Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2016

Приведены обзор и анализ эффективности разных групп антидепрессантов у больных шизофренией с депрессивной симптоматикой. Целью настоящей работы стала оценка эффективности Вальдоксана в комплексной терапии больных шизофренией с сопутствующей депрессивной симптоматикой. В работу были включены 20 больных шизофренией параноидной с депрессивной симптоматикой. В результате показана отчетливая положительная динамика по редукции аффективных расстройств. Комбинированная антидепрессивная терапия Вальдоксаном (агомелатином) и антипсихотиками высокоэффективна. Полученные результаты свидетельствуют в пользу возможности сочетанного применения указанных препаратов в терапии аффективных расстройств в структуре шизофрении.
Ключевые слова: нейрокогнитивный дефицит у больных шизофренией, Вальдоксан.
alex-sofronov@yandex.ru
Для цитирования: Софронов А.Г., Спикина А.А., Рыльская О.В. Эффективность Вальдоксана в комплексной терапии больных шизофренией с сопутствующей депрессивной симптоматикой. Психиатрия и психофармакотерапия (Журнал им. П.Б.Ганнушкина). 2016; 18 (5): 22–28.

The effectiveness of agomelatine in the treatment of patients with schizophrenia and comorbid depressive symptoms

A.G.Sofronov1, A.A.Spikina1, O.V.Rylskaia2
1 I.I.Mechnikov State Northwestern Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41;
2 Psychoneurological State Dispensary №9 192131, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Ivanovskaia, d. 18

Here is a review and analysis of the effectiveness of different groups of antidepressants that have been premedicated to patients with schizophrenia with comorbid depressive symptoms. The aim of this work was to evaluate the efficacy of Valdoxan in combination with antipsychotic therapy in the treatment of schizophrenic patients with comorbid depressive symptoms. This research included 20 patients with paranoid schizophrenia, with comorbid depressive symptoms. The result shows a clear positive trend for the reduction of affective disorders. The treatment that combine therapy Valdoxan (agomelatine) and neuroleptics was effective. These results show the possibility of combined use of these drugs in the treatment of affective disorders as a part of schizophrenia structure.
Key words: neurocognitive deficits in schizophrenia patients, Valdoxan.
alex-sofronov@yandex.ru
For citation: Sofronov A.G., Spikina A.A., Rylskaia O.V. The effectiveness of agomelatine in the treatment of patients with schizophrenia and comorbid depressive symptoms. Psychiatry and Psychopharmacotherapy (P.B.Gannushkin Journal). 2016; 18 (5): 22–28.

---

Депрессию считают одним из важных компонентов шизофрении (S.Siris, 1991; Г.Э.Мазо, 2007). Многими авторами и ранее признавалась важность изучения аффективной патологии при данном заболевании, включая депрессию, и на сегодняшний день исследования в этой области относятся к приоритетным в связи с огромной социальной значимостью как шизофрении, так и связанных с ней расстройств, влияющих на социальный и клинический прогноз этого тяжелого психического заболевания (Нуллер, 1981; S.Siris, 1991; А.С.Тиганов, 1999; А.Б.Смулевич, 2007).
Тем не менее до сих пор не существует единой концепции, объясняющей механизмы развития депрессивной патологии при шизофрении (P.Bermanzohn, 2000; B.Avguštin, 2009). Вместе с тем определенные успехи в этой области можно считать достигнутыми (S.Siris, 1991). Прежде всего стоит отметить наличие специальной диагностической категории в международных классификациях психических расстройств (K.Felmet, 2011). Окончательно вопрос о существовании данной диагностической категории (постшизофренической депрессии) был решен на основании консенсуса введением в действие Международной классификации болезней 10-го пересмотра и DSM-IV (S.Siris, 1991). Появление этой категории позволило выделить данную группу расстройств и изучать ее на высоком методологическом уровне (K.Felmet, 2011). С другой стороны, все богатство депрессивной патологии при шизофрении не исчерпывается только постшизофренической депрессией (S.Siris, 2012). По данным специалистов, занимающихся изучением депрессивной симптоматики при шизофрении, частота встречаемости депрессии при этом заболевании подвержена колебаниям в связи с разными методологическими и концептуальными принципами выделения депрессивной симптоматики и временем проведения диагностики депрессии у больных шизофренией (S.Siris, 1991). Исторически депрессия при шизофрении рассматривается с нескольких позиций (J.Kasckow, 2008). На рис. 1 представлена классификация депрессивных симптомов при шизофрении.
Неоднозначна взаимосвязь депрессивных расстройств и шизофрении, различные точки зрения на эту проблему по-разному объясняют возникновение депрессии при этом заболевании (P.Bermanzohn, 2000). Депрессивные расстройства пытаются объяснять как психологическими, социальными, так и биологическими причинами или эндогенным процессом (Г.Я.Авруцкий, 1974; P.Buckley, 2009; B.Avguštin, 2012).
Во-первых, несомненной представляется клиническая разнообразность депрессивных расстройств при шизофрении (P.Buckley, 2009). Во-вторых, высокий риск развития симптомов депрессии при шизофрении связан с возможными общими этиологическими механизмами возникновения этих расстройств (J.Samsom, 2015). По данным некоторых авторов, депрессия наблюдается на всех стадиях шизофренического процесса (T.McGlashan, 1976; H.Häfner, 2013; N.Sönmez, 2013). Кроме того, депрессивные симптомы при шизофрении ассоциируются с высоким уровнем суицидального поведения (R.Upthegrove, 2010; I.Andriopoulos, 2011). В-третьих, депрессивный синдром представляется результатом воздействия на организм различных внешних агентов, начиная с соматических заболеваний и заканчивая приемом нейролептических препаратов (S.Siris, 1991; P.Plasky, 1991). Кроме того, есть не совсем убедительные доказательства существования отдельного подтипа шизофрении с депрессией (P.Buckley, 2009).

Эпидемиология депрессивных расстройств при шизофрении

В исследованиях о данных распространенности депрессии среди больных шизофренией наблюдаются значительные расхождения, которые связаны с методологией диагностики, временем исследования, но, по данным метаобзора, модальная частота встречаемости депрессии при шизофрении составляет около 25% при интервале от 10 до 75% (T.Barnes, 1989; S.Siris, C.Bench, 2003).
По последним обновленным данным, депрессивные симптомы у пациентов с шизофренией наблюдаются в 61% случаев, что отражает увеличение доли депрессии у больных шизофренией (A.Gozdzik-Zelazny, 2011; B.Avguštin, 2012).

Депрессивные и негативные симптомы при шизофрении

Существенные проблемы встают при разграничении собственно депрессии и негативных расстройств при шизофрении: известно, что симптомы негативных расстройств и симптомы депрессии довольно схожи (M.Pokorski, 2011). Депрессивные симптомы часто связаны с экзацербацией скрытой симптоматики при шизофрении и предвещают в дальнейшем развитие приступа. Через 7,5 года после начала заболевания шизофренией 40% пациентов имеют симптомы депрессии (J.Sands, M.Harrow, 1999).
Взаимосвязь депрессивной симптоматики и негативных симптомов при шизофрении является очередной трудноразрешимой проблемой, существует высокая вероятность гипердиагностики негативной симптоматики за счет атипичных проявлений депрессий (S.Siris, 1991). Дифференцировка наблюдаемых расстройств при шизофрении крайне трудна, большое значение приобретает умение интерпретировать первичные феномены, которые доступны диагностике (R.James, 1999). Крайне важно использование адекватного инструментария для оценки имеющихся психопатологических признаков (S.Siris, 2000).

Диагностика депрессии при шизофрении

Для оценки аффективных нарушений у больных шизофренией рекомендуется использовать надежные и валидные психометрические шкалы. Существует по крайней мере несколько шкал, которые применялись для оценки депрессии при шизофрении (D.Addington, 1993). Было показано, что шкалы для оценки депрессивного эпизода не всегда позволяют разделить депрессивные расстройства и негативные проявления шизофрении (D.Addington, 1993). Тем не менее была выработана специальная шкала Калгари оценки депрессии при шизофрении (D.Addington, 1993; J.Matthias, 2006).
По сравнению с другими шкалами эта отличается высокой чувствительностью и позволяет выделить депрессивную составляющую имеющихся у больных шизофренией психопатологических проявлений (J.Matthias, 2006). Шкала Калгари для оценки депрессии при шизофрении позволяет выделять мягкие варианты депрессивных расстройств, даже подпороговую депрессию, в сравнении со шкалой депрессии Гамильтона (J.Matthias, 2006). Необходимо отметить существование наряду с собственно депрессией в классическом понимании расстройств депрессивного круга, имитирующих клиническую картину депрессии и наблюдающихся на разных этапах течения шизофрении (S.Siris, 2012). На рис. 2 представлена дифференциальная диагностика депрессий при шизофрении.

Прогноз шизофрении с депрессией

На сегодняшний день господствовавшие ранее представления о хорошем прогнозе при наличии депрессии у пациентов с шизофренией поменялись. Депрессия при шизофрении, по последним данным, сочеталась с более частыми рецидивами, и у пациентов с шизоаффективным психозом не удалось выявить лучшего прогноза по сравнению с шизофренией (D.Johnson, 1988; D.Tsuang, W.Coryell, 1993).
Депрессивная симптоматика ответственна за повышенный риск суицида при шизофрении. Наличие депрессивной симптоматики ухудшает течение заболевания, связано с плохим прогнозом, отмечена корреляция с увеличением частоты регоспитализации и более худшими показателями когнитивного и социального функционирования (J.Kasckow, 2008, 2010).

Терапия депрессии при шизофрении

Вопросы терапии депрессивных расстройств у больных шизофренией занимают существенное место среди проблем, связанных с шизофренией. На сегодняшний день имеются разные подходы к лечению депрессивной симптоматики в зависимости от категории пациентов и периода заболевания, но убедительных данных о наличии эффективности тех или иных фармакологических средств нет. В табл. 1 представлены результаты терапии шизофрении антипсихотическими препаратами.
Терапия антипсихотическими препаратами является базовой при шизофрении. Большинство антипсихотических препаратов включено в руководства по терапии шизофрении, однако, согласно данным британского руководства по терапии, низкая убедительность лечения депрессивных расстройств исключительно антипсихотическими препаратами при шизофрении оставляет открытым вопрос об использовании фармакологических средств из других групп (T.Barnes, 2011).
В табл. 2 представлена терапия депрессивной симптоматики сочетанием антидепрессантов с антипсихотическими препаратами.
Депрессивные симптомы часто встречаются в клинической картине шизофрении, но вместе с тем целесообразность присоединения комбинированной терапии при различных типах депрессий, развивающихся в рамках шизофрении, остается спорной.
В ряде сравнительных с плацебо исследованиях было показано, что комбинированное лечение менее эффективно, чем изолированное назначение антипсихотиков. Более того, отмечается экзацербация психотических симптомов в сравнении с показателями в группе больных, получавших плацебо.
При лечении постпсихотических депрессий у больных шизофренией, находящихся в стабильном состоянии, данные об эффективности комбинированной терапии также ограниченны и противоречивы. Так, добавление имипрамина в высоких дозах (200 мг/сут) к флуфеназину оказалось достоверно эффективнее по сравнению с плацебо. У всех больных, получавших имипрамин, редуцировались депрессивные симптомы и улучшалось состояние в целом. Однако в других исследованиях были получены противоречивые результаты.
В ряде двойных слепых и открытых исследований была проведена оценка эффективности антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, добавляемых к стандартной терапии при лечении хронической шизофрении.
Обобщая приведенные выше сведения, следует подчеркнуть, что результаты исследований эффективности комбинированной терапии при шизофрении оказались более противоречивыми, чем при аффективных расстройствах (P.Plasky, 1991; J.Kasckow, 2010).
Результаты исследований показывают эффективность антидепрессантов группы обратного захвата серотонина при терапии депрессии у больных шизофренией на фоне поддерживающей противорецидивной терапии антипсихотиками (С.Mulholland, 2003).
Хотелось бы отметить, что общими свойствами данных большого количества работ по терапии депрессии у больных шизофренией являются низкие уровни доказательной базы и методологии исследования, короткий интервал наблюдения.
Таким образом, до настоящего времени не существует прописанных методов лечения депрессии при шизофрении. Открытыми остаются многие вопросы в сфере диагностики и дифференциальной диагностики расстройств депрессивного круга при шизофрении. Будущие исследования в сфере этой проблемы должны раскрыть природу депрессии при шизофрении, патологические механизмы развития депрессии при шизофрении, а также дать надежный инструментарий для ранней диагностики депрессивной психопатологии и обоснованные методы терапии. Кроме известных фармакологических средств из группы антипсихотиков и антидепрессантов существуют и другие препараты, представляющие интерес для лечения депрессивных нарушений при шизофрении. В частности, применение фармакологических средств с тимоаналептическими, анксиолитическими, стимулирующими и улучшающими качество сна свойствами должно помочь купировать ряд психопатологической симптоматики при шизофрении с депрессивными нарушениями (Л.И.Абрамова, 2011; О.В.Воробьева, 2012). Доказанный противодепрессивный эффект выявлен у агониста к рецепторам мелатонина (МТ1, МТ2) Вальдоксана, являющегося также антагонистом 5НТ2-серотониновых рецепторов. Использование препаратов с доказанными антидепрессивными свойствами в терапии шизофрении с депрессивной патологией нуждается в проверке посредством проведения соответству-ющих исследований. В литературе помимо психофармакологии есть заметка об эффективности психотерапии депрессивных расстройств у больных шизофренией (S.Siris, 2000).
Целью настоящей работы стала оценка эффективности Вальдоксана в комплексной терапии больных шизофренией с сопутствующей депрессивной симптоматикой.

Материал и методы

В работу были включены 20 больных шизофренией параноидной с депрессивной симптоматикой (балл по шкале Калгари не менее 7), проходящих курс терапии в дневном стационаре и отделении реабилитации Психоневрологического диспансера №9 в течение 6 мес. Все пациенты первоначально проходили курс терапии в условиях дневного стационара (от 2 до 3 мес), при выписке 11 человек продолжили реабилитационные мероприятия в рамках медико-реабилитационного отделения, 9 пациентов были выписаны на участок в связи с невозможностью посещать отделение реабилитации по личным причинам.
При данном исследовании использовались шкалы Калгари, PANSS, PSP.

Результаты

Общее число больных, включенных в исследование, составило 20 человек, из них 11 (55%) женщин и 9 (45%) мужчин (см. табл. 1). Возраст пациентов варьировал от 18 до 43 лет, в среднем составляя 26,5±2,4 года. Депрессивные расстройства были верифицированы у всех пациентов шкалой Калгари (не менее 7 баллов).
• Распределение больных по возрасту, от 18 до 43, средний возраст 26,4;
• по длительности заболевания, большая часть пациентов имела длительность заболевания до 10 лет, из них до 5 лет – 6 (30%), до 10 лет – 10 (50%), от 10 до 15 лет – 4 (20%), пациенты с длительностью заболевания более 15 лет в данном исследовании участия не принимали;
• по депрессивному синдрому (в рамках психоза – 6, постпсихотическая – 14);
• по получаемой терапии – все пациенты получали лечение антипсихотиками II поколения в комбинации с Вальдоксаном (50 мг/сут), из них палиперидон – 7 (35%), кветиапин – 7 (35%), арипипразол – 6 (30%). Антидепрессивную терапию в прошлом больные не получали. Все пациенты начинали антидепрессивную терапию с дозировки 25 мг Вальдоксана, в последующем через 2 нед в случае необходимости доза была оттитрована до 50 мг/сут и сохранялась без изменений в течение 6 мес.
Исходя из представленной табл. 3 можно сделать выводы о том, что тяжесть депрессивного синдрома будет значительнее при постпсихотической депрессии, нежели депрессивный синдром в рамках психоза при шизофрении. Наибольшую выраженность депрессивных симптомов отмечали пациенты с постпсихотической депрессией, перенесшие 1–2 острых эпизода. При этом в рамках психоза превалирует тревожно-депрессивная симптоматика, в то время как во 2-й группе на первый план выходят апато-депрессивные симптомы, чувство вины, снижение самооценки.
При оценке общей психотической картины по шкале PANSS отмечена редукция психотических симптомов, отраженная в снижении общего балла PANSS с 87 до 65 (p<0,0.5), что соответствует уровню ремиссии (рис. 3).
На рис. 4 и в табл. 4 представлена положительная динамика восстановления социального функционирования. Отмечается увеличение показателей с 73 до 88 (p<0,05), что близко к полноценному функционированию в социуме. Были замечены быстрая интеграция в социум, восстановление социальных контактов. При этом отмечается улучшение показателей в независимости от вида депрессивной симптоматики.
На рис. 5 видна редукция депрессивной симптоматики, так снижение баллов по Калгари отчетливо видно с первых месяцев и доходит постепенно до отсутствия клинических симптомов к 6 мес. Анализ динамики среднего балла по шкале Калгари показал 82,6% его редукцию к моменту окончания терапии. Статистическая значимость редукции показателей (p<0,05). Темпы нарастания терапевтического эффекта были максимальны в течение 3–5-й недели, затем несколько замедлились, при этом общая тенденция улучшения показателей сохранялась до самого конца исследования (табл. 5).

Заключение

Препарат Вальдоксан продемонстрировал высокую эффективность при терапии депрессии у больных шизофренией в дозе 50 мг/сут. В ходе работы отмечалась отчетливая положительная динамика по редукции аффективных расстройств. Комбинированная антидепрессивная терапия Вальдоксаном (агомелатином) и антипсихотиками высокоэффективна и не вызывает серьезных побочных эффектов. Полученные результаты свидетельствуют в пользу возможности сочетанного применения указанных препаратов в терапии аффективных расстройств в структуре шизофрении.

---

Сведения об авторах
Софронов Александр Генрихович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. психиатрии и наркологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова. E-mail: alex-sofronov@yandex.ru
Спикина Анна Александровна – канд. мед. наук, ассистент каф. психиатрии и наркологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова. 
E-mail: a-spikina@yandex.ru
Рыльская Ольга Владимировна – врач-психиатр СПб ГБУ Психоневрологический диспансер №9. E-mail: a-spikina@yandex.ru