Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2016
«Обрывы/отмены»: эффективность и неудачи в практике преодоления лекарственной резистентности психических больных (фармакологические аспекты использования метода) №04 2016
Номера страниц в выпуске:38-41
В данной работе явление лекарственной резистентности рассматривается с позиций фармакодинамики действия классов психо-тропных препаратов, нейрохимической избирательности, основных показателей фармакокинетики, а также с точки зрения формирования быстрых и специфических эффектов. Известный способ «обрыв/отмена» терапии обосновывается в вариантах модификации схем «зигзагов», повторяющихся краткосрочных циклов и длительного обрыва в зависимости от применяемых фармакотерапевтических стратегий лечения пациентов с психическими нарушениями.
Ключевые слова: лекарственная резистентность, психотропные препараты, действие препаратов, агонисты, антагонисты, обрыв терапии, модификации метода.
В данной работе явление лекарственной резистентности рассматривается с позиций фармакодинамики действия классов психо-тропных препаратов, нейрохимической избирательности, основных показателей фармакокинетики, а также с точки зрения формирования быстрых и специфических эффектов. Известный способ «обрыв/отмена» терапии обосновывается в вариантах модификации схем «зигзагов», повторяющихся краткосрочных циклов и длительного обрыва в зависимости от применяемых фармакотерапевтических стратегий лечения пациентов с психическими нарушениями.
Ключевые слова: лекарственная резистентность, психотропные препараты, действие препаратов, агонисты, антагонисты, обрыв терапии, модификации метода.
kvl1958@mail.ru
Для цитирования: Козловский В.Л. «Обрывы/отмены»: эффективность и неудачи в практике преодоления лекарственной резистентности психических больных (фармакологические аспекты использования метода). Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (4): 38–41.
Medications “termination/withdrawal”: effectiveness and failures in the clinical management of drug resistance in psychiatric patients (pharmacological aspects)
V.L.Kozlovskii
V.M.Bekhterev Saint Petersburg Research Institute. 192019, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Bekhtereva, d. 3
In the paper the problem of drug resistance is discussed within the framework of pharmacodynamics, neurochemical selectivity and basic pharmacokinetic features of psychotropic medications, considering development of rapid and specific effects. Well-known method of medications “termination/withdrawal” is corroborated in the modifications of “zigzags”, repeated short-term cycles, and prolonged drug discontinuation depending on utilized strategies of psychiatric patients’ pharmacotherapy.
Key words: drug resistance, psychotropic medications, drug actions, agonists, antagonists, medications withdrawal, method modifications.
kvl1958@mail.ru
For citation: Kozlovskii V.L. Medications “termination/withdrawal”: effectiveness and failures in the clinical management of drug resistance in psychiatric patients (pharmacological aspects). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (4): 38–41.
Лекарственная резистентность – достаточно частое состояние, наблюдаемое в практике терапии пациентов с психической патологией, однако оно не является уникальным для психиатрической практики и встречается как при патогенетически сложной соматической патологии, так и на уровне трансформации метаболизма отдельных клеток (антибактериальной терапии) [1–3]. Если первичную резистентность можно определить как состояние, связанное с индивидуальными особенностями метаболизма, то вторичная развивается после начала терапии (в ряде случаев в каком-то виде регистрируется и реакция на терапию), и, вероятно, такое состояние является отражением не только эндогенных показателей метаболизма, но и ятрогенного вмешательства. Подразделение вторичной резистентности на псевдорезистентность, отрицательную резистентность, интолерантность не несет особенной смысловой нагрузки, и данную терминологию лучше не использовать ввиду того, что причины формирования вторичной резистентности весьма гетерогенны, а основной фактор ее развития ятрогенный [4–8]. Лекарственная резистентность в психиатрии встречается практически при использовании всех классов препаратов [4, 7, 9].
С точки зрения биологического подхода вторичную резистентность в психофармакотерапии следует рассматривать как нейрохимическое состояние мозга, сложившееся de novo, в результате взаимодействия нейрохимических нарушений «исходного патологического» и вторичного «лекарственного гомеостаза» [10]. Это состояние можно отождествлять с нейрофизиологическим феноменом устойчивого патологического состояния при заболеваниях головного мозга [11], сложившимся при участии фармакодинамического фактора, когда в ходе проводимой терапии развивается устойчивый нейрохимический метаболизм гибридного типа. Казалось бы, в подобном случае исключение одного из «факторов участия» само по себе должно приводить к дестабилизации сформированной нейрохимической картины и изменению качества межмедиаторного взаимодействия между нейронами. Метод «обрывов/отмен» применялся для преодоления резистентности с 1960–70-х годов. Однако на практике обрыв терапии, как и другие приемы преодоления лекарственной резистентности, не всегда приводит к положительному результату [12].
Определенные трудности практической реализации процедуры связаны с конкретным объективным фактором – невозможностью провести отмену ввиду крайне острого состояния в текущем периоде заболевания при отсутствии возможности обеспечения в таком состоянии необходимого наблюдения за пациентом. Однако данный фактор имеет отношение исключительно к организации психиатрической помощи в условиях стационара, и, отрешившись от этого аспекта проблемы, рассматривая способ преодоления резистентности исключительно с позиций научного подхода к практической реализации метода, следует заметить, что и в тех благоприятных случаях, когда реальная ситуация (при отсутствии психомоторного возбуждения) позволяет использовать обрыв терапии, эффективность процедуры не всегда достигает желаемого результата.
Зачастую в основе неудачи лежат погрешности методологии, связанные с аспектами рационального использования лекарственных средств. Последние имеют отношение как к фармакодинамике, так и к фармакокинетике психо-тропных препаратов [8, 12, 13].
Прежде всего, отмена препарата (перерыв в лечении) менее чем на 5–7 сут не может гарантировать перестройки метаболизма в мозге по той причине, что многие психотропные препараты имеют период полувыведения (Т1/2) около 24 ч, а это означает, что полная элиминация активных метаболитов может быть достигнута лишь спустя 5–7 дней после отмены. Если очередной препарат, на фоне лечения которым сформировалось это состояние, имеет более короткий Т1/2 вещества и активных метаболитов, то полное выведение будет достигнуто за меньший период времени. Кроме того, элиминация препарата и освобождение фармакологических мишеней еще не означает того, что при этом сразу изменится «лекарственный метаболизм» и взаимодействие нейронов посредством медиаторов внутри нейрональных сетей претерпит изменения. На подобную перестройку также необходимо время. Определить его крайне трудно, но при этом очевидно, что, чем длительнее применялся препарат, тем устойчивее сложившийся метаболизм и тем большее время требуется на нейрохимическую реорганизацию функционирования нейрональных сетей [14]. По всей видимости, своеобразным маркером перестройки метаболизма является изменение клинической картины психического статуса. Однако изменение последнего в первые 5–7 дней после отмены препарата, скорее всего, может отражать неспецифическую реакцию, связанную только с началом этого процесса. Поэтому, чем продолжительнее период отмены, тем выше вероятность того, что будет достигнуто желаемое разрушение нейрохимического взаимодействия между нейронами, сложившегося в ходе терапии. Безусловно, этот период будет несколько меньше того, который необходим для инициации лечебного эффекта, соответствующего для антипсихотиков – 6–8 нед, антидепрессантов – 2–3. Также следует заметить, что величина суточной дозы препарата к моменту его отмены не должна быть ниже среднетерапевтической [15].
Объективных биологических маркеров, указывающих на реорганизацию нейрохимического состояния, не обнаружено. Тем не менее этот процесс должен отразиться на изменении клинической картины заболевания. Если подобного не происходит, вероятнее всего, применяемый препарат не оказывал влияния на генуинную патологическую нейрохимию. В таком случае необходима смена препарата базовой терапии. Однако если период отмены сопровождается изменением клинической картины болезни, и особенно в проявлениях ее ядерной симптоматики, то прогностически это можно рассматривать как позитивный фактор курабельности, причем, рассматривая резистентность к антипсихотической терапии с точки зрения назначения препаратов атипичного и типичного действия, эффективность одного поколения перед другим непредсказуема [16, 17].
С точки зрения физиологии лекарственную модуляцию синаптической передачи в центральную нервную систему важно учитывать, оценивая действие базовых средств терапии [18]. Прямые агонисты специфических рецепторов действуют подобно эндогенному передатчику, и от аффинитета их связывания и плотности распределения рецепторов на нейронах зависит выраженность формирования специфического психотропного эффекта. Если препараты обладают прямым действием, то вне зависимости от эндогенного функционального состояния активности медиаторной системы (последняя может быть активирована или заторможена) они усиливают активность данной системы в эфферентных проекционных зонах ергических нейронов, тогда как средства непрямого действия (взаимодействующие с ферментами или транспортными белками) физиологически естественным образом потенцируют эффективность отдельных звеньев эндогенной синаптической передачи в сложившейся системе взаимодействия нейронов. Если какое-либо из звеньев работает в полную силу или ослабленно, то рассчитывать на действие непрямого миметика не приходится. Подобного же явления, вероятно, следует ожидать и в случае гиперактивности какой-либо медиаторной передачи при использовании даже миметиков прямого действия.
Противоестественным механизму модуляции эндогенной синаптической передачи представляется действие любых прямых антагонистов медиаторных систем. В нормальных условиях в центральной нервной системе не определяются эндогенные соединения, относимые к классу специфических рецепторных блокаторов. Естественные ауторегулирующие механизмы физиологического подавления гиперактивной медиаторной системы связаны с включением пресинаптической down-регуляции в гомосинаптических структурах и up/down-регуляции в гетеросинаптических структурах локальных нейрональных сетей. Кроме этого, изменяются активность ферментов деградации и снижение образования передатчика из его предшественников. Поскольку фармакодинамический эффект агонистов носит физиологический характер замещения, то можно полагать, что процесс перестройки медиаторных взаимодействий в ситуации отмены требует в сравнении с антагонистами меньшего времени на нейрохимические преобразования. Антипсихотические препараты, как правило, – прямые антагонисты синаптической передачи, большинство антидепрессантов и другие классы психотропных препартов – агонисты. В рамках подобного деления психотропных препаратов перспективы «феномена адаптации» [8, 19] в большей мере могут быть ассоциированы с препаратами агонистического ряда, так как именно к ним относится развитие тахифилаксии, толерантности и в конечном варианте – биологической зависимости, поскольку эти классы средств перестраивают метаболизм по агонистическому типу замещения активных эндогенных соединений. Безусловно, и абстиненция/отмена в подобной ситуации должна проявиться в ходе перерыва терапии.
Другой аспект эффективного преодоления резистентности имеет отношение к избирательности/селективности действия препаратов на биологические структуры-мишени. Очевидно, что отмена препаратов высокоизбирательного действия ярче и скорее инициирует «феномен отмены», тогда как препараты широкого нейрохимического действия, полимодальные по фармакодинамике, вовлекают в развитие как терапевтического эффекта, так и «феномена отмены» вторично зависимые медиаторные системы, что сказывается на изменении нейрохимических взаимодействий в большем числе нейрональных сетей. Вероятно, клиническая эффективность подобных средств может быть выше, чем препаратов избирательного действия (особенно когда клиническая картина патологии гетерогенна по симптоматике), но эти препараты формируют в каждом случае свой уникальный и малопонятный нейрохимический гомеостаз. С одной стороны, подобные средства более потентны [20] и способны инициировать глубокие перестройки нейрохимического аппарата, изменяя взаимодействие между нейронами, а с другой – клинический результат, проявляющийся в развитии «феномена отмены», будет менее очевиден, чем при отмене препаратов избирательного действия. По всей видимости, времени на подобную реорганизацию должно потребоваться значительно больше, чем на аналогичные изменения, вызываемые селективными средствами. Все сказанное имеет прямое отношение и к комбинированной психотропной терапии.
К сожалению, следует заметить, что вариант комбинированного лечения на практике является наиболее широко используемым [8], и в известной мере это предопределяет дальнейшую малопродуктивную и недоказуемую стратегию лечения [12]. С формальных позиций и с точки зрения актуальной терапевтической практики негативное влияние определяется тем, что:
• в случае положительной реакции на комбинированную терапию не представляется возможным определить вклад каждого препарата в достигнутую реакцию. Как правило, резистентные к лекарственной терапии пациенты имеют хронически-прогредиентный тип течения патологии, что в значительной мере затрудняет их дальнейшую курацию. При этом следует подчеркнуть, что достигнутая эффективность/ремиссия зависит от количества назначенных препаратов в зависимости 2n, где n – число применяемых препаратов;
• учитывая сказанное, перспективные возможности использования управляемой тактики лечения резко ограничиваются;
• зачастую пациенты, получающие комбинированное лечение, теряют нозологическую специфичность, поскольку комбинации препаратов, включающие антипсихотики, антидепрессанты и противоэпилептические препараты (не говоря уже о производных бензодиазепинов), не позволяют выделить средство базовой терапии, которое имеет нозологический приоритет при назначении. Длительное применение комбинированного лечения в известной мере может сглаживать и сами нозологические границы когда-то структурированной патологии.
Среди современных психотропных препаратов в арсенале врача встречаются средства, комбинированные по составу (например, Симбакс), и комбинированные препараты, сложные по механизму действия (некоторые атипичные антипсихотики, например зипразидон, луразидон), которые на одни медиаторные системы оказывают агонистическое действие, а на другие – литическое. Подобные препараты также формируют уникальный лекарственный нейрохимический гомеостаз, и при развитии резистентности к подобным средствам ожидаемое явление «феномена отмены» вовсе проблематично. Последнее положение имеет отношение к терапии, предшествующей развитию резистентности (длительное назначение препаратов, сочетающих в своей активности черты агонистов и антагонистов).
В заключение следует остановиться также на специфических и неспецифических эффектах, развивающихся при приеме психотропных препаратов. Известно, что специфический эффект для большинства психотропных препаратов формируется по истечении нескольких недель и месяцев регулярного приема, в то же время уже на первых днях лечения многие препараты способны инициировать развитие центральных побочных эффектов, связанных с непосредственным синаптотропным или быстрым неспецифическим действием, приводящим к активации или торможению. В ряде случаев к подобным эффектам развивается адаптация, иногда они сохраняются на протяжении всего периода терапии. В описанном выше варианте обрывов эксплуатируется действие препаратов, приводящее к изменению медиаторного обмена. В то же время прямые краткосрочные эффекты препаратов также могут представлять определенный интерес в рамках модификации описанной методики, когда в качестве дестабилизирующего фактора выступает режим «зигзагов доз» (min/maxC) или кратковременных обрывов терапии до Т1/2¥2 или Т1/2¥3, поддерживающих концентрации на уровне 25–10% (от введенной дозы) [21], не допуская полной элиминации препарата из плазмы крови. По всей видимости, подобная схема может быть оправдана, когда резистентность формируется на фоне действия препаратов мультимодального действия.
Таким образом, применение способа «обрыв/отмена» для преодоления резистентности предполагает:
• проведение детального анализа предшествующего лечения на предмет оценки состояния пациента при моно- или политерапии, включая изменение режима дозирования и/или продолжительности назначения препаратов;
• пациенты, находящиеся на монотерапии в среднем и высоком диапазоне терапевтических доз (прямых миметиков), могут быть более чувствительны к обрыву терапии, чем пациенты, получающие низкие дозы препарата или находящиеся на комбинированном лечении;
• более чувствительными к эффекту обрыва могут быть пациенты, получающие препараты избирательного нейрохимического действия;
• предшествующее комбинированное лечение в большей степени удовлетворяет переводу на лечение препаратами широкого нейрохимического действия с потенциальным переходом на средства подобного типа, но менее потентные. Для преодоления резистентности к потентным препаратам широкого спектра более перспективной может быть методика «зигзагов», чем чистый обрыв терапии.
Сведения об авторе
Козловский Владимир Леонидович – д-р мед. наук, гл. науч. сотр., науч. рук. отд-ния психофармакологии и фармакотерапии резистентной психической патологии с группой эндокринологической психиатрии ФГБУ СПб НИПНИ им. В.М.Бехтерева. E-mail: kvl1958@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Исаева Г.Ш. Антибиотикорезистентность H. pylori к антибактериальным препаратам и методы ее определения. Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010; 12 (1): 57–66. / Isaeva G.Sh. Antibiotikorezistentnost' H. pylori k antibakterial'nym preparatam i metody ee opredeleniia. Klin. mikrobiologiia i antimikrobnaia khimioterapiia. 2010; 12 (1): 57–66. [in Russian]
2. Dela Sierra A, Segura J, Banegas JR et al. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 2011; 57: 171–4.
3. Persell SD. Prevalence of resistant hypertension in United States, 2003–2008. Hypertension 2011; 57: 1076–80.
4. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психических больных. М.: Медицина, 1988. / Avrutskii G.Ia., Neduva A.A. Lechenie psikhicheskikh bol'nykh. M.: Meditsina, 1988. [in Russian]
5. Малин Д.И. Современные подходы к проблеме интолерантности к психофармакотерапии у больных эндогенными психозами. Психиатрия и психофармакотерапия. 2003; 5 (1): 38–40. / Malin D.I. Sovremennye podkhody k probleme intolerantnosti k psikhofarmakoterapii u bol'nykh endogennymi psikhozami. Psyсhiatry and Psychopharmacotherapy. 2003; 5 (1): 38–40. [in Russian]
6. Морозова М.А. Относительная лекарственная резистентность как следствие ошибочного подхода к лечению больного. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2000; 12 (100): 68–72. / Morozova M.A. Otnositel'naia lekarstvennaia rezistentnost' kak sledstvie oshibochnogo podkhoda k lecheniiu bol'nogo. Zhurn. nevropatologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2000; 12 (100): 68–72. [in Russian]
7. Морозова М.А. Резистентность к антипсихотикам и возможности оланзапина в рефрактерных к терапии случаях шизофрении. Психиатрия и психофармакотерапия. 2002; 3: 113–8. / Morozova M.A. Rezistentnost' k antipsikhotikam i vozmozhnosti olanzapina v refrakternykh k terapii sluchaiakh shizofrenii. Psyсhiatry and Psychopharmacotherapy. 2002; 3: 113–8. [in Russian]
8. Мосолов С.Н. Резистентность к психофармакотерапии и методы ее преодоления. Психиатрия и психофармакотерапия. 2002; 4 (4): 132–6. / Mosolov S.N. Rezistentnost' k psikhofarmakoterapii i metody ee preodoleniia. Psyсhiatry and Psychopharmacotherapy. 2002; 4 (4): 132–6. [in Russian]
9. Дубницкая Э.Б. Проблема резистентности при биполярных аффективно-бредовых расстройствах. Психиатрия и психофармакотерапия. 2002; 4 (4): 136–9. / Dubnitskaia E.B. Problema rezistentnosti pri bipoliarnykh affektivno-bredovykh rasstroistvakh. Psyсhiatry and Psychopharmacotherapy. 2002; 4 (4): 136–9. [in Russian]
10. Козловский В.Л. Лекарственная резистентность в психиатрии – проблема патофизиологии или фармакологии? Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2009; 1: 86–90. / Kozlovskii V.L. Lekarstvennaia rezistentnost' v psikhiatrii – problema patofiziologii ili farmakologii? Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2009; 1: 86–90. [in Russian]
11. Бехтерева Н.П., Камбарова Д.К., Поздеев В.К. Устойчивое патологическое состояние при болезнях мозга. Л.: Медицина, 1978. / Bekhtereva N.P., Kambarova D.K., Pozdeev V.K. Ustoichivoe patologicheskoe sostoianie pri bolezniakh mozga. L.: Meditsina, 1978. [in Russian]
12. Данилов Д.С. Терапевтическая резистентность при шизофрении и биологические методы ее преодоления. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2008; 10: 81–6. / Danilov D.S. Terapevticheskaia rezistentnost' pri shizofrenii i biologicheskie metody ee preodoleniia. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2008; 10: 81–6. [in Russian]
13. Козловский В.Л. О рациональной фармакотерапии в психиатрии. Врач. 2012; 12: 21–5. / Kozlovskii V.L. O ratsional'noi farmakoterapii v psikhiatrii. Vrach. 2012; 12: 21–5. [in Russian]
14. Kozlovskii V.L., Orlikov A. Drug resistance in psychiatry – the problem of pathophysiology or pharmacology? Yearbook International Psychiatry and Behavioral Neuroscience – 2009. Ed by Nash Boutros. Vol. 1. Nova Science Publishers Inc; p. 23–31.
15. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia (2nd ed.). Am J Psychiatry 2004; 161 (2): 1–114.
16. Conley RR, Kelly DL, Nelson MW et al. Risperidone, quetiapine, and fluphenazine in the treatment of patients with therapy-refractory schizophrenia. Clin Neuropharmacology 2005; 28 (4): 163–8.
17. Kane JM, Meltzer HY, Carson WH et al. Aripiprazole for treatment-resistant schizophrenia: results of a multicenter, randomized, double-blind, comparison study versus perphenazine. J Clin Psychiatry 2007; 68 (2): 213–23.
18. Пейдж К., Кертис Дж. М. Фармакология. Клинический подход. М.: Логосфера, 2012. / Peidzh K., Kertis Dzh. M. Farmakologiia. Klinicheskii podkhod. M.: Logosfera, 2012. [in Russian]
19. Данилов Д.С., Морозова В.Д. Оптимизация лечебного процесса у больных шизофренией, резистентных к антипсихотической терапии. Рос. психиатрический журн. 2010; 4: 75–83. / Danilov D.S., Morozova V.D. Optimizatsiia lechebnogo protsessa u bol'nykh shizofreniei, rezistentnykh k antipsikhoticheskoi terapii. Ros. psikhiatricheskii zhurn. 2010; 4: 75–83. [in Russian]
20. Stahl SM. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications. Cambridge University Press, 2000.
21. Клиническая фармакология. Под ред. О.Я.Бабака, А.Н.Беловола, И.С.Чекмана. Киев: Медицина, 2012. / Klinicheskaia farmakologiia. Pod red. O.Ia.Babaka, A.N.Belovola, I.S.Chekmana. Kiev: Meditsina, 2012 [in Russian]