Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2016

Цель: установить нейробиологические, социально-психологические корреляты, средовые и генетические детерминанты синдрома дезорганизации при шизофрении (нарушенное поведение, позитивные формальные расстройства мышления).

Выборка: 336 пациентов, достигших этапа клинического исхода шизофрении.

Методы: SAPS/SANS (Scale for the Assessment of Positive Symptoms/Scale for the Assessment of Negative Symptoms), Висконсинский тест сортировки карточек (WCST – Wisconsin Card Sorting Test), тест цветовой интерференции Струпа, анализ волны Р300 вызванного слухового потенциала, генотипирование (гены систем клеточной детоксификации, метилирования, нейротрансмиссии и провоспалительного ответа), Шкала для оценки инсайта, Шкала для оценки комплаенса, Шкала оценки дефекта функционирования пациентов в разных социальных сферах, Краткий опросник Всемирной организации здравоохранения для оценки качества жизни, клинико-анамнестический метод.

Результаты: лица с выраженным синдромом дезорганизации (n=73) отличаются низким уровнем инсайта (р=0,001) и комплаенса (p=0,043), чаще совершают деликты (р=0,000; относительный риск 2,19; 95% доверительный интервал 1,63–2,94), ошибки отвлечения в WCST (p=0,012) и имеют удлиненную латентность Р300 (p=0,006). Генетические детерминанты выраженного синдрома дезорганизации – аллель Т гена MTHFR и С DNMT3b (р<0,05; отношение шансов – ОШ 2,77–3,31); средовые детерминанты – урбанизация, психотравмирующие ситуации раннего возраста, низкий уровень образования (р<0,05; OШ 2,49–3,38). Результаты целесообразно использовать в качестве научно обоснованных предпосылок для дифференцированного лечения, профилактики и наблюдения пациентов с выраженным синдромом дезорганизации.

Ключевые слова: шизофрения, дезорганизация, средовые, генетические, метилирование.

Nestsiarovich@mail.ru

Для цитирования: Нестерович А.Н., Объедков В.Г. Синдром дезорганизации при шизофрении: нейробиологические и социально-психологические детерминанты. Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (3): 49–54.

Disorganization syndrome in schizophrenia: neurobiological, social and psychological determinants

A.N.Nestsiarovich1,2, V.G.Obyedkov2

1Republican Research and Practice Center for Mental Health. 220053, Belarus, Minsk, Dolginovsky tract, d. 152;

2Belarusian State Medical University. 220116, Belarus, Minsk, pr. Dzerzhinskogo, d. 83

Objective: to investigate neurobiological, psychosocial correlates, environmental and genetic determinants of disorganization syndrome in schizophrenia (behavioral disturbances, positive formal thought disorders).

Sample: 336 patients who have reached the stage of schizophrenia clinical outcome.

Methods: SAPS/SANS (Scale for the Assessment of Positive Symptoms/Scale for the Assessment of Negative Symptoms), WCST (Wisconsin Card Sorting Test), Stroop test, electroencephalography with P300 wave registration of evoked auditory potentials, genotyping (genes of four systems: cell detoxification, methylation, neurotransmission and proinflammatory response), Scale to assess unawareness of mental disorder, Scale for the assessment of compliance, Scale for evaluation of patient’s functional defect in different social spheres, brief World Health Organization questionnaire to assess the life quality, clinical-anamnestic method.

Results: patients with severe disorganization syndrome (n=73) have lower insight (p=0.001) and compliance (p=0.043), are more likely to commit delicts (p=0.000, odds ratio – OR 2.19; 95% confidence interval 1.63–2.94), distraction errors in WCST (p=0.012) and have elongated P300 latency (p=0.006). Genetic determinants of severe disorganization syndrome – T allele of MTHFR gene and C allele of DNMT3b gene (p<0.05; OR 2.77–3.31); environmental determinants – urbanization, stressful events at early age, low educational level (p<0.05; 

OR 2.49–3.38). The results may be used as scientifically grounded prerequisites for differentiated treatment, prevention and monitoring of patients with severe disorganization syndrome.

Key words: schizophrenia, disorganization, environmental, genetic, methylation.

Nestsiarovich@mail.ru

For citation: Nestsiarovich A.N., Obyedkov V.G. Disorganization syndrome in schizophrenia: neurobiological, social and psychological 

determinants. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (3): 49–54.

---

Введение

Базовым концептом шизофрении, сформировавшимся в трудах основоположников современной психиатрии, является «основное расстройство» («базисный дефект»), отражающее внутренние патопсихологические закономерности, составляющие деструктивное «ядро» болезненного процесса. Изучение феноменологии шизофренического дефекта привело исследователей к признанию особого его варианта, характеризующегося «патологической аутистической активностью», нелепым и неестественным поведением, чудаковатостью, манерностью, парадоксальностью поступков, вычурностью используемых выражений и разорванностью речи. В трактовке К.Schneider это «длительные формы» [1], E.Kretschmer – «шизоидия» (1994 г.) [2], E.Stransky – интрапсихическая атаксия [3], E.Kraepelin, E.Bleuler и E.Minkowski – дефект по типу «фершробен» [4–6].

В 1980-х годах ХХ в. теоретическая основа феномена интрапсихической атаксии получила развитие в рамках нового направления – нейропсихиатрии – в трудах P.Liddle [7], N.Andreasen [8]. Обнаружение специфического нейроанатомического и нейрофизиологического субстрата разных симптоматических паттернов в клинической структуре шизофрении и данные математического моделирования позволили говорить о патогенетической автономности истинно негативных симптомов шизофрении, продуктивной психотической симптоматики и синдрома патологической аутистической активности. Именно в трудах представителей американской школы нейропсихиатрии произошло объединение прежде существующих представлений о феноменологии «активного» шизофренического дефекта в концепт синдрома дезорганизации. Развивая гипотезу P.Liddle о трех независимых психопатологических размерностях («дименсиях») шизофрении [9], N.Andreasen относила к синдрому дезорганизации необычное/агрессивное поведение и «позитивные формальные расстройства мышления», отражающие искажение формы мыслительного процесса с непоследовательностью, разорванностью, паралогичностью и аграмматичным построением фраз [10]. Этот комплексный клинический феномен подтвердил свою самостоятельность во многих исследованиях с использованием факторного анализа [11–13], при этом подчеркивалась его уникальность как симптоматической «дименсии», требующей квантифицированной (количественной) оценки.

Высокая актуальность изучения проблемы дезорганизации при шизофрении обусловлена несколькими причинами. Во-первых, клинический опыт показывает, что нарушенное поведение, в частности, агрессия, зачастую принимает форму противоправных действий и обусловливает общественную опасность больных шизофренией. Во-вторых, явления дезорганизации способны «маскировать» позитивные психотические симптомы (бред, галлюцинации), которые, оставаясь нераспознанными, могут приводить к серьезным и необратимым последствиям (например, императивные «голоса», склоняющие пациента к суициду). В-третьих, нарушения мышления и речи резко снижают продуктивность беседы врача с пациентом, что, в свою очередь, препятствует установлению эффективных терапевтических отношений и приводит к низкой комплаентности. В-четвертых, литературные данные свидетельствуют о том, что синдром дезорганизации негативно влияет на течение и исход шизофрении в целом: он коррелирует с общей тяжестью течения заболевания [14], более низким уровнем качества жизни пациента [15], в большей степени предопределяет низкий уровень социального функционирования, чем позитивные симптомы [16].

Очевидна необходимость дифференцированного подхода к лечению и профилактике синдрома дезорганизации при шизофрении как независимой психопатологической размерности, однако разработка соответствующих рекомендаций должна базироваться на научно обоснованных предпосылках, содержащих данные о патогенетических особенностях этого клинического феномена, возможных терапевтических мишенях и модифицируемых факторах риска. Тем не менее анализ публикаций позволяет констатировать дефицит соответствующей информации [17].

Дезорганизация остается наименее изученной из трех психопатологических размерностей шизофрении. Результаты клинико-биологических исследований отличаются низкой воспроизводимостью и не консолидированы в рамках единой концепции. Генетические детерминанты синдрома дезорганизации удалось идентифицировать лишь в единичных работах, что требует дальнейшего подтверждения. Фактически отсутствуют данные о роли средовых факторов в развитии этого фенотипа. Не разработано стратегии патогенетически обоснованной дифференцированной терапии пациентов с выраженными расстройствами мышления и поведения.

В свете изложенного представляется актуальным комплексное изучение синдрома дезорганизации в контексте влияния средовых и генетических факторов с анализом клинико-биологических, социально-психологических коррелятов, патогенетических механизмов и разработкой рекомендаций по дифференцированному оказанию медицинской помощи пациентам с выраженным синдромом дезорганизации.

Цель исследования: на основании анализа клинико-биологических и социально-психологических особенностей синдрома дезорганизации и соответствующих средовых и генетических детерминант предложить концептуальную модель данного психопатологического феномена для разработки патогенетически обоснованных мероприятий по оказанию медицинской помощи лицам с выраженными расстройствами мышления и поведения.

Материал и методы исследования

Всего обследованы 336 больных, проходящих лечение в ГУ «Республиканский научно-практический центр психического здоровья» (Минск) в период с 18 октября 2012 г. по 31 марта 2015 г. Изучение особенностей клинической картины шизофрении проводили на этапе «клинического исхода» заболевания, который, согласно современным представлениям, наступает через 12–15 лет после первичной манифестации психотических симптомов. Для минимизации влияния терапии нейролептиками на течение и патоморфоз заболевания отбирались пациенты, не принимавшие ежедневно антипсихотические препараты в течение 3 нед перед госпитализацией; данная информация уточнялась со слов родственников пациентов и их ближайшего окружения, из медицинской документации (в том числе направления на госпитализацию в стационар). Дизайн исследования – клинико-генетические, обсервационно-аналитическое, поперечное, «случай–контроль». Разделение выборки на две группы сравнения производилось на основании суммы глобальных баллов дименсии дезорганизации шкалы SAPS (Scale for the Assessment of Positive Symptoms): с выраженным синдромом дезорганизации (более 7,5 – основная группа; n=73) и без выраженного синдрома дезорганизации (более 7,5 – группа сравнения; n=263). Дополнительные группы сравнения формировались на основании выраженности каждого из 12 признаков дезорганизации шкалы SAPS: с выраженным признаком (балл SAPS≥3 – основная группа) и без выраженного признака (балл SAPS<3 – группа сравнения).

Использовались следующие инструменты:

• Шкалы и опросники: Шкала для оценки негативных симптомов (SANS – the Scale for the Assessment of Negative Symptoms; N.Andreasen, 1983) и Шкала для оценки позитивных симптомов (SAPS; N.Andreasen, 1984), Шкала для оценки комплаенса (K.Kemp, G.Kirov, B.Everitt и соавт., 1998), Шкала для оценки инсайта (Scale to Assess Unawareness of Mental Disorder; X.Amador), Шкала оценки дефекта функционирования пациентов в разных социальных сферах, Краткий опросник Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для оценки качества жизни (WHOQOL-BREF), Шкала оценки экстрапирамидных симптомов (Extrapyramidal Symptoms Rating Scale – 

ESRS-A; Chouniard/Alphs, 2004).

• Нейропсихологические тесты: Висконсинский тест сортировки карточек (WCST – Wisconsin Card Sorting Test), Тест цветовой интерференции Струпа.

• Нейрофизиологическое обследование: электроэнцефалография с регистрацией поздней позитивной волны (Р300) вызванных слуховых потенциалов.

Регистрировались средовые факторы: образование, социальный статус родителей, воспитание в полной/неполной семье, уровень урбанизации, длительное систематическое употребление никотина, субъективно значимые психотравмирующие события в детстве и юношеском возрасте (развод родителей, проживание в доме-интернате/колонии для несовершеннолетних, воспитание без родителей, воспитание изначально одним родителем, смерть близкого члена семьи, физическое насилие, сексуальное насилие, эмоциональное насилие, «травля» в коллективе, тяжелые заболевания/травмы/операции). У всех обследуемых производился забор венозной крови в количестве 1–2 мл на целлюлозный носитель. Методом полимеразной цепной реакции в лаборатории нехромосомной наследственности ГНУ «Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси» исследовался полиморфизм нескольких функционально разных групп генов – нейротрансмиссии (COMT, SLC6A4 и DRD2), воспалительного ответа (I6L, TNF), клеточной детоксификации (GSTM1, GSTT1) и метилирования ДНК (MTHFR, DNMT3b, DNMT1). Обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с применением статистических пакетов Excel, Statistica 10.0, SPSS 13.0, GPower, WinPepi. Использовались следующие методики: построение таблиц сопряженности с расчетом хи-квадрата Пирсона (c2), проверка гипотезы о различиях в группах сравнения – непараметрический тест Манна–Уитни, факторный анализ, корреляционный анализ, расчет отношений шансов (ОШ), относительного риска (ОР), доверительных интервалов (ДИ), расчет необходимого объема выборки (программа GPower).

Результаты

На I этапе исследования анализировались частота встречаемости синдрома дезорганизации в выборке, степень его тяжести и связь с другими симптомами шизофрении. Результаты показали, что синдром дезорганизации присутствует в подавляющем большинстве случаев шизофрении (93,5%). Его выраженность варьирует от легких проявлений (22,5% случаев) до критических значений (21,9% случаев); рис. 1; чаще всего его признаки очевидны исследователю (оценка SAPS≥3), а наиболее заметными его проявлениями становятся нарушения поведения (выражены в 70,8% случаев). В подавляющем большинстве случаев (98,5%) вне зависимости от выраженности проявлений дезорганизации пациентам устанавливается диагноз «параноидная шизофрения» (F20.0).

Конфирматорный факторный анализ проведен на уровне 48 признаков шизофрении SAPS/SANS (метод извлечения факторов – анализ главных компонент, метод вращения – Varimax). Диаграмма «каменистой осыпи» позволила выделить три основных фактора, объясняющих 42,3% суммарной дисперсии значений вариант (рис. 2).

Анализ преобразованной матрицы факторных нагрузок позволил идентифицировать три основных фактора в клинико-психопатологической структуре шизофрении: первый фактор объединяет 6 признаков аффективного уплощения, 2 признака алогии, все 3 признака абулии-апатии и 4 признака ангедонии-асоциальности, что в совокупности позволяет обозначить его как «негативные симптомы» шизофрении. Второй фактор «нагрузили» все 8 позитивных формальных расстройств мышления и 4 признака нарушений поведения, что позволяет обозначить его как «дезорганизация». Третий фактор включает все разновидности бредовых идей и обманов восприятия, что соответствует продуктивной психотической симптоматике («позитивные симптомы»). Результаты подтверждают независимость синдрома дезорганизации от остальных проявлений шизофрении и позволяют рассматривать его как патогенетически автономный клинический феномен.

Корреляционный анализ показал отсутствие статистически значимых связей симптомов дезорганизации с позитивными симптомами шизофрении и лишь слабую отрицательную связь с негативными симптомами (см. таблицу).

Сравнительный анализ пациентов с разной выраженностью синдрома дезорганизации

Общее число больных с выраженным синдромом дезорганизации составило 73 человека (31 женщина, 42 мужчины), которые достоверно не отличались по полу и возрасту от группы сравнения (p>0,05).

Клинические особенности. Пациенты основной группы не отличались степенью выраженности большинства сопутствующих симптомов шизофрении, однако имели достоверно более низкие показатели ангедонии-асоциальности (р=0,046). Больные с выраженным необычным поведением и формальными расстройствами мышления (глобальный балл SAPS≥3) отличались от остальной выборки достоверно меньшей выраженностью аффективного уплощения (соответственно р=0,013/0,021), абулии-апатии (р=0,017/0,002), ангедонии-асоциальности (р=0,000/0,012), что говорит об относительной сохранности мотивационно-волевых ресурсов психики, необходимых для реализации дезадаптивных форм «патологической аутистической активности», и подтверждает принципиально противоположную направленность манифестных форм дезорганизации (искаженная экстраверсия) и негативной симптоматики (интроверсия с уходом от реальности).

Социально-демографические и клинико-динамические особенности. Пациенты с выраженным синдромом дезорганизации достоверно реже были трудоустроены (р=0,013) и достоверно реже вступали в брачные отношения (р=0,033) по сравнению с остальной частью выборки. Шизофрения у них дебютировала достоверно раньше, чем у остальных обследуемых (р=0,005), в том числе достоверно чаще отмечались случаи дебюта шизофрении в возрасте до 20 лет (c2=6,0; p=0,011; ОШ 1,92; 95% ДИ 1,43–2,58).

Больные основной группы достоверно чаще совершали правонарушения (c2=20,072; р=0,000; ОР 2,19; 95% ДИ 1,63–2,94), а также деликты, сопровождавшиеся возбуждением уголовного дела и применением принудительных мер безопасности и лечения (c2=11,153; р=0,002; ОР 2,84; 95% ДИ 1,52–5,31).

Нейропсихологические особенности. Показатели выполнения теста цветовой интерференции Струпа достоверно не отличались в сравниваемых группах (р>0,05).

Пациенты с выраженным синдромом дезорганизации достоверно чаще совершали «ошибки отвлечения» в WCST («distraction errors»); p=0,012. Данный тип ошибок возникает в случае, когда испытуемый не способен следовать установленному алгоритму сортировки карточек и принимает решения «наугад», без учета заданных условий прохождения теста и собственного опыта классификации в предыдущих категориях.

Нейрофизиологические особенности. Латентный период волны Р300 и его удлиненность относительно верхней границы возрастной нормы оказались достоверно больше у лиц с выраженными позитивными формальными расстройствами мышления (p=0,006), а также с выраженной алогией (р=0,024), что отражает замедленную обработку аудиальной информации в головном мозге.

Социально-психологические особенности. Пациенты основной группы имели достоверно более высокий суммарный балл по шкале оценки инсайта (р=0,001) и достоверно более низкий балл по шкале для оценки комплаенса (р=0,043). Суммарный балл краткого опросника ВОЗ для оценки качества жизни и шкалы для оценки дефекта функционирования не обнаружили значимых отличий в группах сравнения (р>0,05).

Сравнение распределения средовых факторов в группах больных с разной выраженностью синдрома дезорганизации

Высокий уровень урбанизации (длительное проживание в местности с численностью населения 1,5 млн жителей и более) проявил связь с выраженным синдромом дезорганизации (р=0,000; ОШ 3,38; 95% ДИ 2,88–3,96). Анализ распределения средовых факторов на уровне всех 12 признаков дезорганизации позволил выявить дополнительные взаимосвязи. Вероятность проживания в крупном густонаселенном городе более чем в 1,5 раза выше у лиц с выраженным агрессивным поведением (р=0,033, ОШ 1,67; 95% ДИ 1,19–2,34) и более чем в 3 раза выше у лиц с повторяющимся поведением (р=0,012, ОШ 3,37; 95% ДИ 1,28–8,86). Вероятность наличия лишь базового (среднего) образования либо отсутствия образования вообще почти в 2 раза выше у пациентов с выраженными расстройствами мышления (ответы по касательной; р=0,04; ОШ 1,72; 95% ДИ 1,16–2,56), отвлекаемость (р=0,023; ОШ 2,10; 95% ДИ 1,22–3,63) и почти в 3 раза выше у больных с выраженной агрессией (р=0,000; ОШ 2,92; 95% ДИ 2,13–4,01). Вероятность наличия психотравмирующих ситуаций в раннем возрасте практически в 2 раза выше у лиц с выраженным агрессивным поведением/возбуждением (р=0,025; ОШ 1,96; 95% ДИ 1,31–2,93). Пациенты с выраженным синдромом дезорганизации достоверно чаще сообщали о случаях развода родителей в раннем возрасте (р=0,024; ОШ 2,49; 95% ДИ 1,40–4,42).

Сравнение распределения генетических факторов в группах пациентов с разной выраженностью синдрома дезорганизации

Лишь два из всех исследованных нами генов проявили ассоциацию с выраженным синдромом дезорганизации при шизофрении. Первый их них – ген ключевого фермента синтеза метионина в однокарбоновом цикле MTHFR (генотипы с низкоактивным аллелем Т; р=0,027; ОШ 1,91; 95% ДИ 1,53–2,40). Сравнение распространенности генетических факторов в группах пациентов с разной выраженностью 12 признаков дезорганизации показало, что вероятность «носительства» аллеля Т гена MTHFR (С677Т) в 2–3 раза выше при наличии выраженных позитивных формальных расстройств мышления: смысловых соскальзываний (р=0,005; ОШ 2,27; 95% ДИ 1,52–3,37), ответов по касательной (р=0,009, ОШ 2,29; 95% ДИ 1,41–3,71), паралогичности (р=0,015; ОШ 1,93; 95% ДИ 1,45–2,55), обстоятельности (р=0,001; ОШ 3,31; 95% 1,75–6,23), речевого напора (р=0,003; ОШ 3,04; 95% ДИ 1,60–5,78).

Второй ген – DNMT3b – кодирует основной фермент метилирования ДНК, активный на ранних стадиях нейрогенеза. Вероятность генетически детерминированного гипометилирования ДНК (сочетание низкоактивных аллелей Т MTHFR и С DNMT3b) более чем в 2 раза выше при наличии выраженных обстоятельности (р=0,003; ОШ 2,77; 95% ДИ 1,59–4,80), речевого напора (р=0,018; ОШ 2,31; 95% ДИ 1,30–4,08), отвлекаемости (р=0,038; ОШ 2,13; 95% ДИ 1,17–3,88) и более чем в 1,5 раза выше при наличии выраженных смысловых соскальзываний (р=0,046; ОШ 1,79; 95% ДИ 1,24–2,59) и паралогичности (р=0,036; ОШ 1,72; 95% ДИ 1,31–2,24) в клинической картине шизофрении.

Третий генетический фактор, проявивший связь с синдромом дезорганизации, – наследственная отягощенность психотическими расстройствами, вероятность которой оказалась почти в 2 раза выше в случае выраженного странного социального/сексуального поведения в клинической картине шизофрении (р=0,026; ОШ 1,83; 95% ДИ 1,04–2,24).

Обсуждение

Обобщение полученных в ходе работы результатов и данных современных исследований позволило нам прийти к теоретической эпигенетической модели патогенеза синдрома дезорганизации при шизофрении, в которой можно выделить три патогенетических аспекта:

• метаболические аномалии: генетически детерминированное снижение активности фермента синтеза метионина MTHFR в однокарбоновом цикле способно приводить к накоплению гомоцистеина в головном мозге [18] и активации N-метил-D-аспартат-рецепторов глутамата [19], нарушая тем самым баланс возбуждающей и ингибиторной систем нейротрансмиссии;

• эпигенетические аномалии: учитывая ключевую роль метилирования ДНК в регуляции экспрессии генов и координации функциональной активности клеточных ансамблей [20], а также его относительно высокий уровень в центральной нервной системе (ЦНС) [21], можно предполагать, что генетически детерминированное снижение активности фермента синтеза метионина MTHFR и основного метилирующего фермента DNMT3b приводит к геномному гипометилированию, неэффективному установлению репрессивных эпигенетических модификаций в раннем нейрогенезе, неконтролируемому повышению генной экспрессии клеток головного мозга, нарушению координации активности нейронных сетей. Мы полагаем, что обнаруженные нами эндофенотипы – удлиненная латентность волны Р300 и ошибки отвлечения в WCST – являются следствием несовершенства эпигенетической регуляции ЦНС;

• модифицирующее действие экзогенных факторов: генетически детерминированное гипометилирование ДНК может приводить к несостоятельности системы эпигенетического контроля, являющейся основным механизмом, обеспечивающим адаптацию организма к неблагоприятным воздействиям окружающей среды за счет регуляции уровня генной экспрессии [22]. Индивиды с указанными генотипами будут особенно уязвимы к экзогенным стрессорам, таким как высокий уровень урбанизации (сопряженный с высоким уровнем шума, узкими границами личного пространства, обилием межличностных контактов, высоким темпом жизни) и психотравмирующие ситуации раннего возраста. Подобные средовые факторы создают неблагоприятную обстановочную афферентацию*, которая приводит к стойким дезадаптивным эпигенетическим аберрациям генома, т.е. измененным паттернам метилирования ДНК. Низкий уровень образования, сопряженный с недостатком формальной социализации индивида в коллективе, оказывает «пермиссивный» эффект в отношении развертывающихся патологических событий не только вследствие отсутствия необходимой когнитивной нагрузки, но и за счет недостатка внешних ограничительных мер, обеспечивающих «научение» индивида адаптивным способам поведения и реагирования в социуме, выработке стратегий копинга и отсрочиванию гратификации.

Заключение

На основании полученных данных можно прийти к следующим выводам:

1. Синдром дезорганизации представляет собой независимый симптоматический паттерн в психопатологической структуре шизофрении на этапе клинического исхода, который присутствует в подавляющем большинстве случаев заболевания (93,5%), варьируя от минимальной степени выраженности (6%) до критических значений (21,9%).

2. Пациенты с выраженным синдромом дезорганизации представляют собой особую клинически гомогенную часть фенотипического континуума шизофрении, отличающуюся ранним дебютом заболевания (возраст до 20 лет; p=0,011; ОШ 1,92; 95% ДИ 1,43–2,58), наследственной отягощенностью психотическими расстройствами (р=0,026, ОШ 1,83; 95% ДИ 1,04–2,24), специфическими эндофенотипами (ошибки отвлечения в WCST p=0,012, удлиненная латентность волны Р300 вызванного слухового потенциала p=0,006), низким инсайтом (р=0,001) и низким медикаментозным комплаенсом при госпитализации в психиатрический стационар (р=0,043). Данная категория пациентов требует особенно тщательного мониторирования приема назначаемых лекарственных средств, нуждается в качественном психообразовании и нейрокогнитивном тренинге.

3. К средовым факторам, повышающим вероятность развития выраженного синдрома дезорганизации на этапе клинического исхода шизофрении, относятся: длительное проживание в крупных урбанизированных населенных пунктах (свыше 1,5 млн жителей) (р=0,000; ОШ 3,38; 95% ДИ 2,88–3,96), субъективно значимые психотравмирующие ситуации в раннем возрасте (развод родителей до 18 лет; р=0,024; ОШ 2,49; 95% ДИ 1,40–4,42), низкий уровень образования (9 лет и меньше; р=0,000; ОШ 2,92; 95% ДИ 2,13–4,01). Наличие указанных факторов в анамнезе больного целесообразно использовать в качестве критерия отнесения его к целевой группе для дополнительных психотерапевтических, психообразовательных интервенций и нейрокогнитивного тренинга.

4. К генетическим факторам, повышающим вероятность развития выраженных проявлений синдрома дезорганизации на этапе клинического исхода шизофрении («генам-посредникам»), относятся: аллель Т гена MTHFR (р=0,001; ОШ 3,31; 95% ДИ 1,75–6,23), сочетание аллеля Т гена MTHFR и аллеля С гена DNMT3b (р=0,003; ОШ 2,77; 95% ДИ 1,59–4,80).

5. Эпигенетическая модель патогенеза синдрома дезорганизации при шизофрении включает метаболические аномалии (недостаток синтеза метионина, повышение уровня гомоцистеина в головном мозге, гиперактивация глутаматергической системы), эпигенетические аномалии (геномное гипометилирование и неконтролируемое повышение экспрессии клеток ЦНС) и модифицирующее действие экзогенных факторов (психотравмирующие ситуации в раннем возрасте и хронический неспецифический стресс способствуют установлению стойких дезадаптивных эпигенетических модификаций).

6. Выраженный синдром дезорганизации на этапе клинического исхода шизофрении ассоциирован с высоким риском антиобщественных действий пациента (р=0,000; ОР 2,19; 95% ДИ 1,63–2,94), в том числе сопровождающихся применением в отношении него принудительных мер безопасности/лечения (р=0,002; ОР 2,84; 95% ДИ 1,52–5,31). Это определяет необходимость диспансерного наблюдения больных с выраженным синдромом дезорганизации в рамках группы «спецучет» при оказании им амбулаторной психиатрической помощи.

Полученные данные могут быть использованы в качестве научно обоснованных предпосылок для дифференцированного и патогенетически обоснованного подхода к лечению и профилактике синдрома дезорганизации при шизофрении в психиатрической практике. Конкретные рекомендации заключаются в следующем:

• Предпочтение на этапах купирующей и поддерживающей терапии шизофрении антипсихотических средств, обладающих свойством снижать экспрессию генов, т.е. повышать уровень метилирования ДНК (галоперидол, оланзапин) [23, 24].

• Аугментация стандартной схемы антипсихотической терапии шизофрении препаратами фолиевой кислоты для коррекции превращений гомоцистеина в метионин в однокарбоновом цикле, а также тщательный мониторинг приема дополнительных доз фолиевой кислоты беременными женщинами, имеющим наследственную отягощенность психотическими расстройствами.

• Аугментация стандартной схемы антипсихотической терапии шизофрении модуляторами N-метил-D-аспартат-рецепторов для нормализации баланса возбуждающих и ингибиторных систем нейротрансмиссии в ЦНС.

• Наблюдение пациентов с выраженной дезорганизацией в рамках группы диспансерного учета «спецучет», их качественное психообразование и приоритетное включение в программы нейрокогнитивной реабилитации.

Средовые факторы, обнаружившие достоверную ассоциацию с выраженным синдромом дезорганизации на этапе клинического исхода шизофрении, следует использовать в качестве критериев формирования целевых групп для избирательного применения профилактических психосоциальных интервенций, имеющих цель не только снижения вероятности развития клинически неблагоприятных форм шизофрении, но и уменьшения вероятности антиобщественного поведения пациентов. К целевым группам целесообразно относить пациентов с установленным диагнозом «шизофрения», имеющих родственников с психотическими расстройствами, длительно проживающих в крупном городе (более 1,5 млн жителей), перенесших субъективно значимые психотравмирующие ситуации в раннем возрасте (в частности, связанные с разводом родителей), без установок на продолжение обучения после 9-го класса, либо не получивших среднего образования. Таким лицам целесообразно обеспечить усиление профессиональной психологической поддержки по месту обучения либо прохождения диагностического обследования/лечения в медицинских учреждениях психиатрического профиля: проводить психообразовательную работу с семьями, использовать психотерапевтические методики, направленные на проработку негативного опыта, полученного в ситуациях стресса, когнитивный тренинг с упором на развитие эмпатии, социального интеллекта и вербальных способностей. Подобные мероприятия будут способствовать снижению вероятности развития неблагоприятных форм шизофрении в будущем и позволят предотвратить сопутствующие негативные социальные и экономические последствия.

---

 *Обстановочная афферентация – термин, заимствованный из физиологии, описывающий «скрытое» возбуждение в ЦНС, обусловленное всей совокупностью воздействий факторов внешней среды, составляющих конкретную обстановку, на фоне которой развертывается приспособительная деятельность человека. Термин впервые применен П.К.Анохиным.

---

Сведения об авторах

Нестерович Анастасия Николаевна – науч. сотр. ГУ РНПЦПЗ, аспирант каф. психиатрии и мед. психологии УО БелГМУ. E-mail: Nestsiarovich@mail.ru

Объедков Виктор Георгиевич – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии и мед. психологии УО БелГМУ

Список исп. литературыСкрыть список

1. Schneider K. Klinische Psychopathologie. Stuggart: Thieme, 1971.
2. Kretschemer E. Rjrperbau und charakter: Untersuchungen zum konstituons – problem und zur lehre von den temperamenten. Berlin: Springer-Verlag, 1994.
3. Stransky E. Lehrbuch der allgemeinen und speciellen Psychiatrie. Berlin: Bergmann, 1994.
4. Kraepelin E. Dementia Praecox and Paraphrenia. New York: Robert D.Krieger Publishing, 1919.
5. Bleuler E. Dementia Praecox or the Group of Schizophrenias. New York: International Universities Press, 1950.
6. Minkowski E. La schizophrenie. Paris: Dosclee de Brourver, 1927.
7. Liddle PF. The symptoms of chronic schizophrenia. A reexamination of the positive-negative dichotomy. Br J Psychiatr 1987; 151: 145–51.
8. Andreasen NC et al. Symptoms of schizophrenia. Methods, meanings, and mechanisms. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 341–51.
9. Liddle PF. Schizophrenic syndromes, cognitive performance and neurological dysfunction. Psychol Med 1987; 17: 49–57.
10. Andreasen N et al. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am J Psychiatr 2005; 162: 441–9.
11. Johnstone EC, Frith CD. Validation of three dimensions of schizophrenic symptoms in a large unselected sample of patients. Psychol Med 1996; 26: 669–79.
12. Grube BS, Bilder RM, Goldman RS. Meta-analysis of symptom factors in schizophrenia. Schizophr Res 1998; 31: 113–20.
13. Smith DA, Mar CM, Turoff BK. The structure of schizophrenic symptoms: a meta-analytic confirmatory factor analysis. Schizophr Res 1998; 31: 57–70.
14. Ventura J et al. Disorganization and reality distortion in schizophrenia: A meta-analysis of the relationship between positive symptoms and neurocognitive deficits. Schizophr Res 2010; 121: 1–14.
15. Siguado M et al. Quality of life in stable schizophrenia: The relative contributions of disorganization and cognitive dysfunction. Schizophr Res 2014; 153: 196–203.
16. Ventura J et al. Symptoms as mediators of the relationship between neurocognition and functional outcome in schizophrenia: a meta-analysis. Schizophr Res 2009; 113: 189–99.
17. Нестерович А.Н. Феномен дезорганизации при шизофрении: современные представления и биологические корреляты. Обзор литературы. Мед. панорама. 2015; 5: 37–43. / Nesterovich A.N. Fenomen dezorganizatsii pri shizofrenii: sovremennye predstavleniia i biologicheskie korreliaty. Obzor literatury. Med. panorama. 2015; 5: 37–43. [in Russian]
18. Jacques PF et al. Relation between folate status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations. Circulation 1996; 93 (1): 7–9.
19. Lipton S et al. Neurotoxicity associated with dual actions of homocysteine at the N-methyl-D-aspartate receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 5923–8.
20. Sharma RP et al. CpG Methylation in Neurons: Message, Memory, or Mask? Neuropsychopharmacology 2010; 35: 2009–20.
21. Ono T et al. Biological significance of DNA methylation in the ageing process. Age Ageing 1993; 22: S34–S43.
22. Lim C et al. Psychosocial Factors in the Neurobiology of Schizophrenia: A Selective Review. Ann Acad Med Singapore 2009; 38: 402–7.
23. Fatemi SH et al. Comparative gene expression study of the chronic exposure to clozapine and haloperidol in rat frontal cortex. Schizophrenia Res 2012; 134: 211–8.
24. Melka MG et al. Olanzapine-induced methylation alters cadherin gene families and associated pathways implicated in psychosis. BMC Neuroscience 2014; 15: 112.