Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2016

В статье проводится анализ связи депрессии у женщин среднего возраста с гормональными изменениями, проходящими в перименопаузе. На основании данных литературы обсуждена возможность существования специфического эндофенотипа депрессии при менопаузальном переходе. Выделены принципы терапии этих состояний. Предложена гипотеза о преимуществах антидепрессантов, влияющих на уровень мелатонина при лечении депрессий в период менопаузального перехода.
Ключевые слова: депрессия, менопауза, эстроген, мелатонин, флувоксамин.
galina-mazo@yandex.ru
Для цитирования: Мазо Г.Э., Ганзенко М.А. Депрессии у женщин в период менопаузального перехода. Психиатрия и психофармакотерапия (Журнал им. П.Б.Ганнушкина). 2016; 18 (6): 30–36.

Depression in women during the menopausal transition

G.E.Mazo1,2, M.A.Ganzenko2
1Saint Petersburg State University. 199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Universitetskaia nab., d. 7/9;
2V.M.Bekhterev Saint Petersburg Research Institute. 192019, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Bekhtereva, d. 3

The article analyzes the relation of depression in middle-aged women with hormonal changes that occur in perimenopause. The possibility of the existence of specific endophenotype depression during the menopausal transition discussed on data from the literature. The principles of therapy these states stand out. The hypothesis about the benefits of antidepressants that affect the level of melatonin in the treatment of depression during the menopausal transitionis proposed.
Key words: depression, menopause, estrogen, melatonin, fluvoxamine.
galina-mazo@yandex.ru
For citation: Mazo G.E., Ganzenko M.A. Depression in women during the menopausal transition. Psychiatry and Psychopharmacotherapy (P.B.Gannushkin Journal). 2016; 18 (6): 30–36.

---

Введение

Вопросы здоровья женщин среднего возраста в настоящее время представляют собой отдельное направление в медицине. Это определяется регистрацией у женщин в этом возрасте множественных проблем с соматическим и психическим здоровьем, связанных со специфическими гормональными изменениями, сопряженными с перименопаузальным периодом. Менопаузальный переход, или перименопаузальный период, начинается от первых изменений характера менструального цикла (нерегулярный или более частый) и продолжается до окончания менструального перехода (наступление физиологической менопаузы) [1]. Период менопаузального перехода начинается после 45 лет, его продолжительность весьма вариабельна – средняя 3–9 лет, но у некоторых женщин до 10–15 лет. Менопаузальный симптомокомплекс включает следующие клинические проявления:
• вазомоторные симптомы (приливы, ночная потливость); 
• урогенитальные (сухость влагалища, диспареуния, снижение сексуальной активности); 
• метаболические (замедление метаболизма и снижение уровня энергии); 
• соматические (болевые симптомы различной локализации, частые головные боли);
• психические (снижение настроения, раздражительность, нарушения сна, когнитивные нарушения).
Из наиболее значимых медицинских проблем, с которыми сталкивается женщина среднего возраста, выделяют сердечно-сосудистые заболевания [2], остеопороз [3]. Из психических нарушений депрессия рассматривается в качестве одной из важных проблем, влияющих на качество жизни и социальное функционирование женщин средней возрастной группы [4, 5].
Данные эпидемиологических исследований указывают на высокий риск (в 2–14 раз выше в сравнении с репродуктивным возрастом) развития депрессии у женщин в перименопаузальный период [6] и существенное снижение развития депрессии при достижении менопаузы [7]. При этом в период менопаузального перехода увеличивается как риск манифеста аффективных расстройств [8], так и рецидива имеющегося заболевания [9, 10]. Кроме того, в этот возрастной период регистрируются и наиболее существенные различия в выявляемости депрессии у женщин и мужчин [11]. Также в литературе представлены данные об изменении течения аффективного заболевания – появление затяжных, хронических депрессивных состояний [12, 13]. Кроме того, в перименопаузальном периоде существует высокий риск формирования терапевтической резистентности к антидепрессантам [14], что связывают с влиянием эстрогенов на серотониновую трансмиссию. Именно эти факты дают возможность предполагать вовлеченность специфических гормональных нарушений в формирование депрессивных состояний и, следовательно, необходимость разработки специфических терапевтических подходов для их коррекции.

Механизмы формирования депрессии в период менопаузального перехода

В научной литературе имеется множество гипотез развития депрессии у женщин в перименопаузальном периоде – психологическая, когнитивно-поведенческая. Наибольшее научное обоснование имеет биологическая модель формирования депрессии [15], предполагающая рассмотрение изменения уровня эстрогена в качестве центрального биологического механизма, который определяет вероятность формирования множественных разнообразных симптомов перименструального периода, включая и аффективные нарушения. Влияние эстрогена на нейромедиаторные изменения, связанные с депрессией, широко освещено в научной литературе. Эстроген оказывает модулирующее действие на серотониновую [15, 16] и норадреналиновую трансмиссию [11]. Вместе с тем, как известно, в период менопаузы после достижения стабильно низкого уровня эстрогена риски формирования депрессии ниже, чем при менопаузальном переходе. Это подтверждает точку зрения, что наибольшая уязвимость к формированию депрессии определяется нестабильностью уровня эстрогена и недостаточными адаптационными резервами организма, определяющими возможность функционировать в нестабильных условиях [11]. Эту точку зрения подтверждает исследование гормонального уровня в период перименопаузы, которое показало, что именно выраженные колебания уровней половых гормонов, включая эстрадиол и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), были в значительной степени связаны с манифестацией депрессии [8]. Причем важно отметить, что другие специфические аффективные расстройства у женщин, связанные с репродуктивным циклом (предменструальное дисфорическое расстройство, послеродовая депрессия), также формируются в период значимых колебаний половых стероидов.
Эстрадиол, как наиболее активный из группы эстрагенов, представляется наиболее перспективным, но не единственным кандидатом для исследования влияния снижения репродуктивной функции на риск формирования депрессивной симптоматики.
В целом первым гормональным изменением, возникающим в менопаузе, является увеличение концентрации гипофизарного ФСГ. Увеличение ФСГ, вероятно, вызвано экспоненциальным снижением количества чувствительных к гонадотропину овариальных фолликулов при приближении менопаузы. (Soareset и соавт., 2001). У женщин, которые отмечали нерегулярность менструального цикла, уровень ФСГ в раннюю фолликулярную фазу может быть различным, но отмечается выраженное повышение при отсутствии месячных, по крайней мере 3 мес [17]. В последние годы в изучении вопроса перименопаузального симптомокомплекса большой интерес у исследователей вызывает гормон эпифеза мелатонин. Обнаружение рецепторов к данному гормону в репродуктивных органах и наличие рецепторов к половым стероидам в эпифизе свидетельствуют о влиянии мелатонина на репродуктивную функцию [18]. Эпифизарная регуляция репродуктивной функции осуществляется за счет влияния шишковидной железы на гипоталамо-гипофизарную систему. Десинхронизация работы эпифиза, проявляющаяся в снижении ночных пиков выброса мелатонина, рассматривается как одно из звеньев формирования менопаузы. Мелатонин угнетает секрецию гонадолиберина гипоталамусом и гонадотропинов передней доли гипофиза. Возрастное снижение мелатонина свидетельствует о расстройстве пинеального и гипофизарного контроля над яичниковой цикличностью и о прогрессивном угасании фертильной функции женщины. 

Клинические характеристики

Имеющиеся данные о характерных эндокринологических изменениях, сопряженных с менопаузальным переходом и депрессией, вызывают интерес к разработке и модели специфического эндофенотипа. Действительно, специфичность феноменологических характеристик депрессивных состояний в период возрастного снижения репродуктивной функции у женщин представляет собой веский аргумент для выделения этих состояний в особую подгруппу аффективного расстройства. Тем более что еще в 1908 г. Эмиль Крепелин при описании инволюционной меланхолии использовал тяжесть депрессивной симптоматики, высокий уровень тревоги и бредовую ипохондрию для выделения этих состояний в особую подгруппу депрессивных нарушений. В настоящее время вопрос о возможности рассмотрения в качестве отдельного подтипа аффективного расстройства депрессии в менопаузальном переходе остается спорным. Это связано с рядом методологических трудностей.
Депрессивные симптомы у женщин данного возрастного периода тесно связаны с другими симптомами перименопаузального симптомокомплекса, что, возможно, и определяет специфичность психопатологической структуры. Вероятно, отражением этого является и высокая представленность многообразных соматических симптомов, которые на фоне выраженной тревоги представляют базис для формирования ипохондрической симптоматики. Особую роль играют и нарушения сна, которые связаны с ночными приливами. Именно это обстоятельство легло в основу одной из модели формирования депрессии в перименопазуальном периоде, которая получила название «эффект домино» [19]. Однако применяемые инструменты для скрининга и оценки тяжести депрессии не всегда чувствительны к дифференциации соматических и психиатрических проявлений перименопаузы. Анализ литературных данных позволяет с уверенностью говорить о связи соматических и вазомоторных симптомов перименопаузы с отдельными депрессивными симптомами и депрессиями субсиндромального уровня. При этом сопряженность таких проявлений с выраженными депрессиями, соответствующих критериям большого депрессивного расстройства, остается под сомнением [20].
Спорным остается и вопрос о тяжести депрессивных проявлений в период менопаузального перехода. Интерес к оценке этого показателя вызван, с одной стороны, существующими критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра, предполагающими разделение депрессивных нарушений по тяжести в рамках аффективных расстройств и выделение подпороговых форм этого заболевания. С другой – изначально инволюционная меланхолия описана как тяжелое депрессивное состояние психотического уровня. Однако современные исследования показывают на преобладание при перименопаузе субсиндромальных депрессивных проявлений [21]. В целом при сравнении соотношения тяжелых депрессивных проявлений и расстройств подпорогового уровня различий в период менопаузального перехода и перименопаузального периода не выявляют [22, 23]. Противоречивые оценки, возможно, связаны с проблемами в методологии построения исследований. Оценка тяжести депрессивных проявлений в существенной мере зависит от используемых психометрических инструментов. В частности, при оценке на основании самоопросников чаще регистрируются более тяжелые состояния [22]. Кроме того, при анализе не всегда учитывается, является ли актуальное депрессивное состояние обострением имеющегося психического расстройства или манифестом депрессии в период менопаузального перехода. Именно этот факт может быть причиной противоречивых данных по оценке как тяжести, так и психопатологической структуры депрессии. Но при депрессии, связанной с перименопаузальным переходом, описан достаточно специфический синдром «on-off», который определяет резкое начало и столь же резкое окончание выраженных приступов тревоги и тоски [24]. Авторы отмечают, что длительность таких приступов может быть от нескольких минут до нескольких часов. Клинически данное состояние имеет сходство с быстрыми рекуррентными депрессивными состояниями. Но авторы называют такие депрессии «менопаузальным эквивалентом пременструального дисфорического расстройства», чем подчеркивают биологическую составляющую данного расстройства и его связь с репродуктивным циклом женщины.

Особенности терапии

Несмотря на обилие научных публикаций, касающихся вопросов этиопатогенеза, оценки риска развития депрессии в период менопаузального перехода, в анализируемой литературе мы не встретили ни контролируемых многоцентровых исследований, нацеленных на выделение специфической тактики ведения пациентов, ни базирующихся на принципах доказательной медицины алгоритмов терапии. Вероятно, это связано со следующими обстоятельствами:
• Депрессии в перименопаузальном периоде представляют гетерогенную группу, в которую входят как обострения аффективного расстройства (рекуррентного или биполярного), так и впервые манифестирующие депрессии. Эти состояния имеют различные патофизиологические механизмы формирования, а следовательно, нуждаются в разработке разных принципов терапии. В связи с этим в последнее время при обсуждении данного вопроса все чаще для изучения сложных взаимодействий клинических проявлений используется термин «климактерическая коморбидность» [25].
• Множественные соматические симптомы, которые регистрируются в анализируемой популяции пациенток, могут быть как проявлением депрессии или вазомоторных нарушений менопаузального перехода, так и результатом их сложного взаимовлияния, происходящего не только на феноменологическом, но и патофизиологическом уровне.
Исходя из этого, основные таргетные точки приложения для терапии – влияние на аффективный симптомокомплекс и соматические вазомоторные перименопаузальные нарушения. Целесообразно разделить рассмотрение терапевтических подходов в зависимости от наличия у женщины аффективного расстройства до наступления перименопаузы. 

Терапевтические подходы к лечению у женщин с историей рекуррентного депрессивного расстройства

Учитывая, что в настоящее время отсутствуют основания, предполагающие рассматривать депрессии в перименопаузальном периоде в качестве отдельного подтипа депрессии и современные классификации дают возможность диагностировать их в рамках аффективных расстройств или депрессивного эпизода, терапевтические подходы предполагают использование стандартных принципов лечения. Соответственно, препаратами первого выбора можно считать селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). В литературе имеются данные об эффективности влияния этих препаратов не только на депрессивную симптоматику, но и на уменьшение выраженности и частоты вазомоторных перименопаузальных проявлений [26, 27]. Вместе с тем существует ряд нюансов, связанных с особенностями функционирования организма женщин в перименопаузальном периоде, которые нельзя игнорировать. Известно, что СИОЗС снижают минеральную плотность костной ткани [28]. Период менопаузального перехода сопровождается формированием остеопороза. Причем у женщин, имеющих депрессивные проявления при менопаузальном переходе, минеральная плотность костной ткани ниже, чем у женщин без аффективной симптоматики [29]. Это определяет необходимость контроля состояния костной системы, проведение рентгеновской денсиметрии, а при необходимости – использования сопутствующей терапии препаратами, применяемыми для лечения остеопороза.
Другой частый побочный эффект СИОЗС – сексуальные дисфункции, которые отмечают до 50% женщин [30]. Снижение сексуального функционирования отрицательно отражается на настроении женщины и качестве жизни и во многих случаях является причиной отказа от проводимого лечения [31].
В период менопаузального перехода увеличивается риск повышения массы тела и формирования метаболического синдрома [32], что представляет ключевой фактор для манифестации сердечно-сосудистых заболеваний и диабета типа 2. Причем именно женщины среднего возраста (после 40 лет) наиболее уязвимы к формированию ожирения и ассоциированных с ним нарушений липидного и углеводного обмена [33]. Необходимо учитывать различия в выраженности метаболических нарушений у отдельных представителей группы СИОЗС. Кроме того, при назначении препаратов важно информировать женщин о возможном влиянии на массу телу и давать рекомендации по рациональному питанию и необходимости физических нагрузок уже на ранних этапах лечения.
Вопрос использования в качестве аугментационных стратегий гормональной терапии остается открытым. Действительно, большинство экспериментальных исследований на животных показывает антидепрессивный эффект эстрогена. Но большая часть клинических исследований по изучению этого вопроса проведена на малых популяциях пациенток и дает противоречивые результаты [34].
Изложенные положения целесообразно учитывать при выборе антидепрессивной терапии у женщин в период перименопаузы. Интерес в этом случае представляет антидепрессант флувоксамин. Антидепрессивный и противотревожный эффект препарата доказан во многих исследованиях [35, 36]. Профиль безопасности флувоксамина соответствует тем требованиям, которые необходимо учитывать при выборе препарата женщинам в период перименопаузы. В частности, препарат не вызывает повышения массы тела [37] и снижения сексуального функционирования [38]. Но для этой когорты пациенток целесообразность назначения флувоксамина определяется и влиянием препарата на уровень мелатонина, который регулирует гипофизарный контроль над овариальной активностью [39]. Использование мелатонина в качестве лекарственного средства может существенно влиять на патофизиологические процессы, определяющие менопаузальный переход [40]. Применение мелатонина рассматривается в качестве возможной коррекции как соматических, так и психических проявлений перименопаузального симптомокомплекса [41]. Вместе с тем, необходимо отметить, что влияние экзогенного мелатонина на депрессивные проявления в настоящее время оценивается неоднозначно и большинство исследований демонстрирует его активность, сопоставимую с плацебо [42]. Можно предположить существование определенного преимущества флувоксамина, связанного с его специфическим механизмом действия, который определяет влияние на уровень мелатонина. Нормализация обмена мелатонина при использовании флувоксамина связана со способностью ингибировать ферменты цитохромов печени (CYP1A2 и CYP2C19), которые задействованы в биотрансформации эндогенного мелатонина [43]. Таким образом, флувоксамин можно рассматривать как препарат, регулирующий уровень эндогенного мелатонина. В литературе имеются сведения об опыте использования флувоксамина на небольшой популяции японских женщин в климактерическом периоде [44]. Поскольку данные по этой проблеме ограничены, требуются дальнейшие исследования. 

Терапевтические подходы к лечению у женщин без истории депрессии в анамнезе

Вопрос о возможных подходах к терапии депрессий, впервые выявленных в период менопаузального перехода, весьма скупо освещается в научной литературе. Основной вопрос – целесообразно ли применение монотерапии антидепрессантами? Безусловно, назначение антидепрессантов в этом случае должно иметь веские обоснования. В первую очередь – подтвержденный диагноз депрессии. В случаях регистрации очерченных депрессивных состояний тяжелой или умеренной выраженности применение антидепрессантов должно проводиться с учетом всех существующих принципов, связанных с оценкой психопатологической структуры депрессии, переносимостью терапии и попытками минимизации возможных побочных эффектов, которые описаны выше.
Но более проблематично обоснование назначения антидепрессантов у женщин с легкими, субсиндромальными депрессиями. Одна из тенденций современной терапии депрессий – ограничение использования антидепрессантов при подпороговых формах. При этом отмечается, что в данных случаях антидепрессанты могут использоваться, лишь когда в анамнезе пациента были развернутые депрессивные эпизоды или длительность подпороговой депрессии более 2 лет (т.е. в случаях дистимии), или при наличии коморбидных клинических проявлений (тревога, болевые симптомы) [45]. В перименопаузальном периоде в качестве коморбидных нарушений, обосновывающих назначение антидепрессантов при субсиндромальных депрессивных состояниях, можно рассматривать вазомоторные симптомы. Назначение антидепрессантов (СИОЗС, СИОЗСН) способствует уменьшению частоты и выраженности приливов, это может служить показанием при отсутствии регистрации клинически значимых депрессивных симптомов [46].
Вопрос о возможности применения гормональной терапии для лечения перименопаузальной депрессии имеет ряд спорных аспектов. Во-первых, несмотря на большой пласт биологических исследований, до настоящего времени не выделены критические показатели половых стероидов, которые могли бы указывать на достоверное увеличение риска развития депрессии в период перименопаузального перехода [47]. Анализ литературных источников показал существование неоднозначных выводов о возможности использования для лечения перименопаузальной депрессии монотерапии гормональными препаратами. Подавляющее большинство источников утверждает об их влиянии на вазомоторные симптомы, но эффект в отношении депрессивной симптоматики спорный. Кроме того, имеются данные, что у женщин, получающих гормонозаместительную терапию в перименопаузе, выше уровень депрессии [48]. Другие исследования, напротив, показали эффективность эстрадиола и сочетания эстрадиола с прогестином в купировании депрессивных проявлений у женщин среднего возраста [49, 50]. Однако во всех исследованиях не было найдено корреляции между клиническим эффектом и измеряемыми гормональными показателями. Таким образом, в настоящее время отсутствует консолидированная точка зрения о влиянии гормональной терапии на депрессивные проявления, и изолированное применение гормонозаместительной терапии не рассматривается в качестве обоснованного метода лечения при менопаузальной депрессии.
Наиболее убедительная доказательная база имеется для сочетанного использования антидепрессантов с гормонозаместительной терапией. Ранние исследования [51] показали эффективность применения малых доз эстрогена в сочетании с имипрамином. Причем использование монотерапии имипрамином или его сочетание с более высокими дозами было менее результативно. Увеличение дозы гормональной терапии приводило к побочным эффектам (сонливость, гипотензия, тремор), что дало возможность предположить существование узкого терапевтического окна. Вероятность высокого уровня эстрадиола у пациенток среднего возраста могла влиять на результативность и переносимость терапии, и, по мнению авторов, дополнительное введение гормонов могло вызывать токсический эффект. В дальнейшем были проведены клинические исследования сочетанного применения СИОЗС и гормонозаместительной терапии, которые показали эффективность такого терапевтического подхода [52, 53]. Однако до сих пор нет ответа на вопрос, потенцирует ли гормонозаместительная терапия активность антидепрессанта или купирует определенные (вазомоторные) симптомы, возможность влияния на которые антидепрессантов ограничена. Необходимо отметить, что использование гормонозаместительной терапии имеет ряд ограничений, поэтому решение о ее назначении принимается после проведения всестороннего обследования и согласовывается с гинекологом.

Заключение

Изучение вопросов депрессий, связанных с возрастным снижением репродуктивной функции у женщин, имеет длительную историю. Начиная от выделения инволюционной меланхолии до современного этапа изучение этого вопроса сводилось к оценке возможности рассмотрения таких состояний в качестве отдельного подтипа аффективного расстройства. Несмотря на широкий пласт исследований, доказывающих влияние специфических гормональных изменений у женщин в этот возрастной период на риски формирования депрессии, разработка специфического эндофенотипа не оказалась успешной. Возможно, это определяется задействованностью множественных факторов в формировании таких состояний, как поведенческие, психологические, культуральные. Но в настоящее время можно говорить о специфическом перименопаузальном симптомокомплексе, в рамках которого депрессивные проявления имеют существенное значение. Терапевтические подходы к лечению депрессивных нарушений в период менопаузального перехода должны учитывать существующие вазомоторные и соматические симптомы перименопаузы, которые могут влиять как на эффективность использования антидепрессантов, так и на их переносимость.

---

Сведения об авторах
Мазо Галина Элевна – д-р мед. наук, проф. каф. психиатрии ФГБОУ ВО СПбГУ, гл. науч. сотр., рук. отд-ния эндокринологической психиатрии, рук. Группы эндокринологической психиатрии ФГБУ СПб НИПНИ им. В.М.Бехтерева. E-mail: galina-mazo@yandex.ru 
Ганзенко Мария Аркадьевна – мл. науч. сотр. Группы эндокринологической психиатрии ФГБУ СПб НИПНИ им. В.М.Бехтерева. E-mail: ganzenko.m.a@gmail.com