Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2017

Жан Деле и Пьер Деникер были первооткрывателями специфического антипсихотического эффекта хлорпромазина, первыми, кто понял, что хлорпромазин является не просто седатиком, а препаратом, способным избирательно устранять бред, галлюцинации и нарушения мышления. С их открытия началась эра психофармакологии, изменившей жизнь миллионов психически больных во всем мире и радикально гуманизировавшей и деинституционализировавшей психиатрию.
Ключевые слова: Жан Деле, Пьер Деникер, история психиатрии, психофармакология, хлорпромазин, нейролептик, гуманизация психиатрии, деинституционализация.
yubykov@gmail.com
Для цитирования: Быков Ю.В., Беккер Р.А. Жан Деле и Пьер Деникер – пионеры психофармакологии. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (1): 66–70.

Jean Delay and Pierre Deniker: the pioneers in psychopharmacology

Yu.V.Bykov1, R.A.Bekker2
1Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310;
2Ben-Gurion University at Negev. 8410501, Israel, Beer-Sheba

Jean Delay and Pierre Deniker were those psychiatrists who first discovered the specific antipsychotic effect of chlorpromazine and first realized that it is not just one another sedative agent, but a powerful agent capable to specifically alleviate hallucinations, delusions and thought disorder & behavioral disorganization. Their discovery led to rapid introduction of many new psychopharmaceuticals and to whole era of psychopharmacology. This, in turn, led to humanization and deinstitutionalization of a whole psychiatry as a specialty.
Key words: Jean Delay, Pierre Deniker, history of psychiatry, psychopharmacology, chlorpromazine, neuroleptic, humanization of psychiatry, deinstitutionalization.
yubykov@gmail.com
For citation: Bykov Yu.V., Bekker R.A. Jean Delay and Pierre Deniker: the pioneers in psychopharmacology. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (1): 66–70.

---

Сегодня лечение самых разных психических заболеваний невозможно представить без применения психофармакологических средств, в частности антипсихотиков. Уже давно ушли в историю те времена, когда единственными показаниями для применения антипсихотиков считались шизофрения и другие психозы. На сегодняшний день показания к применению многих препаратов этой группы намного шире: это и маниакальные состояния, и депрессии (причем не только психотические их формы), и нормотимическая профилактика рецидивов фазных аффективных расстройств, и тяжелые или резистентные тревожные расстройства, и неспецифическая агрессивность при деменции и др. Более того, показания к применению антипсихотиков давно перешагнули рамки психиатрии: многие препараты этой группы с успехом применяются и в неврологии (при лечении диссомнических состояний, болевых синдромов и др.), и в общесоматической медицине (например, как противорвотные, или в качестве компонента премедикации перед неприятными или болезненными вмешательствами и др.), а также в наркологии. Но, что еще более важно, зарождение первых антипсихотиков дало импульс к зарождению психофармакологии как таковой: именно из изучения свойств и химической структуры первых антипсихотиков выросли и первые трициклические антидепрессанты, и даже само представление о принципиальной возможности лечения психических заболеваний лекарствами, противоречившее всей традиционной философской парадигме о неизлечимости психических заболеваний.
Почти 30 лет назад на смену антипсихотикам I поколения, которые сейчас принято называть традиционными, или типичными, пришли так называемые антипсихотики II поколения, или атипичные. Их важнейшими преимуществами перед традиционными антипсихотиками являются более низкая частота экстрапирамидных побочных явлений и акатизии, сравнительная редкость вызываемого ими вторичного нейролептического дефекта (вторичной, нейролептикиндуцированной, негативной симптоматики) и нейролептической депрессии, меньшее негативное влияние на когнитивные функции больных и иногда даже положительное воздействие на их когнитивное функционирование, на аффективную сферу и социализацию больных шизофренией, на проявления негативной симптоматики. Таким образом, современные атипичные антипсихотики обладают не только лучшей переносимостью, обеспечивающей более высокую комплаентность больных, но и более широким спектром воздействия на разные проявления болезни. Тем не менее традиционные типичные антипсихотики и сегодня не потеряли своего значения, особенно в случаях резистентности к атипичным антипсихотикам, их непереносимости или недоступности или в случаях, когда необходимо быстрое купирование острого психомоторного возбуждения и агрессивности, и нежелательное в обычных условиях побочное экстрапирамидное и «апато-абулизирующее» действие типиков в этих случаях оказывается важным преимуществом, обеспечивающим быстрое моторное успокоение, своего рода «психофармакологическое связывание» островозбужденных больных.
К сожалению, сегодня не каждый молодой российский психиатр, назначающий антипсихотики и антидепрессанты, знает и помнит, кому же обязана мировая психиатрия открытием первого в истории антипсихотика и зарождением психофармакологии как науки. Поэтому цель этой нашей статьи – напомнить о двух замечательных французских психиатрах, Жане Деле и Пьере Деникере, благодаря которым впервые стало возможным лекарственное лечение психических заболеваний. Значение этого открытия выходит далеко за рамки психиатрии: оно имело огромные социальные последствия, радикально революционизировало и гуманизировало психиатрию и создало предпосылки для деинституционализации психиатрии, для интеграции ранее считавшихся хроническими и неизлечимыми психически больных в общество, для зарождения концепции прав психически больных. В этой статье мы вначале дадим краткую биографическую справку о каждом из ученых, после чего перейдем непосредственно к описанию истории внедрения первого антипсихотика в практику.

Ж.Деле родился 14 ноября 1907 г. в городе Байон (Франция). В возрасте 15 лет, окончив школу экстерном за последние два класса, он поступил на медицинский факультет в Париже. Там, уже будучи студентом, он выбрал специализацию по психиатрии, так как боялся вида крови, что не давало ему возможности избрать хирургическую специализацию (B.Blackwell, 2002). В 1928 г. Ж.Деле стал стажером и самым молодым врачом в одной из парижских психиатрических больниц. В 1939 г. он присоединился к сотрудникам больницы Святой Анны в Париже. Впоследствии, в возрасте 39 лет, он возглавил психиатрическое отделение этой больницы и в этой должности оставался до своего ухода на пенсию в 1970 г. (в возрасте 63 лет). В возрасте 31 года Ж.Деле получил звание профессора в области медицины, став самым молодым профессором психиатрии во Франции, а к середине Второй мировой войны он получил докторскую степень в области литературы (B.Blackwell, 2002). Известно, что он выступал экспертом-консультантом на Нюрнбергском процессе, где он освидетельствовал Рудольфа Гесса и Юлиуса Штрайхера и подтвердил их вменяемость (эти высокопоставленные нацистские преступники пытались избежать наказания, симулируя помешательство). Ж.Деле был убежденным противником нацизма, а к режиму Виши относился с брезгливым презрением.
Ж.Деле был председателем I Международного конгресса по психиатрии, состоявшегося в Париже в 1950 г., а в 48 лет был избран членом Французской академии медицины, став одним из самых молодых академиков (B.Blackwell, 2002). Именно ему принадлежит не только честь открытия антипсихотического эффекта хлорпромазина, но и честь изобретения самого термина «нейролептик» (в наше время уже устаревшего). Кроме того, уже после открытия антипсихотического действия хлорпромазина Ж.Деле, изучая опыт индийских врачей, открыл антипсихотические свойства резерпина и внедрил его в психиатрическую практику. Его научная скромность была такова, что, открыв резерпин, он публично заявил, что первооткрывателями нейролептиков на самом деле являлись не они с П.Деникером, а индийские врачи, и что честь этого открытия принадлежит кому-то из глубины веков. Научные интересы Ж.Деле не ограничивались только изучением антипсихотиков: он изучал также и антидепрессанты, а в конце своей научной карьеры посвятил немало времени изучению таких серотонинергических галлюциногенов, как ЛСД, псилоцибин и мескалин, которые он называл «онейрогениками». Безусловно, самым крупным научным открытием Ж.Деле являлось открытие антипсихотического действия хлорпромазина (названного тогда Largactil). В 1960 г. Ж.Деле председательствовал на I Конгрессе по психосоматической медицине.
Ж.Деле был первым в истории ученым, который два раза подряд избирался президентом Международной психиатрической ассоциации (1950, 1957 гг.). Также он был одним из сооснователей Международной коллегии нейропсихофармакологии (CINP), а затем в 1966 г. был избран президентом CINP. За время своей долгой и плодотворной научной карьеры Ж.Деле опубликовал более 40 книг, а также более 700 научных статей по разным областям психиатрии и психофармакологии (B.Blackwell, 2002).
Жан Деле умер 29 мая 1987 г. в Париже.

П.Деникер родился в Париже 16 февраля 1917 г. Был участником Второй мировой войны в рядах французской армии Сопротивления и был награжден Военным крестом. В 1945 г. П.Деникер защитил докторскую диссертацию по медицине и был назначен директором психиатрической клиники Святой Анны в Париже, в которой он проработал до 1985 г. В 1961 г. он стал профессором в области психиатрии и неврологии. Он также был избран академиком Национальной медицинской академии. За его научные заслуги он был удостоен ордена Почетного легиона (одна из наивысших государственных наград Франции) и Национального ордена за заслуги.
П.Деникер был удостоен многих наград, в том числе премии Ласкера в 1957 г., за внедрение хлорпромазина в психиатрическую практику (D.Healy, 1998). Впоследствии он сыграл выдающуюся роль в развитии CINP, возглавив ее в 1972 г. после избрания ее президентом. Он написал серию ключевых статей и книг с изложением истории открытия антипсихотиков и впервые описал их экстрапирамидные побочные эффекты (P.Deniker, 1970; 1983). Он также был одним из первых, кто обратил внимание на принципиальную важность минимизации экстрапирамидных побочных эффектов, на их связь со вторичной негативной симптоматикой и нейролептической депрессией и со снижением общей эффективности антипсихотической терапии и выдвинул концепцию лечения психозов минимально необходимыми дозами, в то время как ученые и врачи-практики в других странах в то время обычно стремились (и до сих пор нередко стремятся) к максимизации или необоснованному завышению доз антипсихотиков. Вообще из воспоминаний современников известно, что П.Деникер был чутким, внимательным и наблюдательным врачом-клиницистом, а также отличался гуманностью и корректностью отношения к больным (D.Healy, 1998). В 1975–1998 гг. он был редактором журнала «L'encéphale».
Умер П.Деникер в Париже 17 августа 1998 г. в возрасте 81 года.

Предпосылки для внедрения первого нейролептика в психиатрическую практику

Считается, что слово «психофармакология» впервые был использовано в 1920 г. Дэвидом Махтом, американским фармакологом, в названии своей статьи, описывающей эффекты жаропонижающих препаратов, таких как хинин и ацетилсалициловая кислота, по их влиянию на «нервно-мышечную координацию» (D.Macht, 1920). Зачатки психофармакологии уходят корнями вглубь веков, к Гиппократу, пытавшемуся применять для лечения депрессий вино, настойки опия и конопли, а для лечения маний – минеральную воду с Крита, которая, как установил позже Парацельс, была богата солями лития, магния и брома. С конца XIX в. психиатры пытались применять для лечения психических заболеваний хлоралгидрат, паральдегид, барбитураты. Тем не менее до 1950 г. такой научной дисциплины, как психофармакология, еще не существовало. Равным образом не существовало до 1950 г. и никакой мало-мальски эффективной и специфичной терапии психических заболеваний: все известные на то время препараты способны были давать лишь неспецифическую седацию, но не более того (T.Ban, 2007).
Физиологи, изучая механизмы поддержания сна и бодрствования, обнаружили, что наряду с катехоламинами (адреналином, норадреналином, дофамином) большую роль в этих процессах играет гистамин, выделяющийся в туберомамиллярном ядре гипоталамуса при пробуждении и способствующий поддержанию бодрствования. На этой основе у нейрохирурга Анри Лабори в 1949 г. родилась идея о том, что тревога и возбуждение, которые испытывают многие пациенты перед операцией и которые мешают проявлению действия анестетиков и вынуждают увеличивать их дозы, могут быть связаны с избытком гистамина в мозгу и что включение препаратов, снижающих или блокирующих эффекты гистамина, в премедикацию способно не только снять тревогу и возбуждение, но и облегчить индукцию в наркоз и позволить снизить дозы анестетиков (C.Ramachandraiah и соавт., 2009). Помимо этого, А.Лабори предположил, что избыточное выделение гистамина в организме во время операции может приводить к таким неблагоприятным эффектам, как шоковые и коллаптоидные состояния, снижение эффективности обезболивания, пробуждение во время операции, посленаркозное возбуждение, тревога и возбуждение перед операцией, и даже летальный исход (Э.Р.Кандель, 2012).
С целью уменьшить влияние гистамина на организм А.Лабори начал экспериментировать с добавлением к стандартной тогда премедикации барбитуратами и атропином или скополамином доступного тогда первого антигистаминного средства – дифенгидрамина (Димедрол). Результаты применения дифенгидрамина А.Лабори не понравились, так как этот препарат часто вызывал вместо желаемого успокоения больного проблематичную сонливость и неспособность выполнять словесные команды или холинолитическое опьянение и парадоксальное возбуждение. Поэтому А.Лабори попросил знакомого химика-фармаколога Поля Коче поискать более селективные, лишенные холинолитических побочных эффектов, антигистаминные средства. Так родилось фенотиазиновое производное – прометазин (Пипольфен, Дипразин), результаты использования которого значительно больше удовлетворили А.Лабори в его поисках оптимального средства для премедикации. Он стал стандартно применять прометазин наряду с барбитуратами и скополамином для премедикации, облегчения введения в наркоз и предотвращения хирургического шока и назвал эту смесь «литический коктейль» (или «коктейль для анестезии»). Вскоре А.Лабори попросил того же П.Коче синтезировать антигистаминный препарат, который бы мог вызывать еще более сильную седацию и успокоение, а также сильнее, чем прометазин, снижал температуру тела. Так, путем небольшой модификации молекулы прометазина, родился хлорпромазин, который А.Лабори и стал применять – вместе с прометазином или вместо его – в премедикации с барбитуратами и скополамином.
А.Лабори считал, что снижение температуры тела очень важно для минимизации хирургического шока, так как оно снижает мозговой метаболизм и потребление кислорода, и пытался использовать хлорпромазин и прометазин вместе с физическим охлаждением тела для индукции искусственной гипотермии в ходе наркоза. При этом он обнаружил, что хлорпромазин, введенный в вену в дозе от 50 до 100 мг, вызывает у хирургических пациентов выраженную седацию, но без потери сознания и лишь с незначительной сонливостью и тенденцией к засыпанию, и облегчает индукцию в наркоз и снижение температуры тела (T.Ban A., 2007). Он также заметил, что возбужденные, тревожные или агрессивные пациенты, включая психически больных, которым тоже приходилось делать операции, под воздействием прометазина и особенно хлорпромазина становились гораздо спокойнее, у них купировались возбуждение, тревога и агрессивность и возникало своеобразное состояние расслабления, апатии и полного безразличия к окружающему, которое А.Лабори назвал «атараксией» (C.Ramachandraiah и соавт., 2009). Ни один известный тогда препарат, включая барбитураты, морфин, хлоралгидрат, скополамин, не вызывал похожей картины.
Мощное успокаивающее действие хлорпромазина на возбужденных, тревожных и агрессивных больных перед операцией произвело на А.Лабори такое сильное впечатление, что он задумался о том, нельзя ли попытаться применить этот препарат для успокоения возбужденных, агрессивных и тревожных пациентов, страдающих психическими расстройствами, вне контекста предстоящей операции. А.Лабори придавал большое значение в механизмах действия хлорпромазина его вегетостабилизирующему действию, способности уменьшать нейровегетативные реакции на хирургический стресс. Его первая работа по хлорпромазину была опубликована в 13-м февральском номере «La Presse Médicale» в 1952 г. под названием «Новый вегетативный стабилизатор» (H.Laborit и соавт., 1952).
После написания и публикации этой работы в соответствии с выводами, которые он сделал на основе своих наблюдений за действием хлорпромазина на больных перед операцией, А.Лабори попытался убедить знакомых французских психиатров в возможности терапевтического использования этого препарата в психиатрии и побудить их к проведению экспериментов с этим препаратом (C.Ramachandraiah и соавт., 2009). Первым психиатром, которого А.Лабори удалось «сагитировать» попробовать хлорпромазин, была его подруга психиатр Корнелия Карти. Однако Корнелия боялась применить хлорпромазин сразу на пациентах и решила сначала попробовать его на себе. Но после введения 100 мг хлорпромазина в вену и резкого вставания она упала и потеряла сознание (с ней случился ортостатический коллапс), утратив при этом контроль за мочеиспусканием, после чего она категорически отказалась от попыток применения хлорпромазина у своих больных. Запретил подобные эксперименты и главврач той клиники, где работала К.Карти. А.Лабори пришлось искать других людей, согласных на такой эксперимент.
Поскольку некоторые психиатры использовали для купирования возбуждения у своих пациентов обливания холодной водой, обертывание мокрыми холодными простынями и другие подобные методы физического охлаждения, то А.Лабори воспользовался тем фактом, что хлорпромазин облегчает вызывание искусственной гипотермии, для того чтобы убедить коллег-психиатров – полковника медслужбы доктора Жана Парера, капитанов медслужбы докторов Жозефа Амона и Жана Веллю из военного психоневрологического госпиталя Валь-де-Грейс в Париже – попробовать хлорпромазин на одном из своих больных, 24-летнем П.Жаке с маниакальным возбуждением (A.Caldwell, 1970). П.Деникер узнал об исследованиях А.Лабори от своего шурина-хирурга и обратился в фирму-производитель Ron-Poulenc с просьбой предоставить немного Ларгактила для исследований.

Внедрение первого антипсихотика в психиатрическую практику

Сохранились данные о том, что первые клинические исследования хлорпромазина в больнице Святой Анны у П.Деникера и Ж.Деле в Париже начались 24 марта 1952 г. сразу у нескольких пациентов (A.Caldwell, 1970). В отличие от первоначальных экспериментов А.Лабори и его коллег из госпиталя Валь-де-Грейс П.Деникер и Ж.Деле применяли хлорпромазин не только у больных с манией и не только при возбуждении, но и у относительно спокойных больных шизофренией и другими психозами. Кроме того, они в отличие от А.Лабори и его коллег принципиально с самого начала применяли хлорпромазин в монотерапии, а не в комбинации с барбитуратами, бромидами, опиатами и электросудорожной терапией, как это имело место в случае Жака П. Именно это позволило Ж.Деле и П.Деникеру подметить необычные свойства хлорпромазина и его специфичность.
Так как первоначально считалось, что свой специфический и необычный успокаивающий эффект хлорпромазин оказывает за счет понижения температуры тела и замедления обмена веществ, то для усиления действия хлорпромазина на первых больных, у которых он испытывался, к их телу прикладывали пакеты со льдом (T.Ban, 2007). При этом Ж.Деле и П.Деникер обнаружили, что возбуждение у больных купировалось необычно быстро и, что самое важное, вслед за купированием возбуждения быстро редуцировались бред и галлюцинации. Через 1–2 мес лечения более 1/2 больных были выписаны в ремиссии, что было крайне необычным для того времени явлением. Дальнейшее изучение эффектов хлорпромазина у других больных показало, что хлорпромазин не только гораздо эффективнее купирует возбуждение, чем любой из ранее применявшихся в психиатрии препаратов, таких как скополамин, морфин, барбитураты, хлоралгидрат или паральдегид, но и обладает своеобразным специфическим редуцирующим воздействием на бред и галлюцинации, чего не наблюдалось ни у одного из перечисленных препаратов (T.Ban, 2007).
Таким образом, Ж.Деле и П.Деникер сумели показать, что хлорпромазин и близкие к нему препараты – это не просто еще одно очередное успокаивающее средство по типу барбитуратов, которых к тому времени было синтезировано уже немало, но специфические антипсихотические средства, иначе говоря, средства, эффективно устраняющие психотические проявления при шизофрении, маниакальных и других психозах. Необычное, специфическое успокаивающее действие хлорпромазина при психозах было охарактеризовано ими как «психоседативное», в противоположность гипноседативному действию барбитуратов и хлоралгидрата. Такое разделение подчеркивало тот факт, что хлорпромазин способен эффективно успокаивать психически больных, не вызывая в то же время чрезмерной сонливости и оглушенности, свойственной барбитуратам, и не выключая сознание. Хлорпромазин и близкие к нему препараты, первые специфические и эффективные средства лечения тяжелых психических заболеваний, произвели настоящую революцию в психиатрии (Э.Р.Кандель, 2012). Первоначально для обозначения этой группы препаратов Ж.Деле и П.Деникером было предложено название «атарактики», или «большие транквилизаторы», отражающее специфическое состояние безразличия (атараксии) и сильного общего успокоения, наступающее при действии этих препаратов. Однако вскоре к ним пришло понимание, что терапевтический эффект хлорпромазина и его аналогов не только не ограничивается и не исчерпывается вызыванием «атараксии» или сильным седативным действием, но даже и не связан с ним, и непропорционален степени вызываемой седации и атараксии.
Со временем и накоплением опыта применения хлорпромазина Ж.Деле и П.Деникер заметили, что у большинства тогдашних пациентов с шизофренией использование этого препарата в суточной дозе 75 мг было достаточным для купирования психомоторного возбуждения и позитивной симптоматики, однако при этом возникал специфический симптомокомплекс, состоявший не только из эмоционального безразличия («атараксии»), но и из специфических экстрапирамидных проявлений (лекарственный паркинсонизм), а также угнетения вегетативной реактивности. Они предложили для характеристики этого симптомокомплекса термин «нейролептический синдром» и смогли показать, что антипсихотическое действие хлорпромазина более или менее пропорционально степени вызываемого им лекарственного паркинсонизма (т.е., как мы знаем сегодня, степени D2-блокады в нигростриарной системе, которая отражает степень D2-блокады в нужных для лечебного эффекта областях мезолимбики и мезокортики), а не степени седации. На этом основании 3 года спустя после первого описания нейролептического синдрома, в 1955 году, Ж.Деле предложил называть эту группу препаратов не «большими транквилизаторами» или «атарактиками», а «нейролептиками», подчеркивая специфичность их действия и необходимость достижения умеренной «нейролепсии», т.е. легкой степени лекарственного паркинсонизма, для получения лечебного эффекта (C.Ramachandraiah и соавт., 2009).
Внедрение хлорпромазина в психиатрическую практику сталкивалось со значительными трудностями вследствие психиатрического нигилизма, веры многих психиатров, особенно старшего поколения, в неизлечимость психических заболеваний, а также вследствие сопротивления «инсулинового лобби» (психиатры, практиковавшие инсулинокоматозная терапия, были своего рода «элитой» психиатрии, поскольку применение метода было сложным и требовало особых условий, вследствие этого они получали большие зарплаты и активно сопротивлялись «низведению психиатрии до уровня пичканья таблетками и уколами»). Особенно мощным в силу ряда исторических причин сопротивление внедрению хлорпромазина было в США. Одной из причин было то, что в США исторически были весьма сильны позиции фрейдистского психоанализа, и, хотя сам З.Фрейд считал свой метод непригодным для лечения шизофрении, но многие его фанатичные последователи в США искренне считали, что любые психиатрические заболевания, включая шизофрению, могут и должны лечиться исключительно психотерапией и прежде всего психоанализом. В этом свете представляют интерес данные о том, что Ж.Деле и П.Деникер еще в 1955 г. несколько раз ездили в США с целью убедить американских психиатров в целесообразности применения хлорпромазина и других первых антипсихотиков (D.Healy, 1998). Последовавшие в течение 6 мес 1955 г. 6 публикаций Ж.Деле и П.Деникера, посвященные применению хлорпромазина, заложили основу для его широкого применения в мировой психиатрии и убедили многих колеблющихся (T.Ban, 2007). Интересно отметить, что первоначально, во многом из-за упомянутого давления психоаналитического лобби, Торазин (так назывался в США хлорпромазин) был зарегистрирован в США Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств только в качестве противорвотного средства (в отличие от Ларгактила в Европе, применение которого изначально не ограничивалось), и вплоть до 1970 г. Торазин американскими психиатрами формально применялся off-label. И только в 1970 г., под давлением родственников пациентов и зарождающейся в США биологической психиатрии, Торазин в США был зарегистрирован официально в качестве именно антипсихотика.
В начале зарождения эры антипсихотиков П.Деникер сразу отметил, что при чрезмерном увеличении доз вызываемый хлорпромазином и другими подобными препаратами экстрапирамидный синдром и общая поведенческая токсичность увеличиваются, а антипсихотический эффект может даже снизиться, и установил, что чрезмерно завышенных доз следует избегать, выдвинув при этом концепцию «нейролептического порога», оптимального баланса между проявлением легкой нейролепсии и достаточным лечебным эффектом. Выдвинутая П.Деникером концепция «нейролептического порога», постулировавшая теоретическую возможность найти такую дозу антипсихотика, которая будет давать достаточный антипсихотический эффект, но не будет вызывать чрезмерной нейролепсии, чрезмерной поведенческой токсичности и выраженных экстрапирамидных побочных явлений, сыграла огромную роль во всем дальнейшем развитии психиатрии. Именно на этой концепции, на представлении о возможности избежать выраженных экстрапирамидных побочных явлений, одновременно добиваясь не просто хорошего, а оптимального антипсихотического эффекта, базировался упорный поиск антипсихотиков II поколения (так называемых атипичных антипсихотиков), которые и должны были вызывать меньше экстрапирамидных побочных явлений.
Авторитет и влияние П.Деникера во Франции были столь велики, что он оказал воздействие на всю тогдашнюю практику назначения антипсихотиков в своей родной стране. В то время как психиатры других стран в стремлении добиться лучшего антипсихотического эффекта пытались максимально наращивать дозы антипсихотиков вплоть до изобретения таких методов, как «быстрая нейролептизация» или «мажептиловый/галоперидоловый химиошок» [документированы случаи использования до 500 (!) мг галоперидола с соответствующим влиянием на интервал QT], П.Деникер не только сам стремился избегать чрезмерного завышения доз антипсихотиков, но и активно пропагандировал свой подход. Вследствие этого во Франции как средние дозы антипсихотиков, так и средний уровень побочных эффектов от их применения были ниже, чем в других европейских странах и в США при сопоставимой или даже лучшей средней эффективности лечения (D.Healy, 1998).
Хлорпромазин стал доступен по рецепту врача во Франции под фирменным названием Largactil уже с ноября 1952 г. (A.Caldwell, 1970). Впоследствии в течение короткого периода (всего за 3 года, с 1953 по 1955 г.) практика лечения психозов хлорпромазином широко распространилась по всему миру. К концу 1955 г. появились сообщения о применении хлорпромазина у психиатрических пациентов из Швейцарии, Великобритании, Канады, Германии, Венгрии, Латинской Америки, США, Австралии и СССР (T.Ban, 2007). Два года спустя, в 1957 г., важность хлорпромазина была признана научным сообществом: П.Деникеру была вручена престижная премия за его ведущую роль в деле внедрения препарата в психиатрию и развития психофармакологии как науки (T.Ban, 1994).
Революционные изменения, произведенные лечением хлорпромазином, произвели большой гуманизирующий эффект в психиатрии, оставили в прошлом смирительные рубашки, частое и длительное применение вязок, изоляции, принудительное кормление, а также различные негуманные, насильственные и часто неэффективные методы «лечения» и, что самое главное, создали возможность для полноценной социализации больных, возвращения их к жизни в обществе, значительной деинституционализации психиатрии – сокращения числа постоянно живущих в стационарах, институционализированных больных (B.Blackwell, 2002). Едва ли не более важным было то, что открытие хлорпромазина окончательно уничтожило базу для терапевтического нигилизма в психиатрии, показав принципиальную возможность лекарственного лечения психических заболеваний, и ознаменовало собой начало эры современной биологической психиатрии. И у истоков этого стояли Ж.Деле и П.Деникер.

---

Сведения об авторах
Быков Юрий Витальевич – ГБОУ ВПО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве