Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2016

Проведено открытое исследование влияния флувоксамина на депрессивную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит у 100 больных параноидной шизофренией с депрессивной симптоматикой в возрасте 18–45 лет. Оценка депрессии осуществлялась с использованием шкалы Калгари, когнитивные расстройства верифицировались с помощью батареи стандартных валидных психологических тестов. В результате показано, что флувоксамин достоверно улучшает когнитивный профиль больных шизофренией и может быть рекомендован в качестве препарата для возможной коррекции данных расстройств в стандартных терапевтических дозировках.
Ключевые слова: нейрокогнитивный дефицит у больных шизофренией, флувоксамин.
alex-sofronov@yandex.ru
Для цитирования: Софронов А.Г., Савельев А.П., Спикина А.А. Опыт применения флувоксамина в терапии шизофрении с целью редукции депрессивной симптоматики и когнитивного дефицита. Психиатрия и психофармакотерапия (Журнал им. П.Б.Ганнушкина). 2016; 18 (5): 38–41.

The use of fluvoxamine in the treatment of schizophrenia in patients with depression and neurocognitive deficits

A.G.Sofronov, A.P.Savelyev, A.A.Spikina
I.I.Mechnikov State Northwestern Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41

An open clinical trial of fluvoxamine influence on depression and neurocognitive deficits in 100 schizophrenia patients aged 18–45 years was conducted. Depression was verified by Calgary scale. Neurocognitive deficit was assessed by using standard valid psychological tests. Results show significant improvement of cognitive functions in schizophrenia patients. Fluvoxamine can be recommended as a drug for possible improvement of neurocognitive deficits. Fluvoxamine can be used in standard dosages.
Key words: neurocognitive deficits in schizophrenia patients, fluvoxamine.
alex-sofronov@yandex.ru
For citation: Sofronov A.G., Savelyev A.P., Spikina A.A. The use of fluvoxamine in the treatment of schizophrenia in patients with depression and neurocognitive deficits. Psychiatry and Psychopharmacotherapy (P.B.Gannushkin Journal). 2016; 18 (5): 38–41.

---

В настоящее время происходит интенсивное накопление научных данных, позволяющих рассматривать шизофрению как единый нейродегенеративный процесс. С помощью современных методов нейровизуализации установлено, что в большинстве отделов головного мозга происходит значительная редукция объема серого вещества, особенно выраженная в теменной, затылочной, лобной, височной доли мозга. По данным ряда авторов [1, 2], при шизофрении наблюдается уменьшение объема мозга на 3% в сравнении со здоровой популяцией. У здоровых людей также происходит потеря объема мозгового вещества с возрастом, однако она не достигает столь значительных цифр, как у больных шизофренией. Наиболее значительные потери мозгового вещества происходят на ранних, манифестных, этапах заболевания, впрочем, продолжаясь на протяжении всего длинника заболевания [3–5]. На генетическую природу данных изменений указывает и тот факт, что здоровые родственники больных шизофренией также имеют характерные изменения объема и структуры головного мозга, но не достига-ющие столь значительных величин [6]. Фундаментальный признак шизофрении, введенный в клиническую практику Е.Блейером, – схизис, в свете новейших данных, полученных с помощью нейровизуализации, обретает, наконец, нейроморфологическую основу. Локальные нейродегенеративные изменения идут параллельно с нарушением функций проведения нервных импульсов, в частности патологии пластичности синапсов, проливая свет на патоморфологию «ядерного симптома» (Breier и соавт.) шизофрении – нейрокогнитивного дефицита. Знание морфофункциональных основ нейрокогнитивного дефицита при шизофрении, таких как патология высших соматосенсорных центров теменно-височно-затылочной области, позволяет проводить целенаправленную нейропротективную психофармакологическую интервенцию. К настоящему моменту накоплено достаточно много данных о роли сигма-рецепторов в механизмах нейропротекции. Сигма-рецепторы состоят из двух подтипов: сигма-1 и сигма-2. Сигма-1 локализуются внутриклеточно в пределах нейронов, являются белком, состоящим из 223 аминокислот [7–10]. Сигма-1-рецепторы влияют на некоторые нейротрансмиттерные системы путем воздействия на вторичные внутриклеточные посредники, в особенности кальций. Сигма-2-рецепторы состоят из липидов, влияют на кальций посредством сфинголипидов и относятся к клеточным факторам роста и апоптоза. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) способны в высокой степени влиять на сигма-1-рецепторы и не влияют на сигма-2-рецепторы. Стимуляция сигма-1-рецепторов обнаруживает антидепрессивный и анксиолитический эффекты.
Сигма-1-рецепторы играют роль специфического связующего звена в центральной нервной системе; они оказывают возможное влияние на нейротрансмиттерные системы, такие как глутаматергическую, норадренергическую, дофаминергическую, серотонинергическую и холинергическую [11–13]. Есть данные, что они играют роль в патофизиологии стресса и психических заболеваний, таких как большое депрессивное расстройство, шизофрения, тревожное расстройство, умственное недоразвитие и аддикции. Они находятся в эндоплазматическом ретикулуме и регулируют кальциевую передачу; кроме того, имеют важное значение для нейропластичности [14, 15]. Некоторые СИОЗС обладают высокой аффинностью к сигма-1-рецепторам, предполагается, что они могут играть в роль в механизме действия флувоксамина. Сигма-1-рецепторы локализуются в лимбической системе, областях, вовлеченных в моторную функцию, ощущение, восприятие. В итоге установлено, что после однократного перорального приема некоторые СИОЗС, в частности флувоксамин, связываются с сигма-1-рецепторами в дозозависимой степени. В терапевтических дозах флувоксамин связывается с сигма-1-рецепторами в такой же степени, как и с серотониновыми переносчиками (около 80%) [16–18]. Антагонисты N-метил-D-аспартатных рецепторов фенциклидин и кетамин вызывают когнитивный дефицит у мышей. Предполагается, что дисфункция глутаматергической нейротрансмиссии через данный тип рецепторов может лежать в основе патофизиологии шизофрении. Когнитивный дефицит может быть уменьшен путем последующего введения флувоксамина, а его эффект, в свою очередь, может быть нивелирован путем одновременного введения антагониста сигма-1-рецепторов NE-100. Кроме того, селективный агонист сигма-1-рецепторов SA4503 и эндогенный агонист дегидроэпиандростерона сульфата могут улучшать когнитивный дефицит, вызванный фенциклидином. Агонистическая активность флувоксамина по отношению к сигма-1-рецепторам может лежать в основе механизма его действия, кроме того, способна предполагать его потенциальную возможность в лечении когнитивного дефицита у пациентов, страдающих депрессией и шизофренией. Аффективные расстройства, включая большую депрессию и биполярное расстройство, предполагают наличие когнитивного ухудшения в структуре психопатологии [19]. Есть гипотеза, что когнитивная дисфункция остается и после ремиссии, особенно при маниакальном биполярном расстройстве. В качестве адъювантной терапии в дополнение к антипсихотическому лечению может использоваться флувоксамин для коррекции негативных симптомов, когнитивного дефицита и депрессивной симптоматики при шизофрении [20]. Феварин (флувоксамин), являясь препаратом – ингибитором обратного захвата серотонина, характеризуется минимальным влиянием на норадренергическую передачу, обладает слабой способностью связываться с a- и b-адренорецепторами, гистаминовыми, М-холинорецепторами, допаминовыми и серотониновыми рецепторами. После приема внутрь Феварин полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–8 ч. Биотрансформация Феварина происходит в печени главным образом путем окислительного деметилирования с образованием нескольких метаболитов, ни один из которых не обладает значимой фармакологической активностью. Период полувыведения препарата при длительном приеме составляет 17–22 ч. Выведение Феварина осуществляется в основном через почки. В отечественной и зарубежной психиатрии накоплено немало данных, подтверждающих эффективность и хорошую переносимость Феварина при разных заболеваниях [21, 22]. Целью нашего исследования явилось изучение влияния Феварина на нейрокогнитивные функции у больных с депрессией при

шизофрении.Материал и методы

В исследование включались пациенты, страдающие параноидной шизофренией, согласно критериям Международной классификации болезней 10-го пересмотра (F20.0), мужчины и женщины в возрасте от 18 до 45 лет. Основными критериями включения было наличие депрессивной симптоматики (не менее 8 баллов по шкале Калгари) и признаков нейрокогнитивного дефицита. Все больные после подробного разъяснения цели, задач и методов исследования подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Из него исключались следу-ющие пациенты: беременные и кормящие грудью женщины, пациенты с высоким суицидальным риском, острыми и хроническими соматическими заболеваниями в стадии обострения/декомпенсации, органическими заболеваниями центральной нервной системы, алкогольной зависимостью, наркоманиями, аллергическими реакциями на флувоксамин в анамнезе, участвовавшие в клинических испытаниях в течение последних 3 мес, принимавшие менее чем за 4 нед до начала исследования ингибиторы моноаминоксидазы. Пациенты были рандоминизированы в 2 группы, по 50 в каждой: участники 1-й группы, экспериментальной, получали Феварин в среднесуточной дозировке 100 мг. В качестве антипсихотического препарата с противорецидивной целью пациенты использовали пролонгированный антипсихотик Клопиксол депо в дозе 200 мг внутримышечно 1 раз в 3 нед. Пациенты группы сравнения получали терапию Клопиксолом депо и антидепрессанты (Вальдоксан, Лудиомил, венлафаксин в средних терапевтических дозировках). Допускалось введение в терапию корректоров по показаниям пациентам обеих групп (тригексифенидил в среднетерапевтических дозах). Длительность исследования составила 1 год. Пациентам проводилось стандартное психологическое обследование перед включением в исследование, спустя 6 и 12 мес после начала исследования. Помимо этого, оценивалось соматическое состояние больных: при включении в исследование, затем еженедельно регистрировались частота сердечных сокращений, уровень артериального давления, масса тела; в начале и при завершении исследования проводилось электрокардиографическое исследование, клинический и биохимический анализ крови. В качестве батареи стандартных валидных психологических тестов для оценки уровня когнитивного функционирования использовались: тест на зрительно-моторную координацию, часть А (оценка внимания, пространственной ориентации и моторной координации) и Б (оценка рабочей памяти и исполнительной функции), тест Бентона (оценка зрительной памяти), тест Лурия (оценка краткосрочной и долгосрочной вербальной памяти), тест «лабиринты» (оценка исполнительных функций), тест Струпа (оценка рабочей памяти и избирательного внимания), тест «шифровка» (оценка внимания и рабочей памяти), в целях оценки депрессивной симптоматики использовалась шкала Калгари. Для статистического анализа результатов исследования применялись программа Microsoft Excel и специализированные программные пакеты «Биостатистика» и Statistica 5.5. Рассчитывались относительные и средние величины (среднее ± стандартная ошибка), применялись непараметрические критерии; проводилась оценка достоверности различий результатов исследования, наличия и силы корреляционной связи. В соответствии с критериями отбора в исследование вошли 100 пациентов, страдающих параноидной шизофренией, которые были рандоминизированы в 2 группы по 50 человек. Мужчины и женщины представлены приблизительно поровну: 51% составляли женщины и 49% мужчины. Средняя продолжительность болезни составляла 13±1,3 года. Средний возраст пациентов – 33±1,2 года. Среднее количество предшествовавших обострений – 1,7±0,6. Средний балл по шкале PANSS – 60,1±1,2, средний балл по Калгари составил 7,9±11,8. Клиническая картина нейрокогнитивного дефицита характеризовалась легкой (67%) и средней степенью тяжести (33%).

Результаты

В ходе работы из исследования выбыли 4 пациента из экспериментальной группы и 3 из группы сравнения в связи с экзацербацией процесса и последовавшей за ней госпитализацией в психиатрический стационар. Спустя 6 мес все больные показали достоверное снижение депрессивной симптоматики, средний балл по шкале Калгари снизился до 2,9±0,6. Через 6 мес после начала исследования пациенты экспериментальной группы показали достоверное улучшение нейрокогнитивного профиля по следу-ющим параметрам: исполнительная функция, зрительная память, рабочая память и избирательное внимание. Пациенты группы сравнения обнаруживали в целом отрицательную динамику по основным параметрам нейрокогнитивного профиля. В течение всего года было отмечено постепенное восстановление когнитивного профиля больных в группе принимающих Феварин.

Обсуждение

В результате годичного исследования влияния Феварина на нейрокогнитивный дефицит у больных шизофренией показано, что данный препарат достоверно улучшает когнитивный профиль больных, в особенности такие параметры, как зрительная память, рабочая память, избирательное внимание, исполнительные функции. Феварин может быть рекомендован в качестве препарата для возможной коррекции явлений нейрокогнитивного дефицита у больных с депрессией при шизофрении.

---

Сведения об авторах
Софронов Александр Генрихович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. психиатрии и наркологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова. E-mail: alex-sofronov@yandex.ru
Савельев Андрей Павлович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии и наркологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова. E-mail: dr.savelyev@yahoo.com
Спикина Анна Александровна – канд. мед. наук, ассистент каф. психиатрии и наркологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова. 
E-mail: a-spikina@yandex.ru