Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2016

В статье отмечается, что знание нейрохимических профилей психотропных препаратов является недостаточным для полного понимания системного действия психотропных средств на центральную нервную систему. Соответственно, излагаются основные принципы системной организации деятельности головного мозга. С учетом этих принципов описываются физиологические механизмы системных реакций головного мозга в ответ на действие психотропных средств. Обосновывается значимость рассмотренных вопросов для рационального их применения в клинической практике.
Ключевые слова: нейрон, синапс, нейрональная сеть, психотропные препараты.
maslovsky@inbox.ru
Для цитирования: Козловский В.Л., Масловский С.Ю. Системная нейрофизиология и принципы рационального применения психотропных средств. Психиатрия и психофармакотерапия (Журнал им. П.Б.Ганнушкина). 2016; 18 (6): 55–59.

System neurophysiology and foundations of rational use of psychotropic drugs

V.L.Kozlovkiy, S.Yu.Maslovskiy
V.M.Bekhterev Saint Petersburg Research Institute. 192019, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Bekhtereva, d. 3

Knowledge about neurochemical profiles of different psychotropic drugs is not enough for the complete understanding of system action of psychotropic agents on central nervous system. Accordingly, the basic principles of system organization of brain functioning are expounded. Physiological mechanisms of brain’s system reactions in response to the action of psychotropic drugs are described. Significance of examined questions for the rational use of psychotropic drugs in clinial practice is proved.
Key words: neuron, synapse, neural network, psychotropic drugs.
maslovsky@inbox.ru
For citation: Kozlovkiy V.L., Maslovskiy S.Yu. System neurophysiology and foundations of rational use of psychotropic drugs. Psychiatry and Psychopharmacotherapy (P.B.Gannushkin Journal). 2016; 18 (6): 55–59.

---

Недостаток образования врачей-психиатров в области системной нейрофизиологии имеет существенные ограничения для реализации задач, связанных с оптимизацией лекарственной терапии и рациональным применением психотропных средств в клинической практике. Используемые подходы при составлении образовательных программ в области психофармакологии, как правило, ограничиваются аспектами нейрохимического действия психотропных средств, оставляя без внимания механизмы реализации системного ответа, формирующегося при назначении психотропных препаратов. По мнению авторов статьи, это существенный недостаток, приводящий к непониманию системного механизма действия психотропных средств на функции мозга и как следствие – неадекватному их применению в повседневной клинической практике.
К сожалению, вопросам общей фармакологии психотропных препаратов в структуре образовательных программ и циклов для врачей также уделяется недостаточное внимание. При этом известные базовые положения общей фармакологии и ее связь с патологической и нормальной нейрофизиологией, как и нейрохимическими основами деятельности нейронов и синапсов, утрачивается, что приводит к однобокому восприятию врачом информации о механизмах действия лекарственных препаратов и развитии психотропных эффектов. Само по себе знание нейрохимического профиля рецепторной активности – часто без указания агонистического/антагонистического взаимодействия лиганда с рецепторами – не дает врачу представления о системном действии лекарственного средства на центральную нервную систему (ЦНС), т.е. не формирует представления о развитии физиологических эффектов под влиянием препаратов, изменяющих синаптическую передачу в ту или иную сторону.
Настоящая работа имеет целью показать важность указанных положений для обоснованного практического использования лекарственных препаратов с психотропной активностью. Статья построена в виде изложения кратких тезисов, отражающих основные принципы системной организации деятельности мозга, с одной стороны, а с другой – в том же кратком виде описывает связанные с обозначенными механизмами положения общей психофармакологии.

А. Принципы иерархической организации деятельности ЦНС [1–11]

Тезис 1
Хорошо известно, что любая из функций мозга реализуется на системном уровне моторным актом. Начиная от простейших защитных рефлексов в ответ на болевое раздражение и до сложнейших поведенческих программ системного ответа изменения касаются status quo нейрона – основной единицы, составляющей иерархически сложную организацию мозга. Общее число нервных клеток – 1010–1011. В то же время на долю моторных нейронов приходится крайне малая часть. Их общее количество в наиболее богатых областях ЦНС (спинной мозг) составляет всего около 3–5% от всей популяции нейронов в этой области. Относительное число мотонейронов в высших отделах мозга еще меньше.
Число сенсорных нейронов, участвующих в передаче клеточного сигнала от рецептора к эффектору, существенно больше, поскольку нейрональные пути проведения сенсорного ответа в специфические области имеют на путях проведения нервных импульсов несколько релейных станций переключения сигналов. Однако и в этом случае их относительное содержание в мозге составляет ничтожную часть от общего количества нейронов, принимающих участие в организации работы ЦНС.
Таким образом, любое нейрохимическое воздействие, направленное на ЦНС, приходится главным образом на гигантскую массу нервных клеток, непосредственно не задействованных в восприятии сенсорной информации и исполнении моторного ответа. При этом необходимо заметить, что все нейроны головного мозга, учитывая общебиологические тенденции его онтогенеза, имеют и все специфические структуры, реагирующие на любое изменение химического пространства, и мотонейроны, также как и клетки сенсорных трактов, не могут являться исключением из этого правила.

Тезис 2
Основная функция нейрона сводится к его компараторной (сравнительной) роли. Любой нейрон, находящийся в системе отношений с окружающими его клетками (получает сигналы иногда от 10 тыс. до 20 тыс. нейронов), осуществляет свою компараторную функцию, которая опосредуется развитием и последующим распространением электрического сигнала по аксону (иннервирует до 5000–7000 клеток). В основе компараторной функции нейрона лежит его избирательная чувствительность к изменению локального электрического потенциала на мембране (возбуждающие и тормозящие постсинаптические потенциалы), возникающего в местах взаимодействия с другими клетками посредством организации синаптических контактов. Преобладание в структуре общего синаптического входа возбуждающих потенциалов над тормозящими (все конвергирующие на нейроне окончания контактирующих с ним клеток) служит сигналом для начала генерации клеточного потенциала, что является специфическим ответом любого нейрона. Если преобладает общий пул тормозящих потенциалов, нейрон не генерирует потенциал действия и прекращает проведение нервного импульса. Некоторые исследователи допускают, что максимальное число контактов приходится на нейроны, осуществляющие моторные акты.

Тезис 3
Многие нейроны образуют высокую плотность в отдельных регионах мозга (серое вещество – ядра мозга). Они могут посылать свои аксоны в другие скопления нервных клеток, также объединенные общей функциональной ролью передачи специфического сигнала в эффекторный отдел мозга или на периферию, а также в неспецифические структуры мозга. Значение такого механизма распространения сигнала связано, по всей видимости, с многоуровневой защитой от помех, которые могут возникать при полимодальном входе и восприимчивости нейронов к многим химическим стимулам. Формируемый таким образом мощный синаптический пул со стороны группы клеток афферентного возбуждения (например, со стороны множества сенсорных нейронов, возбуждающихся от первичных нейронов сенсорного входа) обеспечивает проведение возбуждения в генетически детерминированные мишени.
Таким образом формируются малые группы нейронов, объединенные в локальные нейрональные сети, одновременно генерирующие потенциалы действия, которые распространяются из таких очагов возбуждения как по специфическим трактам, так и по неспецифическим путям в эффекторные области ЦНС (популяции нейронов). Последние могут представлять собой как специфические пути сенсорного восприятия, так и неспецифические образования головного мозга, примером которого является ретикулярная формация. Итак, распространение сигнала (потенциалы действия, множественные потенциалы действия, пачечная активность нейронов) даже в условиях избирательного проведения физиологического сигнала задействует многие регионы мозга, которые, не участвуя в реализации специфического ответа, могут реагировать на этот сигнал и в соответствии с окружающей «синаптической обстановкой» способны вторично модулировать ответную реакцию.
Некоторые области мозга, имеющие скопления клеток (локальные сети), обладают функцией поддержания в них возбуждения засчет морфофункциональных условий, определяющих циркуляцию разрядов (положительная обратная связь) в замкнутых сетях (ядра шва, голубое пятно, ядра лимбической системы, ядра солитарного тракта и др.), создавая условия тонического напряжения. Для отдельных локальных нейрональных сетей характерна функция проведения сигналов при модуляции соотношения специфическое проведение/шум. Другие области мозга, опять же в силу морфофункциональных особенностей, обладают крайне низкими порогами возбудимости, что предопределяет их возбуждение в ответ на самые незначительные стимулы (гиппокамп, амигдала), которые распространяются в функционально связанные с ними регионы мозга.

Тезис 4
Конвергенция сигналов нервных импульсов на эффекторных структурах головного мозга замыкает формирование нейрональных цепей, реализующих интегративный ответ (моторный ответ или идеаторный продукт, который также почти всегда реализуется в виде двигательной или вегетативной реакции). Развитие результирующего действия в известной степени определяется сложностью взаимодействия и прохождения нервных импульсов в специфических и неспецифических путях мозга. Последние подчас способны существенно модулировать сигнал специфической активности путем задействования структур, связанных с ними вторично (например, формируя эмоциональную окраску события).
Вероятно, у человека в качестве одного из вариантов специфического сенсорного входа можно рассматривать образование идеаторной продукции, что по сути организации должно быть схоже с механизмами формирования нейрофизиологических реакций для других известных видов сенсорного восприятия.

Тезис 5
Все проводящие пути нервной системы функционируют вследствие преобразования электрического разряда в местах взаимодействий в химический сигнал. Последний может иметь объемный характер иннервации (спиловер), одновременно накрывающий большие популяции нейронов и синхронизируя их активность. Поличувствительность нейронов к нейроактивным агентам, лежащая в основе их компараторной функции, контролируется множеством нейромедиаторов и нейромодуляторов, определяющих характер изменения электрической активности нейронов.
Таким образом, нейрохимическая избирательность действия какого-либо агента не может отождествляться с однонаправленной селективностью функциональной активации, лежащей в основе развития физиологических ответов вследствие возбуждения популяций нейронов. Вероятная модулирующая функция средств, обладающих психотропной активностью, по-разному сказывается не только на деятельности малых сетей нейронов, но и на организации взаимодействия множества этих сетей между собой, образованных для реализации конкретной функции.

Тезис 6
Тонический тормозный контроль активности нейронов в сочетании с деятельностью физиологических пейсмейкеров лежит в основе физиологической координации и организации межцентральных взаимодействий нейрональных сетей, вовлеченных в физиологическую деятельность ЦНС. Изменение активности функциональных физиологических пейсмейкеров, определяющих тонус активности специфической нейрохимической системы, может вызвать дисрегуляцию выполнения физиологических функций, нарушая характер детерминированных взаимодействий между множеством нейрональных сетей.
Нейромедиаторы, обладающие универсальными тормозящими/активирующими свойствами, снижая/повышая проведение сигналов в нейрональных сетях, вероятно, не способны оказывать качественного влияния на специфические функции, вызывая диффузное изменение процессов возбуждения/торможения на всех уровнях включения задействованных нейрональных сетей. Физиологические механизмы, осуществляющие тормозный контроль нейронов, должны нормально «работать», либо получая эфферентную стимуляцию, либо при организации системы пейсмейкерной активности в популяции таких клеток. Максимально выраженные физиологические процессы тонического возбуждения при патологии могут оказаться резистентными не только к возбуждающему фармакологическому воздействию, но и к тормозящему тоже, поскольку при подобных состояниях системы тормозного интернейронального контроля уже пребывают в состоянии максимальной активности.

Заключение

Все средства, обладающие психотропной активностью, являются синаптотропными, т.е. способными воздействовать на процессы передачи нейрональных сигналов, модулируя нейрохимическую восприимчивость нейрона. Таким образом, специфика развития психотропных эффектов под влиянием лекарственных препаратов определяется их действием на жестко морфологически детерминированные системы организованных нейронов и модулирующим действием на системы в рамках функционально связанных малых групп нейронов (нейрональных сетей), формирующихся при реализации выполнения конкретной задачи. Дезинтеграция функциональной активности жестко детерминированной функции нейронов может иметь фатальные последствия для системной организации работы головного мозга. Модуляция активности нейронов в малых сетях может лежать в основе развития специфических психотропных эффектов. Поличувствительность нейронов к медиаторам и модуляторам синаптической передачи определяет сложность формирования межцентральных взаимоотношений между нейрональными сетями, участвующими в организации исполнения высших функций мозга.

Б. Положения общей фармакологии, определяющие эффективность использования психотропных препаратов [12–15]

Тезис 1
Действие психотропных препаратов реализуется через модуляцию активности нейронов преимущественно в гигантской нейрональной сети, при этом влияние препаратов на специфические высшие функции мозга связано с установлением стойких нейрохимических изменений метаболизма. Действие лекарственных средств на специфические сенсорные и моторные нейроны ограничено вследствие их недостаточного числа по сравнению с общей популяцией клеток, на которые приходится нейрохимическое воздействие, а также слабой модулирующей способностью препаратов вызывать изменения функциональной активности этих нейронов. Другими словами, даже узкоселективное воздействие в отношении отдельных нейрохических мишеней сопровождается модулирующим влиянием препарата на все нейроны мозга, однако проявляется в большей мере там, где наиболее высока плотность мишеней, влияющая на активность нейронов.

Тезис 2
Нейрохимическая активность психоактивных веществ определяется развитием быстрых неспецифических эффектов (непосредственное взаимодействие с нейрохимическими мишенями) и медленных специфических, формирующихся при длительном назначении лекарственных средств. Неспецифические эффекты проявляются практически сразу после назначения, но могут сохраняться на протяжении всего времени назначения препарата. Специфические эффекты формируются по мере установления лекарственного нейрохимического гомеостаза, ассоциированного с включением гетерогенных нейрохимических изменений 2, 3, n-го порядка в локальных нейрональных сетях (использующих в качестве медиаторов разные химические вещества) и могут сохраняться продолжительное время после отмены лекарственного средства.

Тезис 3
Неспецифические эффекты могут рассматриваться с позиции их деления на побочные реакции, которые, в свою очередь, в зависимости от этапа терапевтического воздействия и ведущих психопатологических симптомов на отдельных этапах лечения могут быть расценены либо как желательные, либо нежелательные, что во многом определяет приоритет выбора базового и адъювантного препарата. Развитие специфического эффекта отчетливо выражено в отношении симптомов, определяющих тонус и знак эмоционального реагирования, с минимальной выраженностью влияния непосредственно на аналитические и синтетические функции мозга. Клинический эффект в отношении последних, скорее всего, реализуется вторично вследствие изменения эмоционального отношения к восприятию патологической продукции мозга.

Тезис 4
Развитие терапевтического специфического действия устанавливается при формировании лекарственного гомеостаза, детерминированного длительным применением лекарственного препарата. Установлено, что начало действия антидепрессантов реализуется спустя 2 нед, а антипсихотиков – 4–6 нед. Еще более длительное время необходимо для формирования тимостабилизирующего и ноотропного эффектов. Терапевтические эффекты анксиолитиков и снотворных бензодиазепиновой структуры, также как и корректоров нейролепсии, развивается сразу с момента их применения, поскольку в основе их эффектов лежит прямое взаимодействие с нейрохимическими мишенями, непосредственно определяющими развитие клинических эффектов. Однако продолжительное назначение данных препаратов также может приводить к стойким нейрохимическим изменениям метаболизма в ЦНС.

Тезис 5
Стратегия выбора лекарственного средства, с одной стороны, определяется потенциальными нейрохимическими мишенями в соответствии с ведущими симптомами психопатологической картины психического расстройства, а с другой – обоснованными предположениями о вероятном корригирующем действии лекарственного препарата в перспективе развития неспецифических эффектов и установления «лекарственного гомеостаза». Сведения о физиологической роли отдельных медиаторных систем в развитии физиологических эффектов служат основой для выбора препарата в соответствии с его сродством к этим системам и оценкой потенциальных способностей модулирования активности для коррекции психических нарушений.

Тезис 6
Стратегия коррекции дозы при оценке изменения зависимых клинических эффектов отражает изменение последних в соответствии с периодом клиренса (пятикратный период полувыведения) препарата и предполагаемой динамикой изменения плазменной концентрации за этот период. Любые изменения психического состояния до установления обновленной равновесной концентрации препарата не отражают специфической динамики изменения клинической картины психического расстройства. Связь между изменениями клинической картины заболевания с коррекцией дозы может быть установлена не ранее чем по прошествии пятикратного периода полувыведения препарата. Указанные стратегии оценки изменения действующих доз в равной мере могут быть применимы для тактик наращивания и отмены базовых препаратов психотропной терапии. Тактика коррекции доз при проведении монотерапии и оценки терапевтической эффективности сводится к быстрому наращиванию дозы препарата до средней терапевтической и установлению равновесной концентрации (пятикратный период полувыведения), связанной с дозозависимым «лекарственным гомеостазом».
Препараты, для которых быстрые неспецифические эффекты ассоциированы с развитием специфического действия (производные бензодиазепинов), в большей степени, чем средства иной активности, ассоциированы с данной зависимостью. Для препаратов, медленно формирующих лекарственный гомеостаз (антипсихотики и антидепрессанты), появление изменений в клинической картине заболевания может быть отставлено и по истечении пятикратного периода полувыведения еще на время, необходимое для установления «обновленного» нейрохимического гомеостаза. Эквипотенциальность действия психотропных лекарственных препаратов при заменах (перерасчет доз) следует определять, основываясь на соотношении эффективных рекомендуемых производителем доз для каждого препарата по терапевтическому специфическому эффекту, а не по неспецифическим реакциям.

Тезис 7
Большинство современных препаратов, обладающих психотропной активностью, рекомендуются к назначению с частотой 1, максимум 2 раза в сутки. Между тем препараты предыдущего поколения часто рекомендовались к назначению до 3–4 раз в сутки (при этом время установления равновесной концентрации для средств II поколения чаще меньше, чем для «классических» препаратов). Исходя из фазности действия препаратов, обладающих специфическим и неспецифическим действием, следует полагать, что если в определенной фазе терапии для коррекции психических нарушений необходимо наличие неспецифических эффектов, то кратность назначения препаратов фактически может ограничиваться лишь величиной суточной дозы, в соответствии с которой определяется величина однократной дозы при разной частоте введения. При отсутствии показаний для назначения средств с целью достижения неспецифического эффекта представляется вполне допустимым однократное назначение препарата в удобное время (если режим его приема не связан с приемом пищи) вслед за периодом достижения равновесной концентрации в плазме крови.

Тезис 8
Быстрая отмена психотропной терапии способна приводить к изменению состояния, в основе которого могут преобладать симптомы текущего заболевания и/или появление симптомов «лишения/абстиненции». Последние наиболее отчетливо проявляются при отмене препаратов, непосредственно стимулирующих нейромедиаторную активность. Их выраженность прямо коррелирует с продолжительностью назначения препарата. Симптомы «лишения» чаще всего являются обратными по знаку эффектам, что были достигнуты в результате применения психотропного препарата.

Тезис 9
Проведение комбинированной терапии оправданно в случае неэффективности двух ранее адекватно проведенных курсов лечения препаратами разных химических производных. При проведении комбинированной терапии всегда определяется препарат базовой терапии, к которому добавляются адъювантные препараты. В исключительных случаях допустимо использование средств адъювантной терапии перед или одновременно с препаратом базового лечения, однако продолжительность назначения адъювантного средства носит кратковременный характер (до коррекции резистентных симптомов).

Заключение

Любые средства, обладающие психотропной активностью, являясь синаптотропными, изменяют функциональную деятельность всей популяции нейронов ЦНС. Развитие любых психотропных эффектов при назначении психотропных средств связано с этапами формирования «быстрых» неспецифических реакций и «медленной» нейрохимической перестройкой обмена мозга, лежащей в основе появления специфических эффектов (антипсихотический, антидепрессивный, ноотропный, тимостабилизирующий). Адекватность выбора лекарственного препарата определяется корригирующим действием в отношении патологического нейрохимического метаболизма, лежащего в основе клинических проявлений психического расстройства. Коррекция эффективных доз на этапах терапии должна учитывать нелинейный характер развития эффектов, а оценка психического состояния проводится не ранее чем после периода времени, включающего пятикратное полувыведение препарата.
В основе рационального назначения комбинированной терапии лежит принцип разграничения средств в соответствии с базовой и адъювантной терапией.
Таким образом, основу адекватного применения препаратов при лечении психических нарушений составляют положения, описывающие механизмы развития психических реакций в совокупности с принципами общей фармакологии. Применение этих положений на практике является залогом патогенетического применения лекарственных средств, потенциально способных модулировать состояние высших функций и корригировать симптомы психического расстройства, изменяя нейрохимическую чувствительность нейронов и физиологические механизмы системных реакций головного мозга.
Получить селективно действующий препарат в отношении коррекции специфического симптома или синдрома не представляется возможным в принципе, во-первых, из-за того, что нейрон поличувствителен к различным активным агентам. Во-вторых, участие нейрональных цепей в осуществлении какого-либо действия не является постоянным, а в силу пластичности механизмов головного мозга изменяется и биологический субстрат, на который приходится действие лекарственных средств

---

Сведения об авторах
Козловский Владимир Леонидович – д-р мед. наук, гл. науч. сотр., науч. рук. отд-ния психофармакологии и фармакотерапии больных с резистентными состояниями ФГБУ СПб НИПНИ им. В.М.Бехтерева
Масловский Сергей Юлианович – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния психофармакологии и фармакотерапии больных с резистентными состояниями ФГБУ СПб НИПНИ им. В.М.Бехтерева. E-mail: maslovsky@inbox.ru