Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2016

Милнаципран – исторически самый современный из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина антидепрессант, обладающий наиболее выгодным в подгруппе соотношением влияния на обратный захват серотонина и норадреналина, сильной анальгетической активностью, которая проявляется в разных клинических ситуациях, таких как фибромиалгия, мигрень, головная боль напряжения, глоссодиния. Эффективность милнаципрана не зависит от наличия или отсутствия коморбидной депрессии и тревоги. Кроме того, препарат обладает уникальными фармакокинетическими преимуществами, в частности низким связыванием с белками плазмы, практически полной неподверженностью печеночному метаболизму, отсутствием влияния на метаболизм других лекарств, слабым проникновением через плаценту плода. Это обусловливает его применение в ряде особых клинических ситуаций.
Ключевые слова: милнаципран, болевой синдром, антидепрессанты, фибромиалгия, мигрень, хроническая головная боль напряжения.
yubykov@gmail.com
Для цитирования: Быков Ю.В., Беккер Р.А. Антидепрессанты в роли анальгетиков: в фокусе – милнаципран. Психиатрия и психофармакотерапия (Журнал им. П.Б.Ганнушкина). 2016; 18 (6): 41–48.

Antidepressants acting as analgesics: focus on milnacipran

Yu.V.Bykov1, R.A.Bekker2
1 Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310;
2 David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er-Sheva

Milnacipran is the newest among SNRI antidepressants. It has about equal affinity for serotonin and noradrenaline transporter proteins, which improves its overall analgesic, procognitive and activating proprerties. Its analgesic efficacy is clinically evident in such different situations as fibromyalgia, migraine, chronic tension headaches, burning mouth syndrome and many others. Its efficacy in chronic pain does not depend neither on its efficacy in relieving comorbid depression or anxiety, nor on their presence in a patient. Milnacipran also has several unique pharmacokinetic advantages, among which are its low affinity to plasma albumin and other plasma proteins, essentially null pharmacokinetic interactions with other drugs, no hepatic metabolism, rapid excretion and low placenta permeability. This makes milnacipran an optimal choice in several tough clinical situations, like pregnancy, advanced age, very compromised hepatic function etc.
Key words: milnacipran, chronic pain syndromes, antidepressants, fibromyalgia, migraine, chronic tension headache.
yubykov@gmail.com
For citation: Bykov Yu.V., Bekker R.A. Antidepressants acting as analgesics: focus on milnacipran. Psychiatry and Psychopharmacotherapy (P.B.Gannushkin Journal). 2016; 18 (6): 41–48.

---

Введение

Давно известно, что антидепрессанты (АД) имеют антиноцицептивные эффекты, в связи с чем они широко используются для лечения хронических болевых синдромов (R.Dworkin и соавт., 2007). Показано, что АД оказывают анальгетический эффект вне зависимости от их влияния на симптомы депрессии (J.Mika и соавт., 2013). Этому есть несколько доказательств, в частности то, что доза АД, необходимая для аналгезии, зачастую ниже, чем доза, необходимая для достижения антидепрессивного эффекта (D.Goldstein и соавт., 2005), а также то, что аналгезирующий эффект нередко наступает раньше антидепрессивного (R.Hirschfeld и соавт., 2005) и конкретный АД может быть эффективен у данного больного как анальгетик, но оказаться неэффективным у этого же больного в плане устранения депрессии.
Многие АД обладают способностью ингибировать пресинаптический обратный захват моноаминов, в первую очередь серотонина и норадреналина (S.Sindrup и соавт., 2005). Считается, что именно влиянием на обратный захват моноаминов обусловлен антиноцицептивный эффект у этой группы препаратов. Как было установлено, серотонин и норадреналин модулируют восприятие боли, влияя на активность нисходящих антиноцицептивных путей в головном и спинном мозге (M.Millan, 2002; R.Suzuki и соавт., 2004). Тем не менее механизмы, лежащие в основе наличия у АД анальгетической активности, на самом деле более сложны, чем просто модуляция активности нисходящих антиноцицептивных путей за счет блокады обратного захвата моноаминов (T.Kohno и соавт., 2012; M.Kesim и соавт., 2014; S.Derry и соавт., 2015); так, в частности, играет роль косвенное влияние АД на активность опиоидергических систем.
Спинной мозг – важное место проявления анальгетического действия АД (A.Hwang, G.Wilcox, 1987). Известно, что стволово-спинальные нисходящие антиноцицептивные серотониновая и норадреналиновая системы подавляют восприятие ноцицептивных сигналов от первичных афферентных нейронов, идущих к дорсальным рогам спинного мозга (T.Kohno и соавт., 2012). Таким образом, дорсальные рога спинного мозга, как полагают, играют важную роль в модуляции восприятия ноцицептивной передачи от периферии к центру (T.Kumazawa, E.Perl, 1978; M.Yoshimura, S.Nishi, 1993) и являются важным местом проявления антиноцицептивного эффекта АД. Считается, что сенсибилизация восходящих ноцицептивных путей с их растормаживанием и формированием очагов застойного возбуждения в воспринимающих боль структурах центральной нервной системы и возникающий вследствие этого дисбаланс активности серотонинергических и норадренергических структур могут оказывать влияние на формирование хронической боли. С другой стороны, исследования показали, что многие соединения, способные блокировать обратный захват моноаминов, в том числе многие клинически применяемые АД, могут потенцировать антиноцицептивные эффекты опиоидов (A.Onal и соавт., 2007).
В частности, трициклические АД (ТЦА) уже давно применяются для лечения нейропатической боли, которая связана с поражением или дисфункцией периферической или центральной нервной системы (T.Kohno и соавт., 2012). Так, еще в 1960-х годах появились первые сообщения о том, что имипрамин может быть полезным в лечении боли у онкологических больных (P.Mohr и соавт., 2010). Сейчас уже известно, что ТЦА помимо своего влияния на обратный захват моноаминов могут также непосредственно или косвенно взаимодействовать с различными рецепторами, в том числе N-метил-D-аспартатными (NMDA) рецепторами, что дополняет и усиливает их антиноцицептивный эффект (T.Kohno и соавт., 2012), потому что, как ныне известно, они играют важную роль в механизмах развития центральной сенситизации при хронических болях (J.Eisenach, G.Gebhart, 1995; R.Ji и соавт., 2003; S.South и соавт., 2003). ТЦА также обладают ингибирующим влиянием на натриевые каналы, что обусловливает их мембраностабилизирующие свойства, дополнительный анальгетический эффект, но также и кардиотоксичность и склонность вызывать сердечные аритмии и изменения интервала QT (J.Pancrazio и соавт., 1998).
В последнее время в клиническую практику вошли более селективные ингибиторы обратного захвата моноаминов, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), лишенные многих нежелательных эффектов ТЦА (в частности, кардиотоксического, М-холинолитического, антигистаминного, a-адреноблокирующего действия), в том числе и при лечении нейропатической боли (R.Dworkin и соавт., 2007). Считается, что СИОЗС или СИОЗН в монотерапии недостаточно эффективны для лечения болевого синдрома (M.Briley, 2004; S.Stahl и соавт., 2013). Причина этого состоит в том, что нисходящие серотонинергические и норадренергические волокна играют двоякую роль в модуляции активности антиноцицептивных структур: среди них имеются как понижающие, так и повышающие болевую чувствительность волокна, и поэтому эффект СИОЗС или СИОЗН на болевую чувствительность слабо предсказуем и зависит от преимущественного воздействия на те или иные подтипы серотониновых или норадренергических рецепторов в нисходящих волокнах, которое у каждого конкретного больного может быть разным (S.Stahl и соавт., 2013). Одновременное, комбинированное модулирующее воздействие на активность нисходящих антиноцицептивных серотонинергических и норадренергических волокон (при помощи комбинирования СИОЗС и СИОЗН или, лучше, применения СИОЗСН) обеспечивает надежный и предсказуемый анальгетический эффект (S.Stahl и соавт., 2013). Кроме того, имеются также данные о том, что норадренергические антиноцицептивные воздействия играют более значительную роль в купировании боли, чем серотонинергические (Б.Б.Фурсов, 2009). В некотором смысле СИОЗСН, например милнаципран, рассматриваются как «хорошо переносимые альтернативы ТЦА», способные, подобно ТЦА, модулировать нисходящую активность обеих моноаминергических антиноцицептивных систем (серотонинергической и норадренергической), но лишенные их побочных эффектов, и поэтому они рассматриваются как одни из наиболее перспективных анальгетических агентов (T.Higuchi, M.Briley, 2007). Как предполагается, анальгетический эффект СИОЗСН реализуется путем одновременной активации нисходящих антиноцицептивных серотонинергических и норадренергических путей от ядер ствола головного мозга, причем эта анальгетическая активность СИОЗСН наиболее ярко проявляется в тех ситуациях, когда восходящие проводящие ноцицептивные пути уже сенсибилизированы (что и происходит при любом хроническом болевом синдроме) [D.Marks и соавт., 2009]. Первичный фармакологический механизм действия СИОЗСН состоит в том, что они повышают внеклеточные концентрации моноаминов в синаптической щели и за счет этого оказывают мощное обезболивающее действие (S.Ohnami и соавт., 2012).
Кроме того, удалось также выяснить, стимуляция каких именно рецепторов отвечает за проявление анальгетического эффекта АД. Оказалось, что он исчезает при введении празозина (антагониста a1-адренорецепторов) или кетансерина (антагониста 5-HT2A- и 5-HT2C-серотониновых рецепторов) и ондансетрона (антагониста 5-HT3-серотониновых рецепторов) независимо от того, каким был первичный механизм действия исследуемого АД («чисто норадренергическим», как у мапротилина и нортриптилина, или смешанным серотониново-норадреналиновым, как у имипрамина и милнаципрана) [F.Yokogawa и соавт., 2002]. Эти авторы предположили, что полученные ими данные объясняются тем, что анальгетический эффект обоих классов АД может проявляться только в контексте существования тесной функциональной взаимосвязи серотонинергических и норадренергических нейронов и их взаимного модулирующего влияния и реализуется благодаря тому что, каков бы ни был первичный механизм действия исследуемых АД, они влияют на функциональное состояние и активность обеих систем (F.Yokogawa и соавт., 2002).
Если говорить конкретно о милнаципране, то анальгетический эффект этого препарата доказан, в частности в экспериментах на животных (D.Mochizucki, 2014). Также показано, что на фоне лечения им уменьшается концентрация серотонина и норадреналина в спинномозговой жидкости пациентов (I.Russell, 1992). Показано также, что способность милнаципрана уменьшать гипералгезию в экспериментальной модели нейропатической боли на крысах полностью предотвращается введением a-метил-паратирозина (ингибитора биосинтеза норадреналина), или парахлорфенилаланина (ингибитора биосинтеза серотонина), или налоксона (блокатора опиоидных рецепторов) [A.Onal и соавт., 2007]. Это доказывает, с одной стороны, важность одновременной модуляции норадренергических и серотонинергических систем милнаципраном (поскольку при выключении любой одной из них анальгетическое действие последнего исчезает), а с другой стороны, косвенное участие опиоидной системы в реализации анальгетического эффекта милнаципрана (поскольку этот эффект блокируется налоксоном) [A.Onal и соавт., 2007]. Дальнейшие исследования механизмов реализации анальгетического эффекта АД показали, что анальгетический эффект ингибиторов обратного захвата норадреналина низоксетина, нортриптилина, мапротилина и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина имипрамина и милнаципрана в классической модели, вызванной инъекцией формалина, гипералгезии является дозозависимым и требует для своей реализации не менее чем 50% блокады норадреналинового транспортера (белка NET) [F.Yokogawa и соавт., 2002; S.Stahl и соавт., 2013], что, однако, меньше, чем требуемая для проявления антидепрессивного эффекта 80–90% степень блокады этого же белка (S.Stahl и соавт., 2013).
Несмотря на то что в российской печати уже были обзоры, освещающие милнаципран в контексте его обезболивающих эффектов (К.О.Чахава, 2009), нам бы хотелось сделать более расширенный обзор по этому вопросу.

Милнаципран: общая характеристика

Милнаципран (1-фенил-1-диэтил аминокарбонил-2-аминометил циклопропан-2-гидрохлорид) в равной степени блокирует обратный захват серотонина и норадреналина и не влияет на холинергические, адренергические, серотонинергические и Н1-гистаминергические рецепторы, поэтому он хорошо переносится и имеет небольшое количество побочных эффектов, в том числе минимально влияет на сердечно-сосудистую систему (I.Hindmarch и соавт., 2000).
Милнаципран широко используется в Европе (с 1997 г.) и Азии (с 2000 г.) для лечения большого депрессивного расстройства (J.Kranzler, R.Gendreau, 2010). В России милнаципран зарегистрирован и применяется с июня 2006 г. Его эффективность и переносимость у пациентов с депрессией была подтверждена многочисленными рандомизированными контролируемыми исследованиями (РКИ) [A.Nakagawa и соавт., 2009]. Этот препарат также успешно используется и при обсессивно-компульсивном (R.Sansone, L.Sansone, 2011), паническом (A.Serretti и соавт., 2011), тревожных расстройствах (Ю.П.Линец, В.П.Косинский, 2009).
Недавно фирма-производитель вывела на западный рынок левомилнаципран (левовращающий изомер милнаципрана, в то время как исходный препарат является 1:1 смесью D- и L-изомеров, т.е. рацематом). Левомилнаципран имеет преимущество перед рацемическим милнаципраном: он обладает приблизительно в 1,5 раза более сильным влиянием на обратный захват норадреналина, чем серотонина (в то время как рацемический препарат блокирует обратный захват обоих моноаминов примерно в равной степени), что обеспечивает ему, по данным исследований, еще более сильное анальгетическое и стимулирующее действие и более выраженное положительное влияние на когнитивные функции депрессивных больных (S.Stahl и соавт., 2013). Можно надеяться, что в скором времени левомилнаципран появится и в России.

Фармакодинамика и фармакокинетика

При приеме милнаципрана внутрь пик концентрации в крови достигается через 0,5–4 ч, равновесная стабильная концентрация – через 2–3 дня, а его относительно короткий период полувыведения (приблизительно от 6 до 8 ч) обусловливает целесообразность его двухразового приема в сутки (J.Kranzler, R.Gendreau, 2010). Милнаципран хорошо растворим в воде, что способствует его быстрому всасыванию в желудочно-кишечном тракте (C.Puozzo и соавт., 2002). В то же время высокая гидрофильность и сравнительно низкая липофильность обусловливают относительно малое проникновение милнаципрана через плаценту, что важно для беременных (S.Stahl и соавт., 2013). Степень абсорбции милнаципрана из желудочно-кишечного тракта не зависит от приема пищи (J.Kranzler, R.Gendreau, 2010). Важно отметить, что данный препарат практически не метаболизируется в печени, выводится в основном в неизмененном виде и, в частности, не имеет фармакологически активных метаболитов (S.Kasper, G.Pail, 2010; S.Stahl и соавт., 2013). Более 55% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, остальное – с калом (J.Kranzler, R.Gendreau, 2010). Милнаципран также не взаимодействует с ферментами системы цитохрома P450 печени, не являясь ни их субстратом, ни их индуктором, ни их ингибитором. Он слабо связывается с белками плазмы крови, циркулируя в крови в основном в несвязанном виде, и не вытесняет другие препараты из связи с белками плазмы крови. Общая биодоступность милнаципрана составляет 85% от общей введенной перорально дозы, при этом лишь около 13% циркулирует в связанном с белками плазмы виде (А.Б.Шмуклер, 2003). Такие фармакокинетические свойства милнаципрана делают его одним из наиболее безопасных АД для применения у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, алкоголизмом и наркоманиями, гипоальбуминемией, беременных, пожилых и тех больных, которые принимают много лекарств и для которых высок риск нежелательных лекарственных взаимодействий (S.Stahl и соавт., 2013).
В отличие от ТЦА милнаципран малотоксичен. Так, есть данные, что однократный прием препарата в дозах до 4 г (наблюдение за 15 пациентами, принявшими большие дозы с суицидальной целью) не приводит к тяжелым осложнениям и летальным исходам ни в одном из случаев отравления милнаципраном (С.Каспер, 2005). Самый распространенный побочный эффект препарата – задержка мочи или дизурические расстройства, связанные с норадренергической стимуляцией мышц мочевого пузыря и эффективно устраняемые доксазозином (А.Б.Шмуклер, 2003).

Анальгетический эффект милнаципрана при разных патологических состояниях

Фибромиалгия
Милнаципран получил одобрение для лечения фибромиалгии на основе результатов изучения его безопасности и эффективности в двух ключевых исследованиях, проведенных в США в 2009 г. (D.Clauw и соавт., 2009; P.Mease и соавт., 2009). Препарат был официально одобрен при лечении фибромиалгии в таких странах, как США, Россия, Австралия и Канада (L.Abtroun и соавт., 2016). Как мы уже отмечали выше, благодаря своему механизму действия через влияние на обратный захват моноаминов в задних рогах спинного мозга милнаципран способен модулировать активность нисходящих антиноцицептивных структур (S.Carville и соавт., 2008). Между тем известно, что патофизиология фибромиалгии связана именно с дисфункцией нисходящих антиноцицептивных структур спинного мозга, что обусловливает патологически повышенную болевую чувствительность этих больных и восприятие ими нормальных проприоцептивных импульсов от мышц, связок и суставов в качестве болевых (A.Sigurdsson, W.Maixner, 1994; E.Kosek, P.Hansson, 1997; S.Lautenbacher, G.Rollman, 1997).
Кохрановский обзор, который включил в себя шесть РКИ с участием 4238 пациентов, показал, что милнаципран в дозе 100–200 мг/сут, применяемый в течение 8–24 нед терапии, эффективен при купировании болевого синдрома при фибромиалгии (M.Cording и соавт., 2014). Вместе с тем было отмечено: несмотря на то что милнаципран обладает анальгетической активностью при фибромиалгиях, он не улучшает качество сна у пациентов с данным заболеванием по сравнению с плацебо (M.Ahmed и соавт., 2016). Поэтому ряд экспертов, в частности профессор С.Шталь, рекомендуют при лечении фибромиалгии комбинировать милнаципран (или другой СИОЗСН) с прегабалином или габапентином либо с кветиапином или тразодоном, которые способны улучшить сон у указанных больных и дополнительно усилить анальгетический эффект (S.Stahl и соавт., 2013). Показано, что анальгетический эффект милнаципрана при фибромиалгии дозозависим и лучше всего проявляется при дозах 100–200 мг/сут, а не при дозе 50 мг/сут, а у менструирующих женщин также зависит от фазы менструального цикла (в предменструальные дни больным с фибромиалгией требуется временное увеличение дозы) [A.Matthey и соавт., 2013; S.Stahl и соавт., 2013), причем препарат эффективнее всего устранял именно спинальные боли, а его анальгетическое действие при фибромиалгии не зависело ни от исходного психоэмоционального состояния больных, ни от эффективности коррекции им сопутствующих депрессии и тревоги. Показано также, что милнаципран сохраняет свою анальгетическую активность и при длительном поддерживающем лечении фибромиалгии в течение по крайней мере 3 лет, причем для поддерживающей терапии могут быть использованы более низкие дозы, чем для начального подавления боли (100 мг/сут для поддерживающей терапии, 150–200 мг/сут для достижения ремиссии болевого синдрома) [D.Clauw и соавт., 2013].
Также милнаципран положительно зарекомендовал себя в качестве аугментатора при добавлении к прегабалину в связи с неэффективностью последнего в монотерапии при купировании болевого синдрома на фоне фибромиалгии (P.Mease и соавт., 2013). Указывается, что для такой комбинации имеются серьезные биохимические и нейрофизиологические обоснования, поскольку одновременная модуляция нисходящих ГАМКергических путей прегабалином и нисходящих моноаминергических путей милнаципраном приводит к многократному усилению суммарного антиноцицептивного эффекта по сравнению с монотерапией (S.Stahl и соавт., 2013). Такая комбинированная терапия привела не только к усилению анальгетического эффекта, но и к восстановлению работоспособности и социального статуса у этих больных. В четырех РКИ показано, что милнаципран эффективен не только в плане купирования собственно болевого синдрома при фибромиалгии, но и в плане улучшения социального статуса, купирования астении, сопутствующей депрессии и тревоги, а также увеличения физической активности больных с фибромиалгией (R.Palmer и соавт., 2010). Продемонстрировано, что милнаципран хорошо переносится больными с фибромиалгией (что весьма важно, учитывая их нередко выраженную мнительность, «привередливость» и тенденцию к плохой переносимости психотропных препаратов) и применение препарата в течение длительного времени (по крайней мере в течение 15 мес терапии, всего срока исследования) не приводит к развитию у этих больных выраженных побочных эффектов, а уровень отказов от лечения остается низким в течение всего срока исследования (L.Bateman и соавт., 2013). Интересно также, что милнаципран проявил анальгетическую эффективность и у тех больных с фибромиалгией, которые оказались резистентными к применению другого СИОЗСН, дулоксетина, в течение 6 нед (L.Bateman и соавт., 2013). Недавний обзор литературы также показывает, что милнаципран хорошо переносится и эффективен при болевом синдроме, связанном с фибромиалгией, при назначении в дозах 100–200 мг в день (C.Bernstein и соавт., 2013). Интересно, что назначение милнаципрана на фоне фибромиалгии достоверно коррелирует со снижением массы тела у пациентов по сравнению с плацебо (L.Arnold и соавт., 2012). Согласно наблюдениям этих же авторов многие пациентки, страдающие фибромиалгией, изначально имеют избыточную массу тела. Показано, что некоторые гены, предопределяющие предрасположенность к развитию фибромиалгии, депрессивных состояний, ожирения, сахарного диабета (СД) типа 2 и метаболического синдрома, являются общими для этих состояний и что больные с фибромиалгией более предрасположены к ожирению и СД типа 2, чем здоровые лица того же возраста, и, напротив, в когорте больных с ожирением или СД типа 2 фибромиалгия встречается чаще (S.Stahl и соавт., 2013). В то же время давно известно, что некоторые АД, например флуоксетин, милнаципран, способны повышать чувствительность тканей к инсулину и снижать риск развития СД типа 2 и ожирения у этих больных и способствуют снижению массы тела; это можно использовать в терапевтических целях (S.Stahl и соавт., 2013).
Милнаципран эффективен при купировании болевого синдрома, связанного с фибромиалгией, также в комбинации с когнитивно-поведенческой психотерапией (D.Ang и соавт., 2013). Препарат не только купирует болевой синдром при фибромиалгии, но и улучшает когнитивные функции у пациентов с данным заболеванием (J.Kim и соавт., 2013). Как указывает С.Шталь, для сохранности когнитивных функций имеет большое значение норадренергическая активность в префронтальной коре, и здесь милнаципран, как наиболее «норадренергический» из всех СИОЗСН (милнаципран, дулоксетин, венлафаксин, десвенлафаксин), может иметь ощутимое преимущество (S.Stahl и соавт., 2013). Недавний метаанализ также показал эффективность милнаципрана при купировании болевого синдрома у больных с фибромиалгией, причем, что важно, как у больных с сопутствующей депрессией или тревогой, так и без нее (M.Ormseth и соавт., 2010).

Мигрень и хроническая головная боль напряжения

В открытом пилотном исследовании милнаципран показал эффективность в качестве средства профилактики приступов мигрени (E.Engel и соавт., 2014). В этом исследовании 38 пациентов получали препарат в течение месяца в дозе 100 мг/сут с переходом на последующую 3-месячную поддерживающую терапию. Эффективность милнаципрана была показана российскими исследователями при лечении хронической головной боли (ХГБ) напряжения по сравнению с СИОЗС эсциталопрамом и СИОЗН мапротилином, что проявлялось не только в достижении более быстрого эффекта, но и в наличии меньшего процента побочных эффектов у данного препарата (A.Amelin и соавт., 2007). Этот результат еще раз подчеркивает важность одновременного и гармоничного воздействия на обе основные моноаминергические системы – серотониновую и норадреналиновую – при лечении хронических болевых синдромов (S.Stahl и соавт., 2013). Опять-таки, милнаципран как наиболее гармоничный из СИОЗСН здесь может иметь преимущество.
В другом исследовании также показано, что препарат милнаципран эффективен и хорошо переносится при профилактической терапии у пациентов с ХГБ напряжения (О.И.Истомина, 2011).
В еще одном открытом российском исследовании (О.И.Истомина, Е.Г.Филатова, 2011) показана эффективность и безопасность милнаципрана при лечении ХГБ разного происхождения. Препарат назначался в дозе 100 мг/сут (50 мг 2 раза в сутки) в течение 8 нед. Было показано, что помимо клинического улучшения лечение милнаципраном сопровождалось также улучшением нейрофизиологических показателей, в частности повышением порога ноцицептивных мигательного и флексорного рефлексов.
В другом российском исследовании (Г.Р.Табеева, Ю.Э.Азимова, 2006) также изучали эффективность милнаципрана у больных с ХГБ разной природы. У 16 (57,1%) из 30 больных наблюдалось снижение частоты и интенсивности как фоновой, так и приступообразной головной боли более чем на 50%. Также была отмечена эффективность милнаципрана в отношении уменьшения симптоматики коморбидных депрессивных и тревожных нарушений. При терапии милнаципраном у пациентов значимо уменьшались диссомнические нарушения, улучшались качество сна, аффективный самоконтроль и общее качество жизни. Также у больных несколько уменьшилась выраженность вегетативных нарушений, снизился уровень тревожности и стресса (Г.Р.Табеева, Ю.Э.Азимова, 2006).

Глоссодиния

Глоссодиния – это хронический болевой синдром, который характеризуется спонтанным жжением или болью в области языка, не имеющими иного анатомического или физиологического объяснения (в частности, у больного не нарушена целостность слизистой оболочки полости рта и языка). Одиннадцать пациентов с этой трудной для терапии патологией были пролечены милнаципраном в течение 6 нед с положительным результатом (A.Toyofuku, 2003). Интересно отметить быстрый эффект милнаципрана при глоссодинии: у большинства пациентов в этом исследовании положительный эффект был достигнут уже на 1-й неделе лечения. Интересен следующий случай: у 71-летней пациентки с глоссодинией не было получено удовлетворительного эффекта при назначении вальпроевой кислоты, тандоспирона, однако последующий переход на милнаципран привел к быстрому исчезновению всех симптомов (K.Ukai и соавт., 2013).

Фантомные боли

Описаны три клинических случая (Y.Nagoshi и соавт., 2012), в которых милнаципран привел к купированию фантомных болей. Авторы данной статьи предлагают использовать этот препарат в качестве терапии 1-й линии. Другими авторами описан случай успешного купирования фантомных болей у пациента при применении милнаципрана, причем его эффективность у этого больного была сопоставима с эффективностью трамадола (H.Chalana, 2010).

Орофациальный болевой синдром

Показано, что милнаципран эффективен при купировании боли в орофациальной области (C.Pae, 2010; H.Kimura и соавт., 2012). В частности, в одном из исследований препарат назначался в течение 12 нед у 36 пациентов с хроническим болевым синдромом, локализующимся в орофациальной области (M.Ito и соавт., 2010), что привело к значительному улучшению, а также купированию сопутствующей депрессии у этих пациентов. Также описан интересный случай 38-летней женщины с врожденным синдромом удлинения интервала QT (вследствие которого ей нельзя было назначать ни ТЦА, ни карбамазепин, считающиеся препаратами 1-й линии при орофациальном болевом синдроме). Однако этот синдром был успешно пролечен милнаципраном (M.Ikawa, K.Yamada, 2010).

Синдром жжения во рту (стоматодиния)

Милнаципран даже в очень малых суточных дозах (30 мг/сут) хорошо переносился и оказался эффективен у больных с синдромом жжения во рту (Y.Kato и соавт., 2011). Вместе с тем другими авторами (K.Sugimoto, 2011) эффект этого препарата в еще меньшей дозе (15 мг/сут) при данной патологии был охарактеризован как «сомнительный».

Ревматоидный артрит

В двойном слепом РКИ милнаципран назначался при ревматоидном артрите с выраженным болевым синдромом в дозе 50 мг 2 раза в сутки в течение 6 нед (Y.Lee, 2016). Препарат не показал эффективности по сравнению с плацебо. Возможно, для проявления его анальгетического эффекта при данной патологии требуются более высокие дозы (до 200 мг/сут), поскольку известно, что анальгетическая активность СИОЗСН дозозависима.

Хронический нейропатический болевой синдром

Милнаципран широко применяется при хронических нейропатических болях различной этиологии, например при диабетической полинейропатии, и клиницистам хорошо известна его эффективность на практике. Однако Кохрановский метаанализ не показал эффективности милнаципрана при хронической нейропатической боли у взрослых по сравнению с плацебо (S.Derry и соавт., 2015). Здесь возможны разные объяснения, одними из которых могут быть высокий процент плацебо-респондеров в некоторых современных исследованиях или недостаточные применяемые дозы милнаципрана либо искусственный отсев больных с коморбидной депрессией или тревогой.

Хронические болевые синдромы различной этиологии

В небольшом по выборке (11 человек) 10-недельном РКИ милнаципран, назначаемый в дозе 100–200 мг 2 раза в сутки, показал статистически значимую эффективность при снижении корешковой и ноцицептивной боли в нижней части спины у пациентов с патологией крестцового диска (D.Marks и соавт., 2014). В другом пилотном исследовании, куда были включены 15 больных с «ортопедическим болевым синдромом», который включал в себя дегенеративный спондилез и остеоартрит коленного сустава, проявлявшиеся болями в пояснице, ишиалгией, перемежающейся хромотой, назначали милнаципран в суточной дозе 50 мг в течение 8 нед. Двенадцать из 15 пациентов отметили улучшение, выразившееся в уменьшении болевых ощущений (H.Tanikawa, 2002).
Другими авторами сообщается (S.Kito и соавт., 2005), что назначение милнаципрана привело к резкому улучшению резистентной тяжелой хронической боли в области левого бедра. Есть сообщение о 39-летней женщине, которая страдала от сильных болей в височной области. Эта пациентка была успешно пролечена милнаципраном в дозе 30 мг/сут с постепенным ее увеличением до 120 мг/сут в течение 6 мес (A.Toyofuku, H.Miyako, 2004). Препарат также купировал хронический (более года) болевой синдром у пациентов после тотального эндопротезирования коленного сустава (D.Marks и соавт., 2013). При этом у них также отмечалось параллельно некоторое улучшение социального функционирования.
Известно, что многие АД обладают сильной противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью (S.Stahl и соавт., 2013). Показано наличие противовоспалительной активности и у милнаципрана. Так, в частности, он способен оказывать противовоспалительный эффект при остеоартрите (Y.Lee, 2016).
Показана эффективность милнаципрана при лечении хронической «распространенной боли в теле» (chronic widespread pain syndrome, традиционно очень трудное для терапии состояние) [Н.Г.Хлистовская, 2007]. Было показано, что милнаципран в терапии этой патологии превосходит по эффективности амитриптилин и при этом лучше переносится и не имеет дозолимитирующих побочных эффектов, таких как кардиотоксичность или задержка мочи, запоры.
Продемонстрировано (А.С.Аведисова и соавт., 2005), что милнаципран высокоэффективен у больных с депрессией и коморбидными неврологически обусловленными хроническими болевыми синдромами. При этом отмечалась быстрая редукция не только проявлений депрессии, пониженного аффекта, но и собственно болевого синдрома. Авторами данной работы было отмечено, что анальгетическая активность милнаципрана выше в отношении болей, обусловленных преимущественно органическими причинами (как при истинной корешковой радикулопатии), чем в отношении болей, обусловленных функциональными или психогенными причинами (псевдоишиалгия), это можно объяснить тем, что последней категории больных для достижения оптимального анальгетического эффекта также требуется психотерапия.
Милнаципран также эффективен у больных с синдромом хронической тазовой боли или простатодинией. Наблюдалось уменьшение болевого синдрома на 26,1% (Г.В.Селицкий и соавт., 2007).

Невралгия тройничного нерва

Описывается случай 64-летней женщины, у которой удалось вылечить данную патологию при назначении милнаципрана в дозе 50 мг/сут в течение 2 мес (этой больной было невозможно назначить карбамазепин, считающийся препаратом 1-й линии при тригеминальной невралгии, в связи с сопутствующей тяжелой печеночной недостаточностью) [M.Ito и соавт., 2007].

Постгерпетическая невралгия

Описываются два случая успешного лечения постгерпетической невралгии при помощи милнаципрана (E.Shimamoto и соавт., 2002; K.Utsunomiya и соавт., 2002).

Вестибулодиния

Милнаципран уменьшил проявления вестибулярных болей у женщин на фоне вестибулодинии в суточной дозе 50–200 мг в течение 12 нед терапии (C.Brown и соавт., 2015).

Соматоформные расстройства

Милнаципран эффективен при лечении болевого синдрома на фоне синдрома раздраженного кишечника, а также при висцеральных болях в экспериментах на животных (R.Depoortère и соавт., 2011).

Выводы

Благодаря своему сбалансированному воздействию на активность нисходящих антиноцицептивных серотонинергических и норадренергических проводящих путей милнаципран является высокоэффективным центральным анальгетиком широкого спектра действия. Его анальгетическая активность проявляется в самых разных клинических ситуациях, таких как фибромиалгия, мигрень, ХГБ напряжения, глоссодиния и стоматодиния, синдром хронической тазовой боли, постгерпетическая невралгия и другие хронические болевые синдромы.
Важным преимуществом милнаципрана перед ТЦА являются его гораздо лучшая переносимость, малое количество побочных эффектов, отсутствие дозолимитирующей токсичности, линейная и предсказуемая фармакокинетика. Преимуществом перед другими СИОЗСН считается более сбалансированное воздействие на серотониновую и норадреналиновую систему (отсутствие «перекоса» в серотониновую сторону, характерного для венлафаксина и десвенлафаксина, в меньшей степени – дулоксетина), что усиливает его анальгетические, прокогнитивные и стимулирующие свойства. Важно также и то, что милнаципран практически не метаболизируется в печени, мало связывается с белками плазмы, не влияет на метаболизм других лекарств в печени, а из-за сравнительно низкой липофильности слабо проникает через плаценту. Это позволяет широко применять его у беременных, пациентов с тяжелыми поражениями печени, гипоальбуминемией, алкоголизмом и наркоманиями, а также у пожилых и принимающих много лекарств больных. В подобных случаях терапевтические альтернативы бывают очень ограниченны, и милнаципран часто является оптимальным выбором.

---

Сведения об авторах
Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве