом эксперименте анксиолитический эффект длительного лечения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) во многом опосредуется хронической стимуляцией 5-HT4-рецепторов в результате вызываемого блокадой обратного захвата повышения уровня серотонина в синапсах, а введение мышам антагониста 5-HT4-рецепторов GR125487 предотвращало развитие анксиолитического эффекта как при терапии СИОЗС, так и введении амисульприда, или сульпирида, или RS67333 (I.Mendez-David и соавт., 2014) [50].
В клинической практике амисульприд и сульпирид помимо их классических показаний к применению при депрессиях и психозах, в том числе при шизофрении, также проявляют анксиолитическую активность: в частности, они эффективны при паническом расстройстве, включая его резистентные к СИОЗС, бензодиазепинам и другой стандартной терапии формы (E.Nunes и соавт., 2012) [56]. Также отмечается эффективность при генерализованной тревожности, социальной тревожности и других тревожных расстройствах (V.Vil’yanov и соавт., 2015) [78], при тревожной симптоматике в рамках биполярного аффективного расстройства (K.Gao и соавт., 2006) [31], при тревожной симптоматике в рамках шизофрении (R.Garay и соавт., 2015) [32]. Амисульприд также эффективен в терапии синдрома хронической усталости (M.Pardini и соавт., 2011) [58].
Кроме этого, приводятся данные о том, что амисуль-прид, как и сульпирид, эффективен также в профилактике приступов мигрени (M.Siniachkin и соавт., 1997; J.Kochanowski, 1999) [41, 72] и в купировании и профилактике приступов вестибулярного головокружения (вертиго) наравне с метоклопрамидом, сульпиридом, тиэтилперазином (A.Cesarani и соавт., 2004) [28]. В качестве противорвотного средства он хорошо зарекомендовал себя в профилактике и лечении послеоперационной тошноты и рвоты, причем оказался эффективен в поразительно малых дозах – 5–20 мг (P.Kranke и соавт., 2013) [43].
Известно, что амисульприд не обладает М-холиноблокирующими, H1-гистаминоблокирующими или a-адреноблокирующими свойствами, что обеспечивает отсутствие у него таких нежелательных побочных эффектов, как чрезмерная седация и сонливость, сухость во рту, парез аккомодации, запоры, ортостатическая гипотензия, тахикардия (S.Stahl, 2013) [73].
Амисульприд также обладает сильной анальгетической активностью, которую связывают с его влиянием на 5-HT7-рецепторы (P.Hedlund, 2009) [36], и в этом качестве эффективен при фибромиалгии (F.Rico-Villademoros и соавт., 2014; E.Calandre, F.Rico-Villademoros, 2012; F.Rico-Villademoros и соавт., 2012) [27, 64, 65], при глоссалгии и стоматалгии – «синдроме жжения языка или полости рта» (C.Rodriguez-Cerdeira, E.Sanchez-Blanco, 2012) [66]. По данным одного исследования, амисульприд в терапии глоссалгии и стоматалгии эффективнее СИОЗС и сравним по действенности с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и трициклическими антидепрессантами, и его анальгетическое действие при этом синдроме наступает быстрее (на 1-й неделе), чем действие СИОЗС, а больные реже отказываются от приема амисульприда, чем от приема СИОЗС, из-за неэффективности или плохой переносимости (G.Maina и соавт., 2002) [48]. Показано, что амисульприд активирует эндогенную опиоидную систему, и его применение приводит к повышению концентрации энкефалинов и увеличению плотности d-опиоидных рецепторов в мозге (L.Cordonnier и соавт., 2005) [29], и что анальгетическая активность амисульприда частично опосредуется через косвенное влияние на опиоидные механизмы (T.Weizman и соавт., 2003) [79].
Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении амисульприда являлись сонливость, тремор и акатизия (А.С.Аведисова, Р.В.Ахапкин, 2009).
Амисульприд в терапии депрессивных нарушений в целом
Согласно данным литературы, этот антипсихотик эффективен при многих аффективных расстройствах, например, большом депрессивном эпизоде, дистимии и мании (Д.Ю.Вельтищев, 2001; Л.А.Тарасевич, 2005; В.Э.Медведев, 2010) [8, 16, 20].
Остановимся подробнее на прицельных исследованиях данного препарата в аффектологии. Так, амисульприд показал высокую результативность в сочетании с СИОЗС сертралином в терапии депрессивных состояний легкой, средней и тяжелой степени: количество респондеров, давших «очень хороший», «хороший» или «удовлетворительный» ответ на такую комбинированную терапию, составило 84,82%, причем часто эффект отмечался у пациентов, проявлявших резистентность к нескольким адекватным попыткам монотерапии (Е.А.Григорьева, И.В.Лобанова, 2006) [11]. При этом, согласно наблюдениям упомянутых авторов, данная комбинация продемонстрировала наибольшую эффективность при депрессиях средней тяжести, а в подгруппе тяжелых депрессий наиболее действенным было применение этой комбинации при меланхолической и психотической формах депрессии по сравнению с атипичными и полиморфными депрессиями.
В другой работе при сравнении амисульприда с плацебо и имипрамином при лечении терапевтически резистентных депрессий было показано, что амисульприд гораздо эффективнее плацебо и по эффективности сопоставим с имипрамином, но при этом имеет лучшую переносимость, и частота отказа от терапии из-за побочных эффектов или непереносимости была ниже при терапии амисульпридом, чем при терапии имипрамином (L.Kriston и соавт., 2014) [45]. Есть данные, что амисульприд также эффективен при атипичной депрессии (S.Agarwal и соавт., 2012) [23]. Согласно Кохрановскому систематическому анализу, амисульприд эффективен в лечении большого депрессивного расстройства и дистимии (K.Komossa и соавт., 2010) [42]. Другими авторами показано, что малые дозы амисульприда (50 мг/сут), преимущественно блокирующие пресинаптические D2-рецепторы и тем самым увеличивающие дофаминергическую нейротрансмиссию, способны эффективно потенцировать антидепрессивное действие такого СИОЗС, как флувоксамин (M.Hardoy, M.Carta, 2010) [35].
При сравнении амисульприда с ацетил-L-карнитином, известным антидепрессивным агентом, в терапии дистимии, оба препарата показали сравнимую эффективность, при этом переносимость ацетил-L-карнитина была несколько лучше, однако переносимость амисульприда также была хорошей (R.Zanardi, E.Smeraldi, 2006) [81]. А по данным обзора S.Montgomery (2002 г.), амисульприд сравним по эффективности с традиционными антидепрессантами и значительно отличается от плацебо в терапии большой депрессии и дистимии, при этом он эффективнее сертралина в терапии именно тех симптомов, которые, как предполагается, связаны с нарушениями дофаминергической нейротрансмиссии (апатия, ангедония, снижение энергии, мотивации, когнитивные нарушения) [52]. Отечественными исследователями показана эффективность данного антипсихотика при лечении аффективной патологии, коморбидной с героиновой наркоманией (Д.В.Четвериков, Л.Э.Мазурова, 2005) [21].
Амисульприд в терапии шизофрении и эндогенных психозов в целом
Рассмотрим основные работы, авторы которых оценивали эффективность и безопасность амисульприда при данной патологии.
В обзоре J.Arlt и соавт. (2004 г.) показано, что амисуль-прид может являться антипсихотиком выбора как при острых, так и при хронических формах шизофрении [24]. Авторы этого обзора указывают на солидную доказательную базу, подтверждающую эффективность и безопасность амисульприда как антипсихотика. В частности, в обзоре упоминается, что амисульприд при шизофрении прошел крупные многоцентровые международные клинические испытания, в которых участвовали в сумме более 2 тыс. пациентов. При этом три из упомянутых в обзоре исследования были продолжительными (лечение и наблюдение за больными осуществлялось в течение 12 мес). В одном из трех исследований амисульприд получали пациенты с преимущественно позитивной или смешанной симптоматикой, а в двух других – больные с преобладанием негативной симптоматики. Еще в двух менее крупных исследованиях оценивалась эффективность терапии амисульпридом у пациентов с позитивной или смешанной симптоматикой на промежутке времени в 6 мес. Одно из этих исследований представляло собой двойное слепое рандомизированное клиническое исследование в течение 4 мес с последующей 2-месячной открытой фазой пролонгированного динамического наблюдения, а другое было открытым маркированным исследованием, в котором больные получали назначенную терапию (амисульприд или препарат сравнения) в течение 3 мес и затем еще 3 мес наблюдались (J.Arlt и соавт., 2004) [24].
В другом обзоре (Дж.И.Сильвеира да Мота Нето и соавт., 2011) [18] проведено сопоставление амисульприда с другими представителями II поколения антипсихотических препаратов. Делается вывод об отсутствии различий в эффективности амисульприда, с одной стороны, и оланзапина и рисперидона – с другой, в то же время амисульприд превосходил по этому показателю такой антипсихотик, как зипрасидон. Продемонстрировано, что амисульприд в меньшей степени способствовал прибавке в массе тела по сравнению с оланзапином и рисперидоном.
В отечественных литературных обзорах (В.Э.Медведев, 2010) [16] сообщается о преимуществе амисульприда по сравнению с оланзапином и флупентиксолом при купировании острых продуктивных симптомов шизофрении. В этом же литературном источнике описано, что при достаточной продолжительности курсов терапии (не менее 6–8 нед) амисульприд «демонстрирует гармоничное воздействие на весь спектр позитивных нарушений». Другими авторами было показано, что амисульприд в дозах 600–1000 мг/сут обладал приблизительно одинаковой эффективностью по сравнению с такими антипсихотиками, как галоперидол (15–20 мг/сут), флупентиксол (15–20 мг/сут) и рисперидон (8 мг/сут), в отношении острой психотической симптоматики (А.С.Аведисова, Р.В.Ахапкин, 2009). Согласно иным литературным источникам, 6-месячный период лечения показал, что амисульприд может быть использован как антипсихотическое средство для проведения не только купирующей, но и поддерживающей терапии (Л.И.Абрамова и соавт., 2010) [2]. Данными авторами была отмечена высокая терапевтическая эффективность амисульприда, которая сочеталась с незначительной выраженностью побочных эффектов, не требующих прекращения терапии (Л.И.Абрамова и соавт., 2010) [2].
Интересно, что у больных шизофренией в фазе ремиссии с преобладанием негативной симптоматики амисульприд продемонстрировал достоверное уменьшение негативной симптоматики в течение 9 мес терапии, а также хорошую переносимость и благоприятный профиль безопасности. Наиболее распространенными нежелательными явлениями в данном исследовании были: нарушения сна, сонливость и сухость во рту (А.С.Аведисова, Р.В.Ахапкин, 2009).
В другом открытом исследовании эффективности амисульприда в терапии шизофрении на выборке из 30 пациентов препарат показал высокую эффективность и хорошую переносимость (Л.Г.Гуревич, И.А.Былим, 2005) [12]. В этом исследовании препарат применялся в начальной дозе 800 мг/сут, при появлении побочных эффектов доза снижалась до 400 мг/сут (что потребовалось всего в нескольких случаях). Случаев необходимости в полной отмене препарата из-за плохой переносимости в этом исследовании не было зарегистрировано. Ремиссионные состояния достигались даже у тяжелых и резистентных больных. В нескольких случаях амисульприд применялся в комбинации с клозапином, малыми дозами феназепама. Авторы обращают внимание на то, что особенно хороший эффект наблюдался у пациентов с манифестным (первым) эпизодом заболевания и при преобладании позитивных симптомов. По их наблюдениям, у больных, получавших амисульприд, быстро купировались дезорганизация мышления, острые бредовые и галлюцинаторные расстройства.
По данным Л.И.Гусевой, у большинства пациентов с приступообразно-периодическим типом течения шизофрении острая психотическая симптоматика купировалась в течение первых 2–7 сут применения амисульприда, а у некоторых больных психоз обрывался уже после 2–3 первых приемов препарата (Л.И.Гусева и соавт., 2006) [13]. Полученные Л.И.Гусевой данные свидетельствуют о том, что наиболее эффективен амисульприд у больных с приступообразно-периодическим типом течения, причем в этих случаях его эффективность не зависела от стажа заболевания (Л.И.Гусева и соавт., 2006) [13]. Также Л.И.Гусева обращает внимание на высокую эффективность амисульприда в терапевтически резистентных случаях шизофрении, но иногда для этого требовались его применение в более высоких дозах, превышающих 800 мг/сут (до 1200–1800 мг/сут) и более длительная терапия. Также показана действенность амисульприда у больных параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством (О.П.Ворсина и соавт., 2005) [9].
По наблюдениям В.К.Васюка амисульприд вызывает меньше экстрапирамидных и иных неврологических побочных эффектов, чем рисперидон, а в случае развития побочных явлений они были, как правило, выражены в легкой степени; отмечены также низкая поведенческая токсичность препарата и его малое негативное влияние на дневную активность пациентов (В.К.Васюк и соавт., 2006) [7]. Данный автор установил, что наиболее эффективен амисульприд при галлюцинаторно-параноидной, депрессивно-параноидной и параноидной формах шизофрении с преобладанием в картине заболевания бредовых синдромов, подозрительности, враждебности, напряженности. Также отмечена высокая эффективность амисульприда в терапии острых шизофренических психозов, вследствие чего предложено считать данный антипсихотик препаратом выбора при острых состояниях у больных шизофренией.
Если говорить о педиатрической практике, то препаратами выбора у молодых пациентов с шизофренией, как известно, являются атипичные антипсихотики, к которым относится и амисульприд (Ж.Е.Коротаева, 2006) [14]. Применение амисульприда в детской и подростковой практике показало высокую результативность этого антипсихотика в дозе от 150 до 800 мг/сут в зависимости от возраста при воздействии как на позитивную, так и негативную симптоматику при шизофрении, а также детском аутизме процессуального генеза (Н.Н.Кузенкова, 2005) [15].
Интересны данные о применении этого препарата при резистентных формах психической патологии. Так, амисульприд может применяться в комбинации с клозапином в случаях резистентной шизофрении, частично резистентных и к клозапину, при этом усиливается (потенцируется) антипсихотическое, антидепрессивное и антинегативное действие клозапина и не происходит усиления побочных эффектов (J.Munro и соавт., 2004) [54]. Более того, показано, что амисульприд способен уменьшать вызываемую клозапином гиперсаливацию и сиалорею (S.Praharaj и соавт., 2011; A.Kreinin и соавт., 2011; R.Kulkarni, 2015) [44, 46, 60]. Другими авторами показано, что амисульприд при резистентной шизофрении может быть эффективно и безопасно применен в комбинации с электросудорожной терапией (R.Takács и соавт., 2013) [74].
Амисульприд в терапии депрессивных нарушений в рамках шизофрении и других эндогенных психозов
Амисульприд и в этой области зарекомендовал себя с положительной стороны. Например, амисульприд показал высокую эффективность в устранении коморбидной депрессивной симптоматики у больных с первым эпизодом шизофрении в исследовании, в котором участвовали 104 пациента (J.Rybakowski и соавт., 2012) [69]. А в одной из обзорных статей пишется о том, что эффективность замещенных бензамидов (амисульприда и сульпирида) в терапии депрессивных синдромов как в рамках шизофрении, так и рамках чисто аффективной патологии (большой депрессии и дистимии) является точкой экспертного консенсуса (G.Racagni и соавт., 2004) [61]. В других источниках показано, что амисульприд имеет примерно равную с оланзапином (одним из наиболее активных атипичных антипсихотиков) эффективность при лечении больных шизофренией и что оба антипсихотика обладают высокой эффективностью в терапии негативных, депрессивных и когнитивных симптомов шизофрении. При этом оба антипсихотика продемонстрировали очень низкую частоту развития экстрапирамидных побочных явлений (S.Kumar, S.Chaudhury, 2014) [47].
Как пишет А.М.Мортимер (2011 г.), амисульприд – универсальный антипсихотический препарат, превосходящий другие атипичные антипсихотики в лечении негативных симптомов и депрессивной симптоматики в рамках шизофрении, а также обладающий рядом преимуществ в отношении переносимости (в частности, он редко вызывает прибавку массы тела) [17]. А по впечатлениям Е.А.Белокуровой, амисульприд «обладает своеобразным спектром психотропной активности, в определенной степени отличающим его от других препаратов этой группы» (Е.А.Белокурова и соавт., 2006) [5]. Ею были отмечены антидепрессивные свойства амисульприда, сочетающиеся с антипсихотическим действием, что позволяет эффективно применять его у больных с психозами, в картине которых имеется значительный удельный вес депрессивной симптоматики. Е.А.Белокурова также отметила высокую эффективность амисульприда при негативной симптоматике (апато-адинамического и абулического круга), нарастающей аутизации депрессивного или дефицитарного генеза, утрате социальных контактов и продуктивности, нарастании отчужденности, враждебности. При этом было отмечено, что амисульприд хорошо переносится пациентами и значительно улучшает их социальное функционирование и общее качество жизни.
В другом исследовании S.Kim и соавт. показано, что амисульприд гораздо эффективнее рисперидона в устранении депрессивной симптоматики у больных шизофренией (S.Kim и соавт., 2007) [40]. А в двух других исследованиях амисульприд оказался эффективнее оланзапина в устранении депрессивной и когнитивной симптоматики у больных шизофренией и при этом давал меньшую прибавку массы тела и меньше метаболических осложнений (J.Vanelle, S.Douki, 2006; A.Hofer и соавт., 2007) [38, 76].
Амисульприд также оказался высокоэффективен при терапии депрессивной и негативной симптоматики у пациентов, предположительно находящихся в продромальной фазе развития шизофрении (prodromal phase patients) или имеющих высокий клинический либо семейный риск манифестации психоза – ultra-high risk patients (S.Ruhrmann и соавт., 2007) [68]. В другой работе показано, что амисуль-прид у больных шизофренией с депрессивной и негативной симптоматикой, резистентных к монотерапии, можно безопасно сочетать с дофаминергическими агонистами (перголидом, прамипексолом), при этом усиливается антидепрессивное и антинегативное действие, уменьшается гиперпролактинемия и не происходит усиления продуктивной симптоматики шизофрении; в частности, описан пациент, у которого ремиссии удалось достичь только при таком сочетании (D.Roesch-Ely и соавт., 2006) [67].
Заключение (основные рекомендации согласно литературным источникам)
1. Амисульприд как эффективный атипичный антипсихотик может быть применен (в дозах от 50 до 800 мг/сут, иногда – в резистентных случаях – и более) на любых стадиях развития шизофренического процесса, при преобладании как позитивной симптоматики (в дозах от 300 до 800 мг/сут и более), так и негативной симптоматики (в дозах от 50 до 300 мг/сут), а также при других психозах, в качестве как купирующей, так и поддерживающей терапии. При этом отмечаются хорошая переносимость препарата, малая вероятность экстрапирамидных побочных явлений, а также меньшая вероятность прибавки массы тела, чем при терапии некоторыми другими атипичными антипсихотиками; отсутствуют также М-холинолитические, a-адренолитические и H1-гистаминовые побочные эффекты.
2. В малых дозах (50 мг/сут) амисульприд может быть применен в качестве антидепрессанта как в монотерапии, так и в комбинации с другими антидепрессантами (действие которых он способен потенцировать) в терапии большого депрессивного расстройства и дистимии, а также при синдроме хронической усталости. В средних дозах (100–300 мг/сут) амисульприд в комбинации с антидепрессантами может применяться при психотической форме депрессии, сочетая при этом антипсихотическое и антидепрессивное действие.
3. Амисульприд в малых и средних дозах (50–300 мг/сут) высокоэффективен в терапии негативной, депрессивной и когнитивной симптоматики при шизофрении и расстройствах шизофренического спектра.
4. Сильная анальгетическая активность амисульприда делает его применение обоснованным и терапевтически целесообразным при наличии такой коморбидной алгической симптоматики, как фибромиалгия, мигрень, головные боли напряжения, синдром раздраженного кишечника, глоссалгии и стоматалгии («синдром жжения языка или полости рта»).
5. Уникальный рецепторный профиль амисульприда обусловливает его нередкую эффективность при состояниях, полирезистентных к другим антипсихотикам и антидепрессантам.
6. Амисульприд способен потенцировать антипсихотическое, антидепрессивное и антинегативное действие клозапина, одновременно уменьшая вызываемую клозапином гиперсаливацию и сиалорею, что делает такую комбинацию особенно выгодной как с точки зрения эффективности, так и минимизации побочных эффектов.
Сведения об авторах
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве Быков Юрий Витальевич – ГБОУ ВПО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Список исп. литературыСкрыть список1. Абрамов В.А., Денисов Е.М., Ряполова Т.Л. Атипичный антипсихотик Солиан: результаты исследования STAR. Нейро news. 2008; 2: 78–82. / Abramov V.A., Denisov E.M., Riapolova T.L. Atipichnyi antipsikhotik Solian: rezul'taty issledovaniia STAR. Neiro news. 2008; 2: 78–82. [in Russian]
2. Абрамова Л.И., Дмитренко И.В., Михайлова В.А. и др. Амисуль-прид (Солиан): купирующая и поддерживающая терапия больных шизофренией. Психиатрия и психофармакотерапия. 2010; 12 (1): 55–64. / Abramova L.I., Dmitriyenko I.V., Mikhailova V.A. et al. Amisulpride (Solian): therapy of patients with schizophrenia. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2010; 12 (1): 55 –64. [in Russian]
3. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В. Антинегативное действие солиана при терапии больных шизофренией. Соц. и клин. психиатрия. 2009; c. 82–8. / Avedisova A.S., Akhapkin R.V. Antinegativnoe deistvie soliana pri terapii bol'nykh shizofreniei. Sots. i klin. psikhiatriia. 2009; c. 82–8. [in Russian]
4. Аведисова А.С., Ястребов Д.В. Амисульприд (Солиан): наиболее атипичный из атипичных нейролептиков. Фарматека. 2006; 2 (6): 40–50. / Avedisova A.S., Iastrebov D.V. Amisul'prid (Solian): naibolee atipichnyi iz atipichnykh neiroleptikov. Farmateka. 2006; 2 (6): 40–50. [in Russian]
5. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В. Купирующая и поддерживающая терапия шизофрении Солианом (Амисульпридом). Соц. и клин. психиатрия. 2009; 4: 65–73. / Avedisova A.S., Akhapkin R.V. Kupiruiushchaia i podderzhivaiushchaia terapiia shizofrenii Solianom (Amisul'pridom). Sots. i klin. psikhiatriia. 2009; 4: 65–73. [in Russian]
6. Белокурова Е.А., Дороднова А.С., Мовина Л.Г. Опыт применения амисульприда (солиана) у больных с первыми психотическими эпизодами шизофрении на ранних этапах шизофренического процесса. Соц. и клин. психиатрия. 2005; 2: 79–81. / Belokurova E.A., Dorodnova A.S., Movina L.G. Opyt primeneniia amisul'prida (soliana) u bol'nykh s pervymi psikhoticheskimi epizodami shizofrenii na rannikh etapakh shizofrenicheskogo protsessa. Sots. i klin. psikhiatriia. 2005; 2: 79–81. [in Russian]
7. Васюк В.К., Шейфер М.С., Носенко Н.Ф., Васюк Л.В. Сравнительная эффективность и переносимость амисульприда и рисперидона в терапии острых состояний при шизофрении. Психиатрия и психофармакотерапия. 2006; 8 (3): 29–32. / Vasiuk V.K., Sheifer M.S., Nosenko N.F., Vasiuk L.V. Sravnitel'naia effektivnost' i perenosimost' amisul'prida i risperidona v terapii ostrykh sostoianii pri shizofrenii. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2006; 8 (3): 29–32. [in Russian]
8. Вельтищев Д.Ю. Многоликий Эглонил. РМЖ. 2001; 9 (25): 1–10. / Vel'tishchev D.Iu. Mnogolikii Eglonil. RMZh. 2001; 9 (25): 1–10. [in Russian]
9. Ворсина О.П., Крамынин П.Б., Павлова О.Н., Сенько Е.В. Опыт применения амисульприда (солиан) в терапии шизофрении и шизоаффективных расстройств. Психиатрия и психофармакотерапия. 2005; 7 (5): 268–70. / Vorsina O.P., Kramynin P.B., Pavlova O.N., Sen'ko E.V. Opyt primeneniia amisul'prida (solian) v terapii shizofrenii i shizoaffektivnykh rasstroistv. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2005; 7 (5): 268–70. [in Russian]
10. Григорьева Е.А., Рицков А.С. Особенности действия атипичного нейролептика амисульприда. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2004; 6: 59–64. / Grigor'eva E.A., Ritskov A.S. Osobennosti deistviia atipichnogo neiroleptika amisul'prida. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2004; 6: 59–64. [in Russian]
11. Григорьева Е.А., Лобанова И.В. Опыт совместного применения стимулотона (сертралина) и солиана (амисульпирида) при терапии депрессий в рамках рекуррентного депрессивного расстройства. Соц. и клин. психиатрия. 2006; 2: 62–7. / Grigor'eva E.A., Lobanova I.V. Opyt sovmestnogo primeneniia stimulotona (sertralina) i soliana (amisul'pirida) pri terapii depressii v ramkakh rekurrentnogo depressivnogo rasstroistva. Sots. i klin. psikhiatriia. 2006; 2: 62–7. [in Russian]
12. Гуревич Л.Г., Былим И.А. Опыт применения солиана в Ставропольской краевой клинической психиатрической больнице. Обозрение психиатрии и мед. психологии. 2005; 3: 30–2. / Gurevich L.G., Bylim I.A. Opyt primeneniia soliana v Stavropol'skoi kraevoi klinicheskoi psikhiatricheskoi bol'nitse. Obozrenie psikhiatrii i med. psikhologii. 2005; 3: 30–2. [in Russian]
13. Гусева Л.И., Астахова Л.В., Анопа Г.Д. и др. К вопросу о профиле безопасности препарата «Амисульприд». Психиатрия и психофармакотерапия. 2006; 8 (4): 35–6. / Guseva L.I., Astakhova L.V., Anopa G.D. i dr. K voprosu o profile bezopasnosti preparata «Amisul'prid». Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2006; 8 (4): 35–6. [in Russian]
14. Коротаева Ж.Е. Опыт применения амисульприда (солиана) в терапии шизофрении и шизотипических расстройств у детей и подростков. Обозрение психиатрии и мед. психологии. 2006; 3: 24–6. / Korotaeva Zh.E. Opyt primeneniia amisul'prida (soliana) v terapii shizofrenii i shizotipicheskikh rasstroistv u detei i podrostkov. Obozrenie psikhiatrii i med. psikhologii. 2006; 3: 24–6. [in Russian]
15. Кузенкова Н.Н. Опыт применения амисульприда (солиан) в терапии психических расстройств у детей и подростков. Психиатрия и психофармакотерапия. 2005; 7 (6): 338–40. / Kuzenkova N.N. Opyt primeneniia amisul'prida (solian) v terapii psikhicheskikh rasstroistv u detei i podrostkov. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2005; 7 (6): 338–40. [in Russian]
16. Медведев В.Э. Атипичный антипсихотик амисульприд (Лимипранил): возможности и перспективы. Соц. и клин. психиатрия. 2010; 4: 125–34. / Medvedev V.E. Atipichnyi antipsikhotik amisul'prid (Limipranil): vozmozhnosti i perspektivy. Sots. i klin. psikhiatriia. 2010; 4: 125–34. [in Russian]
17. Мортимер А.М. Амисульприд в лечении шизофрении: новые данные. Соц. и клин. психиатрия. 2011; 4: 72–6. / Mortimer A.M. Amisul'prid v lechenii shizofrenii: novye dannye. Sots. i klin. psikhiatriia. 2011; 4: 72–6. [in Russian]
18. Дж.И.Сильвеира да Мота Нето, В.Кисслинг, К.Комосса и др. Амисульприд в сравнении с другими атипичными антипсихотиками при лечении шизофрении. Соц. и клин. психиатрия. 2011; 1: 91–3. / Dzh.I.Sil'veira da Mota Neto, V.Kissling, K.Komossa i dr. Amisul'prid v sravnenii s drugimi atipichnymi antipsikhotikami pri lechenii shizofrenii. Sots. i klin. psikhiatriia. 2011; 1: 91–3. [in Russian]
19. Снедков Е.В. Атипичные антипсихотики: поиск решения старых и новых проблем. Психиатрия и психофармакотерапия. 2006; 8 (4): 45–50. / Snedkov E.V. Atipichnye antipsikhotiki: poisk resheniia starykh i novykh problem. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2006; 8 (4): 45–50. [in Russian]
20. Тарасевич Л.А. Опыт применения амисульприда у больных шизофренией в условиях принудительного лечения. Обозрение психиатрии и мед. психологии. 2005; 4: 31–4. / Tarasevich L.A. Opyt primeneniia amisul'prida u bol'nykh shizofreniei v usloviiakh prinuditel'nogo lecheniia. Obozrenie psikhiatrii i med. psikhologii. 2005; 4: 31–4. [in Russian]
21. Четвериков Д.В., Мазурова Л.Э. Амисульприд (солиан) в лечении биполярного аффективного расстройства, коморбидного с героиновой аддикцией (клиническое наблюдение). Обозрение психиатрии и мед. психологии. 2005; 2: 30–1. / Chetverikov D.V., Mazurova L.E. Amisul'prid (solian) v lechenii bipoliarnogo affektivnogo rasstroistva, komorbidnogo s geroinovoi addiktsiei (klinicheskoe nabliudenie). Obozrenie psikhiatrii i med. psikhologii. 2005; 2: 30–1. [in Russian]
22. Abbas AI, Hedlund PB, Huang XP et al. Amisulpride is a potent 5-HT7 antagonist: relevance for antidepressant actions in vivo. Psychopharmacology (Berl) 2009; 205 (1): 119–28.
23. Agarwal SM, Rao NP, Venkatasubramanian G et al. Successful treatment of atypical depression with amisulpride: a case report. Asian J Psychiatr 2012; 5 (4): 362.
24. Arlt J, Lambert M, Naber D. Амисульприд как эффективное и безопасное средство, применяемое в качестве препарата выбора при длительном лечении больных шизофренией (расширенный реферат). Психиатрия и психофармакотерапия. 2004;
6 (5): 253–7. / Arlt J, Lambert M, Naber D. Amisul'prid kak effektivnoe i bezopasnoe sredstvo, primeniaemoe v kachestve preparata vybora pri dlitel'nom lechenii bol'nykh shizofreniei (rasshirennyi referat). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2004; 6 (5): 253–7.
25. Artigas F. Developments in the field of antidepressants, where do we go now? Eur Neuropsychopharmacol 2015; 25 (5): 657–70.
26. Ben Maïz H, Kheder A, Kouki F et al. Pheochromocytoma with compression of renal vasculary pedicle and hypoplastic kidney: interest of sulpiride and propranolol tests (author's transl). [Article in French]. Ann Med Interne (Paris) 1982; 133 (3): 164–8.
27. Calandre EP, Rico-Villademoros F. The role of antipsychotics in the management of fibromyalgia. CNS Drugs 2012; 26 (2): 135–53.
28. Cesarani A, Alpini D, Monti B et al. The treatment of acute vertigo. Neurol Sci 2004; 25 (1): 26–30.
29. Cordonnier L, Sanchez M, Roques BP et al. Facilitation of enkephalins-induced delta-opioid behavioral responses by chronic amisulpride treatment. Neuroscience 2005; 135 (1): 1–10.
30. Eisenhofer G, Rivers G, Rosas AL et al. Adverse drug reactions in patients with phaeochromocytoma: incidence, prevention and management. Drug Saf 2007; 30 (11): 1031–62.
31. Gao K, Muzina D, Gajwani P et al. Efficacy of typical and atypical antipsychotics for primary and comorbid anxiety symptoms or disorders: a review. J Clin Psychiatry 2006; 67 (9): 1327–40.
32. Garay RP, Samalin L, Hameg A, Llorca PM. Investigational drugs for anxiety in patients with schizophrenia. Exp Opin Investig Drugs 2015; 24 (4): 507–17.
33. Gómez-Lázaro E, Garmendia L, Beitia G et al. Effects of a putative antidepressant with a rapid onset of action in defeated mice with different coping strategies. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2012; 38 (2): 317–27.
34. Guillemot J, Compagnon P, Cartier D et al. Metoclopramide stimulates catecholamine – and granin-derived peptide secretion from pheochromocytoma cells through activation of serotonin type 4 (5-HT4) receptors. Endocr Relat Cancer 2009; 16 (1): 281–90.
35. Hardoy MC, Carta MG. Strategy to Accelerate or Augment the Antidepressant Response and for An Early Onset of SSRI Activity. Adjunctive Amisulpride to Fluvoxamine in Major Depressive Disorder. Clin Pract Epidemiol Ment Health 2010; 6: 1–3.
36. Hedlund PB. The 5-HT7 receptor and disorders of the nervous system: an overview. Psychopharmacology (Berl) 2009; 206 (3): 345–54.
37. Henry A, Charpiat B, Vial T et al. Pheochromocytoma unmasked by amisulpride and tiapride. Ann Pharmacother 2005; 39 (5): 970–2.
38. Hofer A, Rettenbacher MA, Edlinger M et al. Outcomes in schizophrenia outpatients treated with amisulpride or olanzapine. Pharmacopsychiatry 2007; 40 (1): 1–8.
39. Hołuj M, Popik P, Nikiforuk A. Improvement of ketamine-induced social withdrawal in rats: the role of 5-HT7 receptors. Behav Pharmacol 2015; 26 (8 Spec No): 766–75.
40. Kim SW, Shin IS, Kim JM. Amisulpride versus risperidone in the treatment of depression in patients with schizophrenia: a randomized, open-label, controlled trial. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31 (7): 1504–9.
41. Kochanowski J. Prophylactic treatment of migraine. [Article in Polish]. Neurol Neurochir Pol 1999; 32 (Suppl. 6): 75–80.
42. Komossa K, Depping AM, Gaudchau A et al. Second-generation antipsychotics for major depressive disorder and dysthymia. Cochrane Database Syst Rev 2010; 12: CD008121.
43. Kranke P, Eberhart L, Motsch J et al. I.V. APD421 (amisulpride) prevents postoperative nausea and vomiting: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Br J Anaesth 2013; 111 (6): 938–45.
44. Kreinin A, Miodownik C, Sokolik S. Amisulpride versus moclobemide in treatment of clozapine-induced hypersalivation. World J Biol Psychiatry 2011; 12 (8): 620–6.
45. Kriston L, von Wolff A, Westphal A et al. Efficacy and acceptability of acute treatments for persistent depressive disorder: a network meta-analysis. Depress Anxiety 2014; 31 (8): 621–30.
46. Kulkarni RR. Low-dose Amisulpride for Debilitating Clozapine-induced Sialorrhea: Case Series and Review of Literature. Indian J Psychol Med 2015; 37 (4): 446–8.
47. Kumar S, Chaudhury S. Efficacy of amisulpride and olanzapine for negative symptoms and cognitive impairments: An open-label clinical study. Ind Psychiatry J 2014; 23 (1): 27–35.
48. Maina G, Vitalucci A, Gandolfo S et al. Comparative efficacy of SSRIs and amisulpride in burning mouth syndrome: a single-blind study. J Clin Psychiatry 2002; 63 (1): 38–43.
49. Maitre M, Ratomponirina C, Gobaille S et al. Displacement of [3H] gamma-hydroxybutyrate binding by benzamide neuroleptics and prochlorperazine but not by other antipsychotics. Eur J Pharmacol 1994; 256 (2): 211–4.
50. Mendez-David I, David DJ, Darcet F et al. Rapid anxiolytic effects of a 5-HT₄ receptor agonist are mediated by a neurogenesis-independent mechanism. Neuropsychopharmacology 2014; 39 (6): 1366–78.
51. Montemurro D, Rossi GP. Veralipride-induced acute coronary syndrome unmasking a non-secreting pheochromocytoma. J Endocrinol Invest 2006; 29 (7): 650–2.
52. Montgomery SA. Dopaminergic deficit and the role of amisulpride in the treatment of mood disorders. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17 (Suppl. 4): S9–15; discussion S16–17.
53. Munro J, Matthiasson P, Osborne S. Amisulpride augmentation of clozapine: an open non-randomized study in patients with schizophrenia partially responsive to clozapine. Acta Psychiatr Scand 2004; 110 (4): 292–8.
54. Nikiforuk A, Kos T, Fijał K et al. Effects of the selective 5-HT7 receptor antagonist SB-269970 and amisulpride on ketamine-induced schizophrenia-like deficits in rats. PLoS One 2013; 8 (6): e66695.
55. Nikiforuk A, Popik P. Amisulpride promotes cognitive flexibility in rats: the role of 5-HT7 receptors. Behav Brain Res 2013; 248: 136–40.
56. Nunes EA, Freire RC, Dos Reis M et al. Sulpiride and refractory panic disorder. Psychopharmacology (Berl) 2012; 223 (2): 247–9.
57. Oishi S, Shimada T, Sato T. Case of intrathoracic pheochromocytoma occurring 9 years after resection of intraabdominal paraaortic pheochromocytoma: effect of metoclopramide and sulpiride on catecholamine secretion in vitro. [Article in Japanese]. Nihon Naibunpi Gakkai Zasshi 1983; 59 (10): 1608–19.
58. Pardini M, Guida S, Primavera A et al. Amisulpride vs. fluoxetine treatment of chronic fatigue syndrome: a pilot study. Eur Neuropsychopharmacol 2011; 21 (3): 282–6.
59. Perrot L, Chavrier B, Berthezène F, Mornex R. Place of sulpirid test in the diagnosis of pheochromocytoma (author's transl). [Article in French]. Ann Endocrinol (Paris) 1979; 40 (6): 565–6.
60. Praharaj SK, Ray P, Gandotra S. Amisulpride improved debilitating clozapine-induced sialorrhea. Am J Ther 2011; 18 (3): e84–85.
61. Racagni G, Canonico PL, Ravizza L et al. Consensus on the use of substituted benzamides in psychiatric patients. Neuropsychobiology 2004; 50 (2): 134–43.
62. Rajagopal L, Massey BW, Huang M et al. The novel object recognition test in rodents in relation to cognitive impairment in schizophrenia. Curr Pharm Des 2014; 20 (31): 5104–14.
63. Ratomponirina C, Gobaille S, Hodé Y et al. Sulpiride, but not haloperidol, up-regulates gamma-hydroxybutyrate receptors in vivo and in cultured cells. Eur J Pharmacol 1998; 346 (2–3): 331–7.
64. Rico-Villademoros F, Calandre EP, Slim M. Current status of atypical antipsychotics for the treatment of fibromyalgia. Drugs Today (Barc) 2014; 50 (6): 435–44.
65. Rico-Villademoros F, Rodriguez-Lopez CM, Morillas-Arques P et al. Amisulpride in the treatment of fibromyalgia: an uncontrolled study. Clin Rheumatol 2012; 31 (9): 1371–5.
66. Rodriguez-Cerdeira C, Sanchez-Blanco E. Treatment of burning mouth syndrome with amisulpride. J Clin Med Res 2012; 4 (3): 167–71.
67. Roesch-Ely D, Göhring K, Gruschka P et al. Pergolide as adjuvant therapy to amisulpride in the treatment of negative and depressive symptoms in schizophrenia. Pharmacopsychiatry 2006; 39 (3): 115–6.
68. Ruhrmann S, Bechdolf A, Kühn KU et al. Acute effects of treatment for prodromal symptoms for people putatively in a late initial prodromal state of psychosis. Br J Psychiatry Suppl 2007; 51: 88–95.
69. Rybakowski JK, Vansteelandt K, Szafranski T et al. Treatment of depression in first episode of schizophrenia: results from EUFEST. Eur Neuropsychopharmacol 2012; 22 (12): 875–82.
70. Sabriá M, Cuevas J, Tallada N et al. Pheochromocytoma and sudden death (author's transl). [Article in Spanish]. Med Clin (Barc) 1979; 73 (9): 37.
71. Serra J. Levosulpiride in the management of functional dyspepsia and delayed gastric emptying. Gastroenterol Hepatol 2010; 33 (8): 586–90.
72. Siniachkin MS, Veĭn AM, Voznesenskaia TG et al. [Sulpiride in the prophylactic treatment of migraine]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova 1997; 97 (11): 28–32.
73. Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Ed. Cambridge University Press, 2013; p. 227–8.
74. Takács R, Iványi Z, Ungvari GS, Gazdag G. Safety of the electroconvulsive therapy and amisulpride combination. Psychiatr Danub 2013; 25 (1): 76–9.
75. Tonini M, De Giorgio R, Spelta V et al. 5-HT4 receptors contribute to the motor stimulating effect of levosulpiride in the guinea-pig gastrointestinal tract. Dig Liver Dis 2003; 35 (4): 244–50.
76. Vanelle JM, Douki S. A double-blind randomised comparative trial of amisulpride versus olanzapine for 2 months in the treatment of subjects with schizophrenia and comorbid depression. Eur Psychiatry 2006; 21 (8): 523–30.
77. Vidal R, Castro E, Pilar-Cuéllar F et al. Serotonin 5-HT4 receptors: A new strategy for developing fast acting antidepressants? Curr Pharm Des 2014; 20 (23): 3751–62.
78. Vil'yanov VB, Kremenitskaya SA, Solov'eva NV. The efficacy of sulpiride in patients with anxiety disorders depending on the serum serotonin concentrations. [Article in Russian]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova 2015; 115 (10): 62–5.
79. Weizman T, Pick CG, Backer MM et al. The antinociceptive effect of amisulpride in mice is mediated through opioid mechanisms. Eur
J Pharmacol 2003; 478 (2–3): 155–9.
80. Werner FM, Coveñas R. Serotonergic Drugs: Agonists/Antagonists at Specific Serotonergic Subreceptors for the Treatment of Cognitive, Depressant and Psychotic Symptoms in Alzheimer's Disease. Curr Pharm Des 2016.
81. Zanardi R, Smeraldi E. A double-lind, randomised, controlled clinical trial of acetyl-L-carnitine vs. amisulpride in the treatment of dysthymia. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16 (4): 281–7.