Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2016

Зипрасидон (Зелдокс) – атипичный антипсихотик с уникальным рецепторным профилем и широким спектром фармакологической активности, включающим антипсихотический, антиманиакальный и нормотимический эффекты, выраженное положительное влияние на негативные симптомы, проявления когнитивной дисфункции и социальное функционирование больных, а также благоприятное воздействие на депрессивные расстройства в рамках шизофрении при хорошей переносимости, низком потенциале развития экстрапирамидных и сердечно-сосудистых побочных явлений, благоприятном влиянии на метаболические показатели. В данной статье подробно и во взаимосвязи рассматриваются фармакологические свойства препарата, данные о его эффективности, клинических эффектах и особенностях практического применения.

Ключевые слова: зипрасидон, антипсихотик, шизофрения, мания, нормотимик, биполярное аффективное расстройство, депрессия, негативные симптомы, обсессии, когнитивное функционирование, социализация, переносимость, сердечно-сосудистые, метаболические побочные эффекты.

yubykov@gmail.com

Для цитирования: Быков Ю.В., Беккер Р.А., Сюняков Т.С. Зипрасидон: баланс между эффектами, эффективностью и переносимостью. Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (4): 52–62.

Ziprasidone: the balance between effects, efficacy and safety

Yu.V.Bykov1, R.A.Bekker2, T.S.Syunyakov3

1Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310;

2David Ben-Gurion University of the Negev. 8410501, Israel, Beersheba;

3Pfizer. 123317, Russian Federation, Moscow, Presnenskaia nab., d. 10, BC «Bashnia na Naberezhnoi» (Blok С)

Ziprasidone is an atypical antipsychotic with distinctive receptor binding profile and wide spectrum of pharmacological activity, which includes antipsychotic, antimanic, mood stabilizing effects, beneficial action on negative symptoms, cognitive dysfunction, social cognition, depressive signs in schizophrenia together with its good tolerability and safety, low propensity to cause extra pyramidal syndromes, metabolic or cardiovascular complications. This article thoroughly reviews interaction of ziprasidone pharmacological properties, it efficacy, effectiveness and effects and its clinical utility in different settings.

Key words: ziprasidon, antipsychotic, schizophrenia, mania, mood stabilizer, bipolar disorder, depression, negative symptoms, obsessive-compulsive disorder, cognitive functioning, socialization, safety, cardiovascular, metabolic side effects.

yubykov@gmail.com

For citation: Bykov Yu.V., Bekker R.A., Syunyakov T.S. Ziprasidone: the past, the present and the future of an antipsychotic. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (4): 52–62.

---

Введение

Зипрасидон (Зелдокс) – пятый по времени появления на рынке атипичный антипсихотик, обладающий рядом интересных и уникальных фармакологических свойств, среди которых выраженная антидепрессивная, антиманиакальная, антинегативная, «просоциальная» и прокогнитивная активность, нормотимические и быстро реализующиеся анксиолитические свойства, при низкой вероятности возникновения метаболических осложнений и развития экстрапирамидного синдрома (ЭПС).

Зипрасидон был одобрен FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США) в 2001 г., и сначала единственным утвержденным FDA показанием к его применению была только шизофрения. Позже список официальных показаний к использованию зипрасидона пополнился его применением в качестве купирующей терапии при острых маниакальных и смешанных состояниях, а затем – его адъювантным применением в дополнение к литию или вальпроатам при поддерживающей терапии биполярного аффективного расстройства (БАР). В Российской Федерации зипрасидон зарегистрирован для лечения и профилактики шизофрении и шизоаффективных расстройств, а также купирующей терапии маниакальных и смешанных эпизодов биполярного расстройства. Позднее появилась его инъекционная форма, которая утверждена для применения при купировании острого психомоторного возбуждения и агрессии при шизофрении и маниакальных состояниях. Выпускается зипрасидон в виде капсул по 20 (не поставляются в РФ), 40, 60 и 80 мг по 30 капсул в упаковке, а также в виде лиофилизата для приготовления раствора для внутримышечного введения с концентрацией 20 мг/мл.

В отличие от большинства антипсихотических препаратов биодоступность зипрасидона примерно вдвое ниже при приеме препарата натощак. В связи с этим, чтобы обеспечить оптимальную абсорбцию, с каждым приемом лекарства рекомендуется прием пищи, эквивалентной 500 ккал (например, два бутерброда). Зипрасидон обладает линейной и хорошо предсказуемой фармакокинетикой, имеет низкий потенциал межлекарственных взаимодействий (не является сильным ингибитором либо индуктором ферментов системы цитохрома P450). Клинические исследования показали, что средние концентрации препарата в плазме составляют 35–109 нг/мл при приеме его в дозах, обычно используемых в клинических условиях – 80–160 мг/сут. Приводятся данные, что возраст и пол не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику данного препарата. Зипрасидон активно метаболизируется в организме человека. Менее чем 5% от введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой (менее 1%) и фекалиями (менее 4%). С фармакокинетической точки зрения абсолютная биодоступность препарата при приеме 20 мг перорально составляет 60%. Период полувыведения зипрасидона составляет 8–10 ч, хотя у отдельных пациентов этот показатель может варьировать в пределах 3–18 ч. Пиковая концентрация достигается примерно через 6–8 ч после приема препарата, а стационарная концентрация образуется к концу 2-го дня терапии.

Фармакодинамика

Зипрасидон – препарат, характеризующийся мультитаргетным фармакодинамическим профилем. Если говорить точнее, то он обладает мультимодальным действием, поскольку его клинические эффекты обусловлены одновременным влиянием на несколько типов нейрорецепторных мишеней (как собственно клеточных рецепторов, так и транспортеров моноаминов). При этом с разными типами нейрорецепторных мишеней он взаимодействует различным образом, являясь для одних типов рецепторов антагонистом, а для других – парциальным агонистом.

Все фармакологические свойства препарата (представлены на рис. 1 в виде диаграммы), выявляемые в клинических и экспериментальных условиях, не могут быть всецело приписаны какому-либо одному или нескольким рецепторным взаимодействиям и таким образом являются следствием уникального набора сложных взаимодействий.

Кроме того, на основе известных данных о концентрациях зипрасидона, при которых происходит связывание 50% мишеней того или иного типа (IC50), на диаграмме проведена экстраполяционная линия, приблизительно отражающая, в каких дозах препарат будет клинически значимо связывать соответствующую мишень (дополнительная ось ординат справа).

Данная информация представляется крайне важной, поскольку позволяет с высокой степенью вероятности объяснять очередность связывания мишеней и соотносящиеся с этим некоторые особенности действия зипрасидона, которые могут быть полезными с практической точки зрения (см. раздел «Характеристика антипсихотического действия зипрасидона»).

Следует отметить, что в большинстве случаев при применении препарата в официально зарегистрированном диапазоне доз (до 160 мг в день) взаимодействия с Ki>100 не представляется возможным надежно предвидеть (т.е. они не проявляются в виде стабильного и предсказуемого фармакологического действия). Важной отличительной чертой зипрасидона являются самое высокое среди известных атипичных антипсихотиков соотношение между силой связывания с серотониновыми рецепторами 5-HT2A-подтипа и с дофаминовыми рецепторами 2-го подтипа (D2-рецепторами), а также наличие в спектре фармакологической активности зипрасидона мощного парциального агонистического действия на серотониновые рецепторы 5-HT1A-подтипа и умеренной способности ингибировать обратный нейрональный транспорт серотонина и норадреналина (соответствующие Ki сопоставимы с аффинитетом к данным нейрональным транспортерам у имипрамина) [2]. Однако при трактовке клинической значимости степени влияния зипрасидона на обратный нейрональный захват моноаминов по сравнению с имипрамином в живом организме (а не в условиях in vitro) необходимо учитывать разницу в степени связывания этих двух препаратов с белками плазмы, которая приводит к тому, что уровень свободного зипрасидона в крови ниже концентрации свободно циркулирующего имипрамина при прочих равных условиях как минимум в 5 раз.

Таким образом, в официально зарегистрированном диапазоне доз механизмы действия, физиологические и клинические эффекты препарата складываются из сложной констелляции нейрорецепторных взаимодействий и ряда дополнительных факторов, таких, например, как упомянутые степень абсорбции и связывания с белками плазмы крови. Кроме того, необходимо также учитывать, что результирующий эффект от воздействия мультитаргетного препарата с мультимодальным типом действия не сводится к простому суммированию его отдельных нейрорецепторных воздействий и фармакодинамических свойств, так как в живом организме в отличие от культуры клеток in vitro воздействие на какой-либо один подтип рецепторов приводит к изменениям состояния многих других нейрональных систем. Тем не менее трансляционные исследования позволили получить некоторые упрощенные механистические модели, связывающие те или иные нейрорецепторные взаимодействия психотропных лекарств с их фармакологическими эффектами и позволяющие, несмотря на свою упрощенность и механистичность, сделать ряд практически полезных предсказаний и выводов. Эти представления применительно к объяснению механизмов действия зипрасидона приведены на рис. 2.

Как видно, применение препарата ассоциируется с разнонаправленными изменениями активности в мезолимбическом (снижение) и мезокортикальном (повышение) дофаминергических путях – одно из свойств, характерных для так называемых атипичных антипсихотиков. Снижение дофаминергической активности в прилежащем ядре (n. accumbens) ассоциируется с коррекцией нарушенных при шизофрении сенсомоторного гейтинга, салиенса и феномена препульсового торможения*. Эти эффекты были продемонстрированы как в условиях эксперимента у животных, так и в клинических условиях у людей [3–5].

Наряду с этим анатомические особенности проецирования серотонинергических путей в корковые и подкорковые области головного мозга таковы, что блокада 5-HT2A/C-рецепторов (а по некоторым данным, и 5HT6-рецепторов [6]) либо стимуляция 5-HT1A-рецепторов приводит к косвенному увеличению выделения дофамина в нигростриарной и тубероинфундибулярной системах и префронтальной коре. Это, в свою очередь, приводит к тому, что препараты, блокирующие одновременно D2- и 5-HT2A/C-рецепторы (или одновременно блокирующие D2-рецепторы и стимулирующие 5-HT1A-рецепторы), обладают способностью одновременно повышать дофаминергическую активность в префронтальной коре, снижать дофаминергическую активность в мезолимбической области и практически не изменять дофаминергическую активность в нигростриарной и тубероинфундибулярной системе (для обзора см. [7–9]). Как следствие в полосатом теле и гипофизарной области практически не меняется баланс между дофаминергическим и холинергическим (в первом случае) или серотонинергическим (во втором случае) тонусом. Согласно одной из доминирующих на сегодняшний день теорий именно такое сочетание рецепторных свойств и проистекающих из них описанных механистических эффектов характерно для так называемых атипичных антипсихотиков и объясняет их наблюдаемое клиническое отличие от так называемых «традиционных», или типичных антипсихотиков. Клинически эта совокупность рецепторных свойств обычно ассоциируется со значительно меньшей способностью некоторых атипичных антипсихотиков вызывать экстрапирамидные побочные эффекты, гиперпролактинемию, когнитивные нарушения, вторичную нейролептикиндуцированную дефицитарную симптоматику и нейролептическую депрессию по сравнению с типичными антипсихотиками. Не является исключением и зипрасидон.

Повышение дофаминергической стимуляции коры было продемонстрировано при применении зипрасидона у экспериментальных животных [10, 11]. С этим эффектом в одном ряду находятся данные о редукции гипофронтальности и повышении функциональной активности передних отделов головного мозга при обследовании больных с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии. Интересным представляется тот факт, что в исследованиях применения зипрасидона при маниакальных состояниях мощным предиктором высокого терапевтического ответа (с коэффициентом корреляции r=0,78; p=0,002) является именно изначально пониженная активность корковых регионов (при реципрокной гиперактивности высвободившихся из-под тормозного контроля коры лимбических структур), которая в процессе терапии препаратом значительно повышается [12]. Более того, в аналитической работе, посвященной математическому моделированию вклада трансляционно значимых взаимосвязей в терапевтическую эффективность зипрасидона при шизофрении, ведущее место в достоверной модели принадлежит именно повышению кормовой дофаминергической активности (во взаимосвязи с ампакиновыми нисходящими эффектами) [13].

Среди физиологических эффектов зипрасидона также определены способность повышать реакцию кортизола на пробуждение при общем снижении его системного воздействия в течение суток (исследования у здоровых добровольцев) [14]. Вместе с тем известно, что хроническое увеличение системного воздействия кортизола (например, при депрессии и хронической тревоге) ассоциируется с патологическим усилением стресс-реактивности (связанным с нарушением отрицательной обратной связи в системе «гипоталамус–гипофиз–надпочечники») и со снижением нейрональной пластичности (уменьшением ветвления дендритов, обеднением межнейрональных контактов, снижением нейрогенеза de novo). На клиническом уровне показано, что гиперкортизолемия ассоциируется с нарушением когнитивных функций (КФ) [15, 16]. Другим важным физиологическим эффектом зипрасидона является его положительное влияние на сниженные под воздействием стресса уровни нейротрофина BDNF в гиппокампе – физиологический эффект, характерный для препаратов, обладающих антидепрессивным действием [17]. Рядоположенными представляются результаты исследований, свидетельствующие об усилении при применении зипрасидона нейрогенеза у взрослых и выживаемости нейронов и мультипотентных стволовых клеток при моделировании ишемического повреждения [18]. Также, по данным J.Benninghoff и соавт. (2013 г.), с использованием флуоресцентной микроскопии было показано, что применение зипрасидона в отличие от галоперидола приводит к увеличению числа выживающих молодых нейронов в зубчатом ядре гиппокампа [19].

Влияние зипрасидона на указанные нами процессы нейрональной пластичности потенциально может быть ассоциировано со значимым положительным воздействием на КФ и, вероятно, благоприятным влиянием на течение шизофрении в долгосрочном периоде.

Существенную роль в патогенезе шизофрении и многих других психических расстройств играют процессы активации нейроглии [23]. С этих позиций важной представляется способность зипрасидона уменьшать выделение оксида азота (II) [24], свидетельствующая о снижении выраженности этих процессов, что вносит вклад в формирование его нейропротективного действия.

Результаты клинического изучения
Эффективность зипрасидона при шизофрении и биполярном расстройстве

Зипрасидон эффективен при шизофрении и проведении купирующей терапии как психотических, так и непсихотических маниакальных и смешанных состояний в рамках биполярного расстройства и официально утвержден для применения по этим показаниям.

Купирующая эффективность

Результаты краткосрочных исследований зипрасидона, проведенных до 2012 г., вошли в два крупных метаанализа. В обоих метаанализах была подтверждена превосходящая плацебо высокая эффективность зипрасидона при купирующей терапии шизофрении. В метаанализе K.Komossa и соавт. (2009 г.) [25], проведенном под эгидой Кохрановского общества и посвященном исключительно исследованиям зипрасидона, были объединены 9 рандомизированных клинических исследований, в которых препарат изучался по сравнению с амисульпридом, кветиапином, клозапином, оланзапином и рисперидоном. Включенные в данный обзор работы имели гетерогенные критерии эффективности – редукцию баллов по разным психометрическим шкалам (PANSS, BPRS), а также время до отмены препарата по любой причине. Анализ охватил данные 3361 пациента, из которых 1493 больных участвовали в исследовании CATIE [26]. Зипрасидон в этих исследованиях принимали 1227 пациентов. Парадоксальность полученных результатов заключается в том, что, по данным этого обзора, зипрасидон не отличался по общей эффективности (время до отмены, динамика суммарного балла по шкале PANSS) при терапии шизофрении от кветиапина и, что важнее, от признанного «золотым стандартом» антипсихотической эффективности клозапина. А это противоречит результатам метаанализа S.Leucht и соавт. (2012 г.), объединившего 212 исследований по 15 антипсихотикам [27], согласно которому клозапин достоверно превосходит все другие антипсихотики, за исключением, возможно, амисульприда, что согласуется с данными более ранних метаобзоров об антипсихотической активности клозапина.

Так или иначе, в метаанализе S.Leucht ввиду приблизительно одинаковой эффективности большинства антипсихотиков отчетливо высказана мысль, что антипсихотические препараты необходимо делить не на категории, а по профилям разных аспектов действия.

Поддерживающая эффективность зипрасидона при терапии шизофрении

Результаты исследований эффективности поддерживающей терапии зипрасидона вошли в метаанализ рандомизированных клинических исследований долгосрочной терапии шизофрении [28]. Анализ приведенных в нем данных и дополнительных материалов указывает на то, что наиболее полноценно действие зипрасидона разворачивается именно на этапе поддерживающей терапии. Так, по показателю частоты регоспитализаций зипрасидон занял 1-е место в иерархии и достоверно превосходил не только плацебо, но и арипипразол и кветиапин, а также традиционные нейролептики хлорпромазин, галоперидол и трифлуоперазин, и не отличался от амисульприда, флуфеназина деканоата, оланзапина, палиперидона и рисперидона в инъекциях длительного действия. Кроме того, зипрасидон при анализе частоты обострений, достоверно не отличаясь от остальных оцененных антипсихотиков, занял 7-ю строчку из 18 антипсихотиков, а из атипичных антипсихотиков – 3-е место в иерархии (более высокие места в иерархии заняли депо-формы традиционных антипсихотиков, оланзапин и палиперидон).

Существенная часть информации о профилактической эффективности зипрасидона была собрана в одном из наиболее длительных исследований антипсихотиков – 196-недельном (почти 4 года) двойном слепом исследовании [29]. В рамках данного исследования сопоставлялась профилактическая эффективность зипрасидона в узком (80–120 мг в день) и широком (80–160 мг в день) диапазоне доз с профилактической эффективностью галоперидола (5–20 мг в день). Исследование состояло из начального 40-недельного этапа купирующей терапии и дальнейшего 3-летнего периода расширенного исследования. В течение первых 40 нед во всех терапевтических группах преждевременно завершили исследование порядка 64–66% больных, и эта цифра не отличается от частоты выбывания из исследования при применении оланзапина, рисперидона, кветиапина, зипрасидона и перфеназина в исследовании CATIE [26]. При этом в обеих дозовых группах зипрасидона в связи с неэффективностью 31% пациентов были исключены в первые 6 нед купирующей терапии. Анализ данных последующих случаев досрочного завершения исследования показал, что у выбывших на более поздних этапах больных не наблюдалось ухудшения тяжести состояния (суммарного балла по шкале PANSS) по сравнению с достигнутым к 40-й неделе улучшением. Таким образом, последующие случаи выбывания из исследования не были связаны с обострением состояния. Статистический анализ, разработанный заранее, позволял учитывать случаи досрочного выбывания пациентов из исследования. Кроме того, при статистической обработке данных исследования использовался LOCF-подход (замена пропущенных значений предшествующими) для компенсации повышающейся со временем селективности остающейся в исследовании популяции. Суммарный балл по шкале PANSS в терапевтической группе зипрасидона с более широким диапазоном гибких доз (80–160 мг в день) продолжал непрерывное улучшение, тогда как в группе зипрасидона в более узком диапазоне доз (80–120 мг/сут) и в группе галоперидола он оставался практически без изменений на протяжении всего 3-летнего периода расширенного исследования. Нарастающие между терапевтическими группами различия достигли уровня статистической достоверности, начиная со 124-й недели. Одновременно с этим в обеих группах зипрасидона доля больных с полной ремиссией продолжала увеличиваться, достигнув 60% при применении более широкого диапазона доз (80–160 мг в день). В качестве отражения этих тенденций у пациентов в обеих группах зипрасидона со временем непрерывно возрастало качество жизни (наиболее выраженно – в группе с более широким диапазоном доз: с 57 до 74 баллов по методике QLS), а в группе галоперидола, достигнув максимума к 68-й неделе исследования (68 баллов по методике QLS), качество жизни впоследствии стало снижаться (до 61 балла).

Характеристика фармакологических эффектов зипрасидона
Характеристика антипсихотического действия зипрасидона

Зипрасидон был одобрен для лечения шизофрении на основании результатов 4 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 4 до 6 нед, в которых были изучены 1060 стационарных больных, страдающих шизофренией и получавших препарат в дозе от 40 до 200 мг [30–33]. В качестве препаратов сравнения в этих исследованиях выступали галоперидол, оланзапин, арипипразол и рисперидон. Все эти исследования терапии зипрасидоном психотических обострений шизофрении и шизоаффективного расстройства тщательно охарактеризованы в предшествующем русскоязычном обзоре препарата, полный текст которого находится в свободном доступе [34]. В целом следует отметить, что во всех этих исследованиях зипрасидон статистически достоверно превосходил плацебо и не отличался от препаратов сравнения по общей эффективности.

С практической точки зрения крайне важным представляется объединенный анализ 4 исследований, в которых зипрасидон изучался в фиксированных дозах: 40, 80, 120 и 160 мг/сут [35]. Его результаты приведены на рис. 3.

Анализируя доли пациентов, продолжающих прием препарата после отсеивания больных, прекративших его прием в связи с неэффективностью, авторы работы делают вывод, что при проведении купирующей терапии психотических обострений эффективность зипрасидона обнаруживает отчетливую зависимость от используемых доз. Максимально стабильная и предсказуемая эффективность достигается в дозе 160 мг/сут. Следует также отметить, что при повышении дозы со 120 до 160 мг/сут отмечалось существенное улучшение переносимости препарата, отражающееся в уменьшении доли больных, досрочно исключенных из исследования в связи с побочными эффектами. При обобщении данных 4 лет применения препарата с момента его появления на рынке данный факт был интерпретирован с клинических позиций [2]. В дозах до 120 мг/сут включительно в первые 1–3 нед у части больных шизофренией проявляется так называемый «синдром активации», обусловленный преимущественным связыванием зипрасидона с серотониновыми рецепторами 5-HT2A/C и 5-HT1А-подтипов по сравнению со степенью его связывания с D2-рецепторами и результирующим усилением дофаминергической активности в префронтальной коре. Клинически данный синдром, проявляющийся в виде усиления тревоги, беспокойства, бессонницы и повышенного уровня энергии, бывает сложно отличить от акатизии или ухудшения психотического либо маниакального состояния, нарастания психомоторного возбуждения. Возникновение этого синдрома весьма нежелательно при терапии острых состояний. Указывается также, что более агрессивное наращивание доз позволяет существенно снизить вероятность возникновения данного синдрома. В попытке обойти возможные проблемы при начале терапии зипрасидоном С.Г.Капилетти (2007 г.) предлагает объединить более осторожный и более агрессивный подход к титрованию доз препарата: начинать с дозы 40 мг/сут (в противовес 80 мг/сут, предписываемым инструкцией), с последующим постепенным увеличением дозы с интервалом в 2 дня (в противовес указаниям инструкции о повышении дозы в течение 3 дней) до 120–160 мг/сут в 2 приема [36]. Однако специальный анализ зависимости между начальной дозой зипрасидона и риском его отмены вне зависимости от причин показал, что у пациентов, у которых начальная доза составляла 120 мг/сут, данный риск был статистически достоверно ниже по сравнению с теми, у которых начальная доза составляла 40 мг или ниже, и на уровне тенденции к статистической достоверности ниже, чем у тех, кому препарат назначался в дозовом диапазоне 80–120 мг [37].

Ранее в отечественных обзорах уже указывалось на то, что клинически значимое антипсихотическое действие зипрасидона у больных с острыми эпизодами шизофрении может развиваться уже к концу 1-й недели [34]. Однако этот показатель в значительной мере зависит от интервалов между первыми визитами в клинических исследованиях. Вероятно, более точную характеристику скорости начала антипсихотического действия можно получить из исследований по купированию зипрасидоном психомоторного возбуждения (хотя, безусловно, антипсихотический эффект не равен купированию психомоторного возбуждения и не ограничивается и не исчерпывается им). 

В этих исследованиях введение зипрасидона в дозе 20 мг внутримышечно уже через полчаса ассоциировалось с достоверной редукцией тяжести психомоторного возбуждения у ажитированных пациентов с шизофренией по сравнению с контролем [38].

Лечение галлюцинаторной симптоматики у больных с острыми состояниями может составлять сложную задачу. Вместе с тем известно, что эффективность разных антипсихотиков в отношении явлений галлюциноза может существенно варьировать. По результатам прагматического рандомизированного слепого в отношении рейтеров исследования рисперидона, оланзапина, кветиапина и зипрасидона длительностью до 2 лет было показано, что угол наклона линии, отражающей траекторию изменений балла по пункту «Галлюцинации» шкалы PANSS со дня назначения препарата в госпитальных условиях, при применении зипрасидона оказался наивысшим среди других препаратов и статистически достоверно выше, чем в группе рисперидона (p=0,027) [39].

При изучении эффективности применения зипрасидона для купирования маниакальных и смешанных эпизодов в рамках биполярного расстройства 1-го типа (характеризующегося ярко очерченными маниакальными эпизодами) были выявлены особенности действия, аналогичные особенностям реализации антипсихотического эффекта у пациентов с шизофренией. Результаты большинства исследований применения зипрасидона при биполярном расстройстве были объединены в обзоре S.Nicolson, C.Nemeroff (2007 г.) [40]. Во всех плацебо-контролируемых исследованиях зипрасидон статистически достоверно превосходил по эффективности плацебо и по показателям редукции баллов по разным шкалам, в том числе шкале поведенческой активности (BARS), PANSS, шкале мании (MRS), общего функционирования (GAF) и прочим методикам, и по долям больных, достигших терапевтического ответа в краткосрочном периоде (до 3 нед). В этих работах было показано, что антиманиакальная активность препарата проявляется уже начиная со 2-го дня терапии. Как и при шизофрении, при маниакальных и смешанных состояниях дозу зипрасидона рекомендуется наращивать быстро (с 1-го дня – 80 мг/сут в 2 приема, со 2-го дня – 120–160 мг/сут в 2 приема или более), поскольку низкие дозы могут оказывать стимулирующий, растормаживающий эффект, что нежелательно при мании или смешанном состоянии [36].

Влияние зипрасидона на негативную симптоматику

При обсуждении влияния любой антипсихотической терапии на негативную симптоматику необходимо принимать во внимание ряд ограничений. Во-первых, психотическое состояние само по себе затрудняет выявление и интерпретацию негативных расстройств. Во-вторых, психотическое состояние ассоциируется с нарушениями поведения, которые при использовании психометрических шкал могут кодироваться в структуре негативных расстройств. Это нередко создает обманчивую видимость того, что существенная редукция негативных расстройств может происходить уже на этапе купирующей терапии (вследствие быстрой нормализации и упорядочения поведения). В-третьих, за негативную симптоматику может быть ошибочно принята симптоматика депрессивная или, например, «псевдонегативная» симптоматика вследствие наличия продуктивных психопатологических расстройств (бреда и галлюцинаций) и погруженности больного в свои галлюцинаторно-бредовые переживания. В-четвертых, способность влиять на проявления вторичных негативных расстройств и/или не провоцировать их возникновение либо вызывать их в меньшей степени признается в качестве одного из важнейших преимуществ атипичных антипсихотиков перед типичными, и не всегда ясно, является ли демонстрируемая больным негативная симптоматика первичной или вторичной (т.е. вызванной антипсихотической терапией). И наконец, до сих пор среди специалистов нет единого мнения о том, способна ли вообще антипсихотическая терапия (любая, будь то типичными или атипичными антипсихотиками) оказывать истинное антинегативное влияние, т.е. приводить к достоверной и надежной редукции базовых (первичных) симптомов психического дефицита (для обзора проблемы см. [41]).

С учетом всего сказанного следует соблюдать особую осторожность при трактовке результатов краткосрочных исследований в контексте редукции выраженности негативной симптоматики. Тем не менее важно отметить, что в этих исследованиях зипрасидон по выраженности «антинегативного» эффекта не отличался от других атипичных антипсихотиков. Так, в одном крупном (n=123) многоцентровом 12-недельном двойном слепом исследовании показано, что эффективность зипрасидона в дозах 80–160 мг/сут в отношении редукции негативной симптоматики при шизофрении сопоставима с эффективностью амисульприда [42]. Однако особого внимания заслуживают результаты специального анализа данных упоминавшегося ранее долгосрочного 196-недельного исследования зипрасидона по сравнению с галоперидолом [43]. В данной работе оценивалась доля пациентов, достигших симптоматической ремиссии по пунктам негативной подшкалы шкалы PANSS (легкая или меньшая по сравнению с исходной тяжесть по каждому из пунктов на протяжении более 6 мес), которые также комбинировались с улучшением по доменам социального, профессионального, межличностного функционирования и интрапсихической целостности (минимальные или более легкие по сравнению с исходными нарушения по каждому из пунктов домена на протяжении более 6 мес) и шкалы оценки качества жизни (QoL).

Стойкая симптоматическая ремиссия негативных расстройств при применении более широкого диапазона гибких доз (80–160 мг/сут) зипрасидона в течение 3-летнего катамнестического периода была достигнута более чем у 70% больных. При этом более 60% пациентов в дополнение к симптоматической ремиссии оказались полноценно вовлечены в социальную жизнь, а более 45% больных не испытывали проблем в профессиональной сфере. Вероятность достижения всех этих критериев, равно как и вероятность полноценного улучшения интрапсихических основ качественного функционирования (чувство причастности, мотивация, любопытство, ангедония, уменьшение бесцельной пассивности, эмпатия, эмоциональное взаимодействие) при применении зипрасидона более чем в 2–3 раза превосходила таковую при применении галоперидола в гибких дозах (p<0,03 для каждого из сравнений). Проверка специфичности данных терапевтических изменений показала их независимость от редукции продуктивных и депрессивных расстройств.

Очень важным выводом из данного анализа представляется то, что постепенное увеличение числа больных со стойкой ремиссией негативных расстройств происходило на протяжении всего 3-летнего периода исследования, что, судя по всему, отражает принципиальную возможность редукции истинных, базовых негативных симптомов шизофрении, а не просто постепенный уход вторичных, обусловленных предшествующей антипсихотической терапией или продуктивными психопатологическими расстройствами и депрессией нарушений.

Влияние на когнитивные функции

Когнитивные нарушения при шизофрении играют важнейшую роль в формировании инвалидизации и социальной дезадаптации у больных шизофренией. Они ассоциируются с неблагоприятными долгосрочными функциональными исходами в большей мере, чем продуктивная, негативная или аффективная симптоматика, и потому признаются в качестве одной из важнейших мишеней для фармакотерапии [44]. Однако в отношении оценки влияния антипсихотиков на когнитивное функционирование пациентов с шизофренией в полной мере применимы все ограничения, характерные для оценки антинегативного эффекта антипсихотиков (см. выше).

В полном соответствии с гипотетическими представлениями о том, что повышение дофаминергической активности в префронтальной коре должно ассоциироваться с редукцией не только негативных симптомов, но и когнитивной дисфункции в клинических условиях, было продемонстрировано положительное влияние препарата на показатели когнитивного функционирования у пациентов с шизофренией. Так, назначение зипрасидона ассоциировалось с существенным улучшением КФ как у больных со сравнительно коротким стажем заболевания [45, 46], так и, что еще более важно, у пациентов с длительным хроническим течением [45, 47, 48], в том числе после перевода с другой антипсихотической терапии, вне зависимости от причин ее отмены (непереносимость или недостаточная эффективность) [49], а также при усилении зипрасидоном терапии у больных, оказавшихся резистентными к монотерапии клозапином [50]. В этих исследованиях применение зипрасидона ассоциировалось с улучшением КФ во всех доменах, включая обучение, память, внимание, скорость обработки информации, регулирующие функции (способность контролировать достижение результатов деятельности). Интересно, что при переводе как с традиционных антипсихотиков, так и с терапии оланзапином и рисперидоном отмечался сходный паттерн преимущественного улучшения когнитивного функционирования, заключающийся в преимущественном улучшении параметров запоминания, памяти и внимания [47, 49]. Аналогичные данные были получены и при изучении препарата в условиях, максимально приближенных к реальной клинической практике долгосрочной терапии [51]. Эти данные хорошо согласуются с результатами анализа приводившихся нами данных о ремиссиях негативных расстройств на фоне применения зипрасидона, согласно которым при применении препарата на протяжении почти 4 лет отмечалось стойкое улучшение интрапсихических основ психического здоровья, в том числе в доменах, отражающих улучшение так называемой социальной когнитивной сферы [43]. В дополнение к этому улучшение социальной когниции при применении зипрасидона, происходящее параллельно улучшению в других доменах КФ, наблюдалось и другой группой исследователей [52].

Другим косвенным подтверждением выраженного положительного влияния зипрасидона на когнитивное функционирование больных шизофренией является анализ формирования критического отношения к состоянию у больных с первым психотическоим эпизодом, вошедших в исследование EUFEST [53]. Согласно данному анализу, хотя большинство атипичных антипсихотиков статистически достоверно не различалось по способности формировать критику (только кветиапин оказался достоверно хуже других), первые два места по этому показателю заняли амисульприд и зипрасидон соответственно.

Однако наиболее серьезным подтверждением наличия у зипрасидона специфического положительного влияния на КФ является анализ их изменения в подгруппе больных, у которых не отмечалось общего клинического улучшения состояния [54]. У них по результатам 3-месячного применения, несмотря на отсутствие терапевтического ответа по общим показателям психопатологии (продуктивной и негативной симптоматики), тем не менее отмечалось статистически достоверное улучшение внимания и памяти, что указывает на специфичность и независимость от других эффектов зипрасидона его прокогнитивного действия.

Наконец, при проведении метаанализа влияния ряда антипсихотиков (зипрасидон, кветиапин, оланзапин, рисперидон, амисульприд и галоперидол) на когнитивное функционирование [55] зипрасидон занял 1 и 2-е места в иерархии по потенциалу положительного влияния именно на домены памяти, внимания и скорости обработки информации.

Нормотимическое действие

Зипрасидон эффективен и в поддерживающей терапии БАР. Как и у большинства антипсихотиков, профилактическая активность монотерапии зипрасидоном проявляется по большей части в отношении профилактики маниакальных состояний (обзор проблемы см. [56]). Наряду с этим, по результатам метаанализа ряда исследований, зипрасидон обладал наивысшей профилактической активностью в отношении инверсии фазы при терапии биполярной депрессии [57].

Обзор исследований поддерживающей терапии БАР зипрасидоном в сочетании с литием или солями вальпроевой кислоты [58] показал, что комбинация антипсихотика со стабилизаторами настроения ассоциировалась с более продолжительной ремиссией (43 дня) по сравнению с монотерапией нормотимиками (26,5 дня). При этом доля больных, которым требовалось вмешательство по поводу очередного аффективного эпизода за период наблюдения при применении комбинации литий + зипрасидон по сравнению с монотерапией литием, была более чем в 2 раза ниже (21,1% по сравнению с 44,9%). Более того, комбинированная терапия ассоциировалась с большей продолжительностью лечения до ее отмены вне зависимости от причин. При этом анализ показал, что наиболее оптимальной по соотношению эффективность/переносимость оказалась доза 120 мг/сут по сравнению с более высокой (160 мг/сут) и низкой (80 мг/сут).

Влияние на депрессивные расстройства при униполярных, биполярных и шизофренических депрессиях

По результатам большинства исследований, монотерапия зипрасидоном или его сочетание с антидепрессантами статистически достоверно не отличалась от плацебо, а его добавление к антидепрессивной терапии не приносило дополнительной выгоды по сравнению с монотерапией антидепрессантами [59]. Аналогичные результаты были продемонстрированы по результатам метаанализа исследований антипсихотиков и нормотимиков при терапии биполярных депрессий [57]. Однако в литературе имеются доклады, согласно которым добавление зипрасидона в терапевтическую схему позволяло в ряде случаев существенно снизить выраженность резистентных депрессивных расстройств [60]. Таким образом, рассматривая доказательную базу, можно сделать заключение об отсутствии у зипрасидона выраженного, стабильного и/или устойчивого антидепрессивного действия, хотя при некоторых обстоятельствах препарат может принести существенную выгоду и помочь преодолеть резистентность.

С другой стороны, зипрасидон позволял добиваться существенной редукции депрессивных нарушений, возникающих в комплексе острых психотических проявлений шизофрении. Так, по результатам прагматического исследования оланзапина, кветиапина, рисперидона и зипрасидона [61], каждый из препаратов при его применении в течение 24-месячного периода ассоциировался со снижением выраженности депрессивных расстройств, оцениваемых по шкале Калгари для оценки депрессий при шизофрении (CDSS), а также по депрессивному компоненту PANSS. Статистически достоверных различий между препаратами выявлено не было, хотя визуальный анализ приведенных в работе графиков позволяет судить о некотором преимуществе зипрасидона при долгосрочной терапии таких состояний.

Другой круг аффективных расстройств, при котором выявлено позитивное влияние зипрасидона на пониженное настроение, – смешанное депрессивное состояние в современном понимании данного расстройства (депрессивное расстройство плюс психомоторное возбуждение и еще 1 или 2 маниакальных симптома). В проведенном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на выборке таких пациентов зипрасидон в диапазоне доз 40–160 мг/сут статистически достоверно превосходил плацебо по динамике суммарного балла по шкале MADRS (редукция с 23,4 до 12 по сравнению с редукцией с 25,1 до 19,2 соответственно) и по улучшению общего функционирования (шкала GAF) [62].

Обсессивные расстройства при шизофрении

В последние годы утяжеление или осложнение течения шизофрении за счет присоединения обсессивных расстройств (с риском возникновения обсессивно-компульсивных расстройств de novo от 11 до 28%) признается одним из существенных недостатков атипичных антипсихотиков, антидофаминергическая активность которых существенно ниже их способности блокировать серотониновые рецепторы (в частности, таковы клозапин и оланзапин) [63]. Зипрасидон относится к числу препаратов, обладающих одновременно очень сильной антисеротониновой и сильной антидофаминергической активностью, а также умеренной способностью угнетать обратный нейрональный захват серотонина. Исходя из этого, теоретически его профиль активности в отношении шизообсессивных расстройств должен существенно отличаться в лучшую сторону от профиля активности упомянутых дибензодиазепиновых антипсихотиков. В специальном исследовании данной проблемы было показано, что 8-недельная терапия зипрасидоном существовавших ранее шизообсессивных расстройств у 55% больных ассоциировалась с существенной их редукцией (c 25 до 15 баллов по шкале YBOCS), и лишь у 45% наблюдалось либо отсутствие эффекта, либо незначительное ухудшение (с 23 до 26 баллов) [64]. По результатам данного исследования, авторы сделали вывод, что зипрасидон в отличие от дибензодиазепиновых антипсихотиков (клозапина и оланзапина) является полезным инструментом персонифицированной терапии шизообсессивных нарушений.

Анксиолитическая активность зипрасидона

При применении зипрасидона для премедикации перед стоматологическими вмешательствами у больных с дентофобией препарат в однократной дозе 20 мг оказывал отличавшийся от действия плацебо быстрый анксиолитический эффект, сопоставимый по выраженности с действием диазепама в дозе 10 мг при субъективной оценке больными выраженности тревоги, но в отличие от действия диазепама достигавший своего пика несколько позже (через 1,5–2 ч) и не сопровождавшийся явлениями чрезмерной седации и миорелаксации [65].

Общая характеристика переносимости и профиль побочных эффектов

Известно, что антипсихотики имеют существенные побочные эффекты: увеличение массы тела, ЭПС, сексуальные нарушения, негативное влияние на когнитивную функцию и др. С учетом этого следует отметить, что зипрасидон имеет низкую аффинность к гистаминергическим, мускариновым и a1-адренорецепторам, это ассоциируется с низкой потенциальной способностью вызывать увеличение массы тела, развитие гипергликемии, повышение уровней холестерола и триглицеридов, сдвиг соотношения липидных фракций в атерогенную сторону, возникновение ортостатической гипотензии и других сердечно-сосудистых побочных эффектов при минимальном и дозозависимом седативном эффекте.

Некоторые аспекты сравнительной переносимости антипсихотических средств ранее были широко освещены в отечественной литературе. Краткая характеристика спектра побочных эффектов разных антипсихотических препаратов приведена в табл. 1 (цитируется по [66]).

Как видно из приведенных в табл. 1 данных, зипрасидон является высокобезопасным и хорошо переносимым антипсихотиком. Однако отдельного внимания заслуживают метаболические расстройства, которые представляют собой «мину замедленного действия» в отношении соматического здоровья больных шизофренией.

С учетом последних международных рекомендаций по терапии шизофрении при первичном подборе антипсихотика (в особенности у молодых пациентов с непродолжительным течением болезни) следует отталкиваться от вопросов переносимости с тем, чтобы избежать возникновения нежелательных явлений, в первую очередь именно тех, которых опасается пациент или которые представляют наибольшую угрозу для его долгосрочного здоровья и функционирования [67]. Такая рекомендация связана с тем, что большинство антипсихотиков II поколения обладает выраженной потенциальной способностью вызывать увеличение массы тела (до 1/2 всей совокупности пациентов с шизофренией [68]), и, соответственно, запускать множественные патологические круги метаболического синдрома (повышенная масса тела – диабет – нарушения липидного обмена – гипертоническая болезнь – церебро- и кардиоваскулярные заболевания). Это, в свою очередь, приводит к существенному сокращению продолжительности жизни пациентов с шизофренией (от 15 до 20 лет), снижению ее качества, комплаенса к терапии, ухудшению течения шизофрении [69]. При этом зачастую именно антипсихотик является единственным надежно модифицируемым фактором риска неблагоприятных изменений [70].

Сравнительное влияние антипсихотиков на массу тела при терапии первого психотического эпизода, а также при хронической шизофрении стало предметом специального изучения в двух метаанализах [28, 70]. В обеих работах было показано, что зипрасидон является нейтральным в отношении прибавки массы тела (не отличается от плацебо) и наиболее безопасным в этом плане среди атипичных антипсихотиков. В табл. 2 указана иерархия антипсихотиков по рангам риска увеличения массы тела, приведенная в рекомендациях 2016 г. Британского общества психиатров по терапии метаболического синдрома при применении антипсихотиков [71].

При сравнении влияния атипичных антипсихотиков и антипсихотика I поколения перфеназина на метаболические параметры в исследовании CATIE были получены данные о том, что зипрасидон оказался единственным антипсихотиком, терапия которым ассоциировалась с отсутствием неблагоприятных изменений уровней холестерола, глюкозы и триглицеридов [26]. Также было показано, что смена предшествующего антипсихотика (оланзапина, рисперидона, кветиапина, перфеназина) на зипрасидон во время II фазы исследования характеризовалась снижением массы тела и улучшением всех биохимических показателей метаболического синдрома, включая уровни липидов, глюкозы, гликозилированного гемоглобина (который является показателем начавшегося в рамках диабетического процесса гликозилирования белков, приводящего к поражению стенок сосудов и соединительной ткани) [72].

Терапия зипрасидоном характеризуется относительно низкой частотой возникновения экстрапирамидных расстройств (главным образом акатизии) и случаев постуральной гипотонии [73]. Зипрасидон обладает способностью вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что потенциально может приводить к развитию аритмий, в том числе жизнеопасной пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу torsades de pointes. Тем не менее риск этот невелик. В частности, в литературе приводятся данные о том, что после 1 млн назначений в США не возникло ни единого случая данного осложнения [74]. Также с учетом того, что удлинение интервала QT свыше 480 мс наблюдается при применении антипсихотических средств крайне редко и является далеко не единственным и не самым важным фактором возникновения аритмий (более значимыми факторами признаются активные воспалительные процессы, кардиотоксические холинолитические эффекты антипсихотиков, а также метаболические изменения в комбинации с гипертонией, ассоциирующиеся с гипертрофической и дилатационной кардиомиопатией), то профиль сердечно-сосудистой безопасности зипрасидона представляется благоприятным.

Заключение

Поиски идеального препарата в психиатрии, «эффективного при всем», на сегодняшний день зашли в тупик. Все более очевидной становится парадигма персонифицированного (или стратифицированного) применения психотропных препаратов и, в частности, антипсихотиков. Стратегия «стрельбы из пушек по воробьям» (например, широкое применение в большей степени неселективного к нейрорецепторным мишеням препарата клозапина) натолкнулась на проблемы серьезных соматических нежелательных эффектов, немаловажное место среди которых занимают вопросы повышения массы тела и метаболических расстройств. Ассоциированные с этим проблемы не столь очевидны на начальных этапах терапии антипсихотиками и развиваются медленно, но именно они могут оказывать решающее значение на комплаентность больных, переносимость терапии, соматическое здоровье пациентов, общее качество жизни и ее продолжительность через десятилетия, представляя собой своего рода «бомбу с часовым механизмом».

В полной мере верным является и обратное положение: если уже на ранних этапах лечения учитывать благоприятный профиль переносимости антипсихотика наряду с особенностями его действия, то это может позволить получить существенную дополнительную выгоду в средне- и долгосрочной перспективе.

Зипрасидон, обладающий избирательным рецепторным действием, высокой клинической эффективностью при шизофрении и БАР, выраженным антинегативным и специфическим прокогнитивным эффектами, а также благоприятным профилем побочных эффектов, является красочной иллюстрацией данной парадигмы. Несмотря на то что первые 3 мес терапии зипрасидоном могут ассоциироваться с риском досрочного завершения его применения, величина данного риска принципиально не отличается от такового риска при применении большинства других антипсихотиков. Кроме того, в отношении зипрасидона разработаны стратегии снижения данного риска. В основе данных стратегий лежат представления об активирующем характере доз ниже 120 мг/сут и о повышении эффективности и переносимости доз в диапазоне от 120 до 160 мг/сут при купирующей терапии, а также о целесообразности использования более широкого диапазона гибких доз 80–160 мг/сут при проведении поддерживающей терапии.

Вместе с тем, согласно данным литературы, применение зипрасидона приносит свои основные дивиденды именно в долгосрочной перспективе, о чем свидетельствуют высокий уровень ремиссий негативных расстройств в течение 4-летнего периода по данным анализа S.Stahl [43], а также специфическое улучшение КФ во всех их доменах, формирование более глубокой критики и, наконец, низкие показатели регоспитализации. Возможно, что не последнюю роль в такой результативности играет минимизация такого серьезного и комплексно влияющего негативного фактора, как риск развития ожирения и метаболического синдрома.

Отражением смены парадигмы в сторону соблюдения баланса между эффективностью, эффектами и переносимостью является то, что в последних рекомендациях NICE [67] появился пункт, указывающий на необходимость осуществлять первичный выбор антипсихотика с учетом его потенциальной способности вызывать прежде всего именно те побочные эффекты, которых опасается пациент, при его информированном согласии.

---

Сведения об авторах

Быков Юрий Витальевич – ГБОУ ВПО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com

Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве

Сюняков Тимур Сергеевич – мед. советник ООО «Пфайзер»

Список исп. литературыСкрыть список

1. Gardner DM et al. Evidence review and clinical guidance for the use of ziprasidone in Canada. Ann Gen Psychiatry 2013; 12 (1): 1.
2. Nemeroff CB et al. From clinical research to clinical practice: a 4-year review of ziprasidone. CNS Spectr 2005; 10 (11 Suppl. 17): 1–20.
3. Auclair AL et al. Actions of Novel Antipsychotic Agents on Apomorphine-Induced PPI Disruption: Influence of Combined Serotonin 5-HT1A Receptor Activation and Dopamine D2 Receptor Blockade. Neuropsychopharmacology 2006; 31 (9): 1900–9.
4. Mansbach RS, Carver J, Zorn SH. Blockade of drug-induced deficits in prepulse inhibition of acoustic startle by ziprasidone. Pharmacol Biochem Behav 2001; 69 (3–4): 535–42.
5. Salazar J et al. Switch to ziprazidone treatment is associated with changes in MMN amplitude: A case report. Progress in Neuro-Psy-chopharmacology and Biological Psychiatry 2009; 33 (3): 573–4.
6. Lacroix LP et al. 5-HT6 receptor antagonist SB-271046 enhances extracellular levels of monoamines in the rat medial prefrontal cortex. Synapse. Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company 2004; 51 (2): 158–64.
7. Kuroki T, Nagao N, Nakahara T. Neuropharmacology of second-generation antipsychotic drugs: a validity of the serotonin-dopamine hypothesis. Prog Brain Res 2008; 172: 199–212.
8. Newman-Tancredi A, Kleven MS. Comparative pharmacology of antipsychotics possessing combined dopamine D2 and serotonin 5-HT1A receptor properties. Psychopharmacology (Berl) 2011; 216 (4): 451–73.
9. Mestre TA, Zurowski M, Fox SH. 5-Hydroxytryptamine 2A receptor antagonists as potential treatment for psychiatric disorders. Exp Opin Investig Drugs 2013; 22 (4): 411–21.
10. Rollema H et al. 5-HT1A receptor activation contributes to ziprasidone-induced dopamine release in the rat prefrontal cortex. Biol Psy-chiatry 2000; 48 (3): 229–37.
11. Westerink BHC et al. Antipsychotic drugs classified by their effects on the release of dopamine and noradrenaline in the prefrontal cortex and striatum. Eur J Pharmacol 2001; 412 (2): 127–38.
12. Schneider MR et al. The effects of ziprasidone on prefrontal and amygdalar activation in manic youth with bipolar disorder. Isr J Psychiatry Relat Sci 2012; 49 (2): 112–20.
13. Geerts H et al. Understanding responder neurobiology in schizophrenia using a quantitative systems pharmacology model: Application to iloperidone. J Psychopharmacol 2015; 29 (4): 372–82.
14. Meier A et al. Ziprasidone decreases cortisol excretion in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2005; 60 (3): 330–6.
15. Walder DJ, Walker EF, Lewine RJ. Cognitive functioning, cortisol release, and symptom severity in patients with schizophrenia. Biol Psychiatry 2001/01/04 ed. 2000; 48 (12): 1121–32.
16. Halari R et al. The relationship of sex hormones and cortisol with cognitive functioning in Schizophrenia. J Psychopharmacol 2004/09/11 ed. 2004; 18 (3): 366–74.
17. Park SW et al. Differential effects of ziprasidone and haloperidol on immobilization stress-induced mRNA BDNF expression in the hippocampus and neocortex of rats. J Psychiatr Res 2009; 43 (3): 274–81.
18. Kaengkan P et al. Administration of mesenchymal stem cells and ziprasidone enhanced amelioration of ischemic brain damage in rats. Mol Cells Korean Soc Mol Cell Biol 2013; 36 (6): 534–41.
19. Benninghoff J et al. Ziprasidone – not haloperidol-induces more de-novo neurogenesis of adult neural stem cells derived from murine hippocampus. Pharmacopsychiatry. C Georg Thieme Verlag KG 2013; 46 (1): 10–5.
20. Marcus MM et al. Adjunctive a2-adrenoceptor blockade enhances the antipsychotic-like effect of risperidone and facilitates cortical dopaminergic and glutamatergic, NMDA receptor-mediated transmission. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13 (7): 891–903.
21. Imaki J et al. Therapeutic potential of a2 adrenoceptor antagonism for antipsychotic-induced extrapyramidal motor disorders. Neurosci Letters 2009; 454 (2): 143–47.
22. Weber M et al. Using prepulse inhibition to detect functional D3 receptor antagonism: effects of WC10 and WC44. Pharmacol Biochem Behav NIH Public Access 2009; 93 (2): 141–7.
23. Réus GZ et al. The role of inflammation and microglial activation in the pathophysiology of psychiatric disorders. Neuroscience 2015; 300: 141–54.
24. Bian Q et al. The effect of atypical antipsychotics, perospirone, ziprasidone and quetiapine on microglial activation induced by interferon-g. Prog NeuroPsychopharmacology Biol Psychiatry 2008; 32 (1): 42–8.
25. Komossa K et al. Ziprasidone versus other atypical antipsychotics for schizophrenia (Review). Cochrane Database Syst Rev 2009; 4.
26. Lieberman JA et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353 (12): 1209–23.
27. Leucht S et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet (London, England) 2013; 382 (9896): 951–62.
28. Zhao YJ et al. Long-term antipsychotic treatment in schizophrenia: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Psychiatry Open 2016; 2 (1): 59–66.
29. Potkin SG et al. Remission in schizophrenia: 196-week, double-blind treatment with ziprasidone vs. haloperidol. Int J Neuropsychopharmacol. The Oxford University Press 2009; 12 (9): 233.
30. Keck P et al. Ziprasidone 40 and 120 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: A 4-week placebo-controlled trial. Psychopharmacology (Berl) 1998; 140 (2): 173–84.
31. Daniel DG et al. Ziprasidone 80 mg/day and 160 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 6-week placebo-controlled trial. Ziprasidone Study Group. Neuropsychopharmacology 1999; 20 (5): 491–505.
32. Goff DC et al. High-dose oral ziprasidone versus conventional dosing in schizophrenia patients with residual symptoms: the ZEBRAS study. J Clin Psychopharmacol 2013; 33 (4): 485–90.
33. Simpson GM et al. Six-Month, Blinded, Multicenter Continuation Study of Ziprasidone Versus Olanzapine in Schizophrenia. Am J Psychiatry 2005; 162 (8): 1535–8.
34. Морозов П.В. Зелдокс (зипрасидон) – новый атипичный нейролептик. Психиатрия и психофармакотерапия. 2005; 7 (5): 264–8. / Morozov P.V. Zeldoks (ziprasidon) – novyi atipichnyi neiroleptik. Psichyatry and Psychopharmacotherapy. 2005; 7 (5): 264–8. [in Russian]
35. Citrome L et al. Effect of ziprasidone dose on all-cause discontinuation rates in acute schizophrenia and schizoaffective disorder: A post-hoc analysis of 4 fixed-dose randomized clinical trials. Schizophr Res Elsevier 2009; 111 (1-3): 39–45.
36. Капилетти С.Г. Зипрасидон – новый эффективный и безопасный антипсихотик (на правах рекламы). Соврем. терапия психических расстройств. 2007; 3: 64—71. / Kapiletti S.G. Ziprasidon – novyi effektivnyi i bezopasnyi antipsikhotik (na pravakh reklamy). Sovrem. terapiia psikhicheskikh rasstroistv. 2007; 3: 64–71. [in Russian]
37. Joyce AT et al. Effect of initial ziprasidone dose on length of therapy in schizophrenia. Schizophr Res 2006; 83 (2–3): 285–92.
38. Daniel DG et al. Intramuscular (IM) ziprasidone 20 mg is effective in reducing acute agitation associated with psychosis: a double-blind, randomized trial. Psychopharmacology (Berl) 2001; 155 (2): 128–34.
39. Johnsen E et al. Hallucinations in acutely admitted patients with psychosis, and effectiveness of risperidone, olanzapine, quetiapine, and ziprasidone: a pragmatic, randomized study. BMC Psychiatry 2013; 13: 241–51.
40. Nicolson SE, Nemeroff CB. Ziprasidone in the treatment of mania in bipolar disorder. Neuropsychiatr Dis Treat Dove Press 2007; 3 (6): 823–34.
41. Millan MJ et al. Negative symptoms of schizophrenia: Clinical characteristics, pathophysiological substrates, experimental models and prospects for improved treatment. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24 (5): 645–92.
42. Olié J-P et al. Ziprasidone and amisulpride effectively treat negative symptoms of schizophrenia: results of a 12-week, double-blind study. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21 (3): 143–51.

Полный список литературы можно посмотреть на нашем сайте в Интернете: www.con-med.ru

43. Stahl SM et al. A Post Hoc Analysis of Negative Symptoms and Psychosocial Function in Patients With Schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2010; 30 (4): 425–30.
44. Harvey PD, Bowie CR. Improving cognition in schizophrenia: Pharmacological and cognitive remediation approaches. Minerva Psichiatrica 2013; 54 (1): 1–13.
45. Van Veelen NMJ et al. Short term neurocognitive effects of treatment with ziprasidone and olanzapine in recent onset schizophrenia. Schizophr Res 2010; 120 (1–3): 191–8.
46. Chen X et al. A paired case-control comparison of ziprasidone on visual sustained attention and visual selective attention in patients with paranoid schizophrenia. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015; 19: 2952–6.
47. Harvey PD. Ziprasidone and cognition: the evolving story. J Clin Psychiatry 2003; 64 (Suppl. 1): 33–9.
48. Gibel A, Ritsner MS. Neurocognitive Effects of Ziprasidone and Related Factors in Patients With Chronic Schizophrenia Undergoing Usual Care. Clin Neuropharmacol 2008; 31 (4): 204–20.
49. Harvey PD et al. Improvement in cognitive function following a switch to ziprasidone from conventional antipsychotics, olanzapine, or risperidone in outpatients with schizophrenia. Schizophr Res 2004; 66 (2–3): 101–13.
50. Muscatello MR et al. Augmentation of clozapine with ziprasidone in refractory schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2014; 34 (1): 129–33.
51. Gutiérrez Fraile M, de la Gándara Martín JJ, Bobes García J. Switching to ziprasidone in the clinical practice setting: an open-label study. Int J Psychiatry Med 2013; 45 (2): 125–42.
52. Loebel A, Siu C, Romano S. Improvement in prosocial functioning after a switch to ziprasidone treatment. CNS Spectr 2004; 9 (5): 357–64.
53. Pijnenborg GHM et al. Differential effects of antipsychotic drugs on insight in first episode schizophrenia: Data from the European First-Episode Schizophrenia Trial (EUFEST). Eur Neuropsychopharmacol 2015; 25 (6): 808–16.
54. Malhotra AK et al. Ziprasidone-induced cognitive enhancement in schizophrenia: specificity or pseudospecificity? Schizophr Res 2006; 8 (1-3): 181–4.
55. Désaméricq G et al. Long-term neurocognitive effects of antipsychotics in schizophrenia: A network meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 2014; 70 (2): 127–34.
56. Gitlin M, Frye MA. Maintenance therapies in bipolar disorders. Bipolar Disord Blackwell Publishing Ltd. 2012; 14 (s2): 51–65.
57. Taylor DM et al. Comparative efficacy and acceptability of drug treatments for bipolar depression: A multiple-treatments meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2014; 130 (60): 452–69.
58. Bowden CL. The role of ziprasidone in adjunctive use with lithium or valproate in maintenance treatment of bipolar disorder. Neuropsychiatr Dis Treat 2011; 7: 87–92.
59. Rosa AR et al. Ziprasidone in the treatment of affective disorders: a review. CNS Neurosci Ther 2008; 14 (4): 278–86.
60. Dunner DL et al. Efficacy and tolerability of adjunctive ziprasidone in treatment-resistant depression: a randomized, open-label, pilot study. J Clin Psychiatry 2007; 68 (7): 1071–7.
61. Kjelby E et al. Anti-depressive effectiveness of olanzapine, quetiapine, risperidone and ziprasidone: a pragmatic, randomized trial. BMC Psychiatry 2011; 11 (1): 145.
62. Patkar A et al. A 6 week randomized double-blind placebo-controlled trial of ziprasidone for the acute depressive mixed state. PLoS One 2012; 7 (4).
63. Fonseka TM, Richter MA, Müller DJ. Second generation antipsychotic-induced obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia: a review of the experimental literature. Curr Psychiatry Rep 2014; 16 (11): 510.
64. Juven-Wetzler A et al. Treatment with Ziprasidone for schizophrenia patients with OCD. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24 (9): 1454–62.
65. Wilner KD et al. The anxiolytic effect of the novel antipsychotic ziprasidone compared with diazepam in subjects anxious before dental surgery. J Clin Psychopharmacol 2002; 22 (2): 206–10.
66. Ventriglio A et al. Metabolic issues in patients affected by schizophrenia: clinical characteristics and medical management. Front Neurosci 2015; 9: 297.
67. National Institute of Health and Clinical Excellence. No Title. Psychosis and Schizophrenia in Adults: Treatment and Management: Updated Edition 2014. 2014; p. 74–80.
68. De Hert M et al. Metabolic syndrome in people with schizophrenia: a review. World Psychiatry 2009; 8 (1): 15–22.
69. De Hert M et al. Physical illness in patients with severe mental disorders. I. Prevalence, impact of medications and disparities in health care. World Psychiatry 2011; 10 (1): 52–77.
70. Tek C et al. Antipsychotic-induced weight gain in first-episode psychosis patients: a meta-analysis of differential effects of antipsychotic medications. Early Interv Psychiatry 2016; 10 (3): 193–202.
71. Cooper SJ et al. BAP guidelines on the management of weight gain, metabolic disturbances and cardiovascular risk associated with psychosis and antipsychotic drug treatment. J Psychopharmacol 2016; p. 1–32.
72. Stroup TS et al. Effectiveness of olanzapine, quetiapine, risperidone, and ziprasidone in patients with chronic schizophrenia following discontinuation of a previous atypical antipsychotic. Am J Psychiatry 2006; 163 (4): 611–22.
73. Zhang H et al. Double-blind comparison of ziprasidone and risperidone in the treatment of Chinese patients with acute exacerbation of schizophrenia. Neuropsychiatr. Dis Treat 2011; 7: 77–85.
74. Kaye NS. Ziprasidone augmentation of clozapine in 11 patients. J Clin Psychiatry Physicians Postgraduate Press, Inc. 2003; 64 (2): 215–6.