Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2017
Выбор оптимальной терапевтической тактики у больных шизофренией №02 2017
Номера страниц в выпуске:38-43
Обзор посвящен вопросам длительной антипсихотической терапии шизофрении, ее влиянию на социальное функционирование и качество жизни больных; эффективности и безопасности различных антипсихотиков, в том числе с позиции соматического благополучия пациентов, смене препаратов и возможностям их комбинированного применения.
Ключевые слова: шизофрения, антипсихотическая терапия, арипипразол.
Для цитирования: Петрова Н.Н. Выбор оптимальной терапевтической тактики у больных шизофренией. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (2): 38–43.
Ключевые слова: шизофрения, антипсихотическая терапия, арипипразол.
Для цитирования: Петрова Н.Н. Выбор оптимальной терапевтической тактики у больных шизофренией. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (2): 38–43.
Обзор посвящен вопросам длительной антипсихотической терапии шизофрении, ее влиянию на социальное функционирование и качество жизни больных; эффективности и безопасности различных антипсихотиков, в том числе с позиции соматического благополучия пациентов, смене препаратов и возможностям их комбинированного применения.
Ключевые слова: шизофрения, антипсихотическая терапия, арипипразол.
Для цитирования: Петрова Н.Н. Выбор оптимальной терапевтической тактики у больных шизофренией. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (2): 38–43.
N.N.Petrova
Saint Petersburg State University. 199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Universitetskaia nab. d. 7/9
petrova_nn@mail.ru
The review is devoted to problems of long-term antipsychotic treatment of schizophrenia, its impact on social functioning and quality of life of patients; efficacy and safety of different antipsychotics, including the somatic well being of patients, switching of antipsychotics and the possibilities of their combined use.
Key words: schizophrenia, antipsychotics, aripiprazole.
For citation: Petrova N.N. Choice of optimal therapeutic tactics in patients with schizophrenia. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (2): 38–43.
Социально-личностное восстановление (recovery) больных шизофренией сопровождается функциональными изменениями с неуклонным расширением и углублением их содержания [1]. Несмотря на выраженные нарушения социального функционирования, до 20–30% больных при адекватной терапии достигают степени «социального выздоровления» или ремиссии с минимальной симптоматикой [2]. Социальное функционирование пациентов считается одним из наиболее важных критериев выздоровления при шизофрении [3]. Современная концепция оценки эффективности лечения шизофрении должна отражать всю гетерогенность течения заболевания и его исходов, а также диапазон эффектов различных лекарственных средств, включая функциональные и когнитивные составляющие ремиссии при шизофрении [4]. Показатели социального функционирования больных включены отечественными авторами в критерии ремиссионного течения заболевания [5]. Стандартизированные клинико-функциональные критерии терапевтической ремиссии при шизофрении разработаны на основе сочетания категориального и дименсионального подходов и дифференцированно оценивают достижение ремиссии при разных диагнозах по Международной классификации болезней 10-го пересмотра, а также учитывают социальное и повседневное функционирование пациентов [6]. Наиболее полное восстановление социального функционирования и качества жизни больных шизофренией становится сегодня одним из основополагающих критериев выбора оптимальной терапевтической тактики [7].
Показано, что пациенты, регулярно получающие поддерживающую терапию в ремиссии, имеют достоверно более высокий уровень функционирования, а побочные эффекты поддерживающей терапии негативно сказываются на социальном функционировании [8]. При этом на этапе ремиссии заболевания меняется сравнительная актуальность целей лечения со смещением акцента на негативные симптомы и безопасность терапии при сохранении ее эффективности [9]. Особое внимание должно быть уделено переносимости применяемых антипсихотиков, поскольку соматическое здоровье больных шизофренией хуже, чем в общей популяции, а прием лекарственных препаратов, как правило, носит длительный характер [10]. Даже после периода ремиссии продолжительностью 2–5 лет риск обострения составляет до 75% в год, следующий после отмены антипсихотика. Поскольку невозможно определить ту небольшую группу больных, которой не грозят повторные обострения, учитывая разрушающие последствия повторных приступов шизофрении, длительное антипсихотическое поддерживающее лечение показано практически всем больным, за исключением случаев, когда побочные эффекты несут больше негативных последствий, чем обострения заболевания [11].
Проводятся исследования, направленные на выявление общих генетических факторов предрасположенности к шизофрении, сопутствующим ей соматическим заболеваниям, а также наиболее частым побочным эффектам психотропной терапии [12]. P.Ferentinos и соавт. (2012 г.) выявили общие гены предрасположенности к шизофрении и сахарному диабету типа 2, большинству аутоиммунных и ряду сердечно-сосудистых заболеваний, а также предрасположенность к таким побочным эффектам антипсихотической терапии, как поздняя дискинезия, злокачественный нейролептический синдром, гиперпролактинемия, увеличение массы тела и удлинение интервала QT [13].
Группа французских экспертов (психиатров, эндокринологов, кардиологов, терапевтов и фармакологов) разработала ряд рекомендаций для ведения тяжелых психически больных с сопутствующей соматической патологией. В частности, рекомендации для психиатров направлены на выявление соматической патологии при первом психотическом эпизоде и дальнейшее лечение пациента совместно с другими специалистами. Причины повышенного риска нарушений обмена веществ и патологии сердечно-сосудистой системы в этой популяции связывают не только с плохим материальным положением и ограниченным доступом к медицинской помощи, но и с длительным использованием психотропных средств [14]. Аналогичное заключение делает и группа испанских экспертов, на протяжении 2 лет изучавшая соматическое состояние больных шизофренией [15].
Одновременно с уточнением принципов дифференцированного подхода к применению антипсихотиков большое распространение получила точка зрения о равной эффективности всех антипсихотических средств, отсутствии в профиле их психотропной активности избирательного антипсихотического действия и различии этих препаратов только в спектре побочных эффектов. Принято считать, что показатель польза/риск оптимален у антипсихотиков нового поколения, однако нет достаточных данных о соотношении этого показателя для разных препаратов [16–18].
Метаанализ прямого сопоставления антипсихотиков II поколения выявил определенные преимущества некоторых препаратов, однако величина эффекта (effect size) составляла от 0,11 до 0,29 (от 1,9 до 8,3 в баллах Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS), что соответствует слабой/умеренной выраженности (J.Cohen) [19]. Имеющиеся данные о различиях в эффективности и частоте побочных эффектов антипсихотиков II поколения представляются весьма сомнительными [20].
Лечение антипсихотиками II поколения способствует достижению дополнительных положительных эффектов в отношении негативных симптомов и когнитивных нарушений у больных шизофренией [21], характеризуется меньшей вероятностью развития экстрапирамидных симптомов (ЭПС) и поздней дискинезии по сравнению с классическими антипсихотическими препаратами. В то же время прием современных антипсихотиков связан с риском возникновения таких побочных явлений, как повышение массы тела, гиперпролактинемия, нарушение липидного и углеводного обмена, увеличение корригированной величины интервала QT (QTc), которое в редких случаях приводит к возникновению аритмии и летальному исходу.
Антипсихотики II поколения отличаются по профилю безопасности, а оптимальная эффективность зависит от дозировки, индивидуальной для каждого препарата [22]. Результаты исследований по изучению побочных эффектов новых антипсихотических препаратов расходятся. Ряд авторов считают, что применение кветиапина, оланзапина и рисперидона не оказывает неблагоприятного воздействия на функции сердечно-сосудистой системы, тогда как использование зипрасидона и сертиндола может сопровождаться потенциально опасными кардиотропными эффектами (включая значимое удлинение интервала QT) [23]. Наряду с этим есть данные о том, что лечение клозапином и оланзапином может приводить к значительному повышению частоты артериальной гипертензии [24].
Метаанализ сравнительной эффективности и переносимости 15 антипсихотических препаратов для лечения шизофрении S.Leucht и соавт. (2013 г.) включал 212 исследований и более 43 тыс. участников. Авторы исходили из того, что ранее опубликованные парные метаанализы не прояснили иерархию препаратов по эффективности и переносимости, поскольку многие антипсихотики прямо не сравнивались друг с другом и проведенный анализ не мог интегрировать все доказательства, полученные при использовании разных препаратов сравнения. Целью исследования являлось сопоставление 2 классических антипсихотиков I поколения (галоперидол и хлорпромазин) и 13 антипсихотиков II поколения при их применении у больных шизофренией с построением иерархии эффективности, риска прекращения лечения и развития выраженных побочных эффектов. Отмечено, что различия антипсихотиков по эффективности невелики, хотя и значимы, и менее выражены, чем по побочным эффектам. Так, например, арипипразол, кветиапин, азенапин, хлорпромазин и илоперидон не способствовали существенному повышению уровня пролактина по сравнению с плацебо. При назначении луразидона, арипипразола, палиперидона и азенапина не обнаруживалось значительного влияния на удлинение интервала QTc по сравнению с плацебо. Клозапин, илоперидон, хлорпромазин, сертиндол, кветиапин, рисперидон и палиперидон были связаны с большей прибавкой массы тела по сравнению с галоперидолом, зипрасидоном, луразидоном, арипипразолом, амисульпридом и азенапином [25]. Подчеркивается, что выводы исследования не могут быть распространены на больных с преобладанием негативной симптоматики, резистентных, стабилизированных, т.е. на все случаи, которые были исключены из анализа. Кроме того, длительность изученных исследований ограничивалась 6 нед.
Обзор четырех исследований, включавших 1404 участников, представляет результаты сравнительного анализа арипипразола и оланзапина, арипипразола и рисперидона. Досрочно выбыли из исследования без достоверных различий между группами сравнения 38,5% пациентов. Обнаружено, что арипипразол был менее эффективен, чем оланзапин, по общему показателю PANSS (n=794, 2 RCTs, MD 4,96 CI 1,85–8,06), но его применение было связано с более редкими побочными эффектами в виде повышения холестерина, массы тела, седации и ассоциированных с гиперпролактинемией нежелательными явлениями. Арипипразол не отличался от рисперидона по эффективности (общая оценка по PANSS: n=372, 2 RCTs, MD 1,50
CI 2,96–5,96), при этом дистония, нарушения зубца QT, повышение уровня пролактина и холестерина встречались заметно реже на фоне лечения арипипразолом [26].
К разрешенным для длительной терапии антипсихотикам относятся рисперидон, оланзапин, кветиапин и арипипразол (Государственный реестр лекарственных средств, 2012). Эффективность антипсихотических препаратов для поддерживающей терапии сопоставима. Так, результаты проспективного исследования эффективности арипипразола в период лекарственной ремиссии у пациентов с шизофренией, протекающей в форме приступов, которые ранее лечились клозапином, свидетельствуют о высокой эффективности арипипразола на этапе устойчивой лекарственной ремиссии в случае ее изначально высокого качества у больных с небольшой продолжительностью заболевания [27].
В ходе длительной терапии больных шизофренией нередко возникает необходимость замены препарата в связи с развитием нежелательных явлений, которые, в частности, сопряжены с риском нарушения режима терапии и развития рецидива. К таким нежелательным явлениям относится прибавка массы тела. В открытом 26-недельном исследовании принял участие 61 пациент с шизофренией, получавший атипичный антипсихотик: рисперидон (35), оланзапин (12), амисульприд (8) и другие (6) пациентов. Было показано, что больные, переведенные на арипипразол с другого атипичного антипсихотика, продемонстрировали улучшение со стороны когнитивных функций, психопатологического состояния, социального функционирования, комплаенса и метаболических нарушений [28].
Особенностью современного этапа психофармакотерапии является полипрагмазия, т.е. широкое применение разных комбинаций психотропных средств. В рамках терапии шизофрении допускается сочетанное применение арипипразола и антидепрессантов, причем доза антипсихотика должна быть снижена до 10 мг/сут в случае совместного назначения с флуоксетином или пароксетином. Не требует коррекции дозировки арипипразола его применение в комбинации с препаратами лития или валь-проата, бензодиазепинов. При сочетании с карбамазепином дозировку рекомендуется повысить до 30 мг/сут [29]. Наиболее часто используемым вариантом комбинированной антипсихотической терапии является сочетание антипсихотиков I и II поколения (42,4%). Краткие эпизоды приема комбинации антипсихотиков могут присутствовать при смене терапии, переходе от одного препарата к другому, что соответствует современным стратегиям лечения [30–32]. Некоторые исследователи показали либо отсутствие влияния, либо даже улучшение состояния пациентов в отношении побочных эффектов при терапии определенными комбинациями антипсихотиков, и/или после добавления 2-го антипсихотика, или при снижении дозы 1-го антипсихотика. Например, комбинация 2 антипсихотиков с уменьшением дозы изначально применявшегося препарата может помочь нормализовать уровни глюкозы или пролактина при лечении клозапином и выраженность экстрапирамидных расстройств, связанных с терапией рисперидоном, при сохранении достаточного уровня блокады дофаминовой передачи, а значит, и терапевтической эффективности [33, 34]. Во многих исследованиях сообщалось, что аугментация терапии антипсихотиком II поколения арипипразолом приводит к уменьшению таких побочных эффектов, как седация и сонливость [35, 36], гиперсаливация [35], увеличение массы тела [37, 38], дислипидемия [39–41], гиперпролактинемия [42–48] и сексуальная дисфункция [45].
Присоединение арипипразола к антипсихотикам способствует нормализации уровня пролактина и устранению связанной с гиперпролактинемией сексуальной дисфункции [49]. Так, добавление низких доз арипипразола (5 мг в день в течение 8 нед) к терапии рисперидоном или палиперидоном способствует устранению гиперпролактинемии, вызванной этими препаратами [50]. J.Kane и соавт. (2009 г.) в двойном слепом исследовании подтвердили снижение уровня пролактина у пациентов, стабилизированных на рисперидоне, при сохранении эффективности лечения на фоне присоединения арипипразола [51]. Продемонстрирована эффективность комбинированной терапии шизофрении в виде сочетания оланзапина или клозапина с арипипразолом: клиническое улучшение сочеталось с уменьшением побочных эффектов, включая снижение массы тела, увеличение которой было связано с нейролептической терапией [52]. Двойное слепое исследование пациентов с избыточной массой тела на фоне стабильной дозы оланзапина установило потерю массы тела и снижение триглицеридов при включении в схему терапии арипипразола [38]. Двойное слепое исследование X.Fan и соавт. (2013 г.) установило, что присоединение арипипразола к терапии клозапином сопровождалось улучшением результатов теста толерантности к глюкозе, снижением содержания липидов низкой плотности и мышечной массы [53].
В настоящее время остается до конца не ясным, каким образом применение арипипразола может способствовать снижению массы тела и уменьшению метаболических нарушений, ассоциированных с приемом клозапина и оланзапина [43]. Эти эффекты арипипразола объясняют его свойствами частичного агониста дофаминовых рецепторов 2-го типа, которые принципиально отличают данный препарат от других антипсихотиков этих поколений [54, 55]. Кроме того, арипипразол обладает свойствами и частичного агониста в отношении серотониновых 5-НТ1А-рецепторов [56], а также является антагонистом 5-НТ2А-рецепторов [57]. Являясь частичным D2-агонистом, арипипразол выступает в роли функционального антагониста в областях, характеризующихся высоким содержанием дофамина, в частности в мезолимбическом пути, однако это не относится к зонам с нормальным уровнем дофамина, таким как нигростриарные и тубероинфундибулярные пути. Предполагается, что арипипразол уменьшает выраженность позитивных проявлений шизофрении при отсутствии развития двигательных расстройств и повышения уровня пролактина. В областях, характеризующихся низким содержанием дофамина, арипипразол проявляет себя в качестве функционального агониста. Частичное агонистическое действие на 5-НТ1А-рецепторы обусловливает анксиолитические свойства, при этом, возможно, оно также лежит в основе купирования депрессивных проявлений, когнитивных нарушений и негативных симптомов у больных шизофренией [58]. Кроме того, антагонистическая активность в отношении 5-НТ2А-рецепторов связана с положительным влиянием на негативные проявления шизофрении, а также способствует уменьшению выраженности когнитивных и депрессивных расстройств. Таким образом, фармакодинамический профиль арипипразола способствует функциональной стабилизации дофаминергической и серотонинергической систем [59] и предполагает эффективность при лечении широкого спектра симптомов шизофрении, а также предположительно лучшую переносимость и более благоприятный профиль безопасности по сравнению с другими современными антипсихотиками. Исследования продемонстрировали стабильную эффективность арипипразола наряду с низким риском развития побочных эффектов, как при лечении (до 6 нед) обострений шизофрении, так и при длительной поддерживающей терапии [60–63]. Имеющиеся данные позволяют предполагать, что лечение арипипразолом сопряжено с низким риском метаболических и эндокринных нарушений [64]. При терапии арипипразолом меньше выражено повышение холестерина, массы тела, пролактина, меньше частота дистонии, нарушений QTc и седации [65]. Имеются указания, что арипипразол связан с низким риском прибавки массы тела, отсутствием влияния на обмен липидов и метаболизм глюкозы при приеме в дозе 15 мг в день [66]. Частота развития ЭПС при терапии арипипразолом сопоставима с плацебо [67], а частота акатизии одинакова у пациентов, принимавших арипипразол, оланзапин и рисперидон (n=770) [68].
Для социального функционирования больных шизофренией в ремиссии особое значение имеет выраженность когнитивного дефицита и негативных симптомов.
В базе данных MedLine был проведен поиск сообщений (за период с 1999 по май 2009 г.) о краткосрочных и длительных клинических исследованиях с атипичными антипсихотиками и метаанализов рандомизированных контролируемых исследований, сравнивавших антипсихотики I и II поколений в лечении шизофрении и шизоаффективного расстройства. Исходя из принципов доказательности, отобранные данные краткосрочных (4–8 нед) и длительных (26–52 нед) рандомизированных двойных слепых клинических исследований показали, что арипипразол вызывает улучшение не только по продуктивным, но также негативным и когнитивным симптомам шизофрении и шизоаффективного расстройства [63]. На фоне терапии арипипразолом наблюдается улучшение вербальной памяти [69]. Открытое 8-недельное исследование 56 пациентов с шизофренией, получавших арипипразол, также продемонстрировало значимое улучшение показателей когнитивных функций (вербальная память, время реакции и отношение качества реакции и внимания) [70].
Характеристики арипипразола могут способствовать улучшению соблюдения больными режима терапии, уменьшению частоты рецидивов, а значит, открывать новые возможности длительной терапии этого заболевания [71].
В неинтервенционное исследование, проведенное с целью оценки эффективности и безопасности арипипразола (Зилаксера®) в клинической практике, а также степени удовлетворенности пациентов терапией, был включен 321 больной шизофренией и биполярным расстройством в возрасте 41,8±13,3 года; 85% включенных в исследование больных были оценены как пациенты с выраженным, тяжелым и очень тяжелым расстройством по шкале общего клинического впечатления (CGI-i), 54,7% получали препарат Зилаксера® в дозе 10 мг/сут, 30% – 15 мг/сут, 15,3% – 30 мг/сут. Через 8 нед терапии было достигнуто значительное клиническое улучшение, что подтверждается динамикой показателей по CGI-i. По завершении исследования клиническое улучшение, соответствующее градациям «сильно выраженное улучшение», «выраженное улучшение» или «небольшое улучшение» по шкале CGI-i, отмечалось у 80,7% пациентов. Психическое состояние 1/3 больных удовлетворяло критерию «сильно выраженное улучшение». Кроме того, значительное клиническое улучшение наблюдалось у пациентов, ранее получавших антипсихотики нового поколения, а также у тех из них, кто получал препарат Зилаксера® в комбинации с другим антипсихотиком в течение не менее 2 мес. Пациенты очень хорошо переносили терапию – у 78% больных не наблюдалось побочных эффектов, 69,2% пациентов высказали удовлетворенность или высокую удовлетворенность результатами терапии арипипразолом (Зилаксера®). Результаты данного исследования демонстрируют эффективность и безопасность препарата Зилаксера® при лечении шизофрении и биполярной мании, а также повышение качества жизни больных [72].
В целом антипсихотики II поколения имеют ряд преимуществ при проведении длительной терапии по сравнению с антипсихотиками I поколения, поскольку также эффективны в отношении позитивных симптомов, но более эффективны в отношении негативных, аффективных симптомов и когнитивного функционирования больных, при этом лучше переносятся из-за существенно меньшего риска развития ЭПС. В итоге улучшаются качество жизни пациентов и приверженность терапии.
Таким образом, выбор антипсихотика должен быть строго индивидуализированным, учитывающим, как конкретный пациент реагирует на терапию, и определяться широким спектром факторов, в том числе предшествующей реакцией на лечение (включая терапевтическое действие и побочные эффекты), соматическим состоянием, индивидуальными предпочтениями больного. Подбор терапии в каждом конкретном случае происходит путем проб и ошибок с мониторированием клинического действия и побочных эффектов, соотнесением риска и пользы [20].
E-mail: petrova_nn@mail.ru
Ключевые слова: шизофрения, антипсихотическая терапия, арипипразол.
Для цитирования: Петрова Н.Н. Выбор оптимальной терапевтической тактики у больных шизофренией. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (2): 38–43.
Choice of optimal therapeutic tactics in patients with schizophrenia
N.N.Petrova
Saint Petersburg State University. 199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Universitetskaia nab. d. 7/9
petrova_nn@mail.ru
The review is devoted to problems of long-term antipsychotic treatment of schizophrenia, its impact on social functioning and quality of life of patients; efficacy and safety of different antipsychotics, including the somatic well being of patients, switching of antipsychotics and the possibilities of their combined use.
Key words: schizophrenia, antipsychotics, aripiprazole.
For citation: Petrova N.N. Choice of optimal therapeutic tactics in patients with schizophrenia. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (2): 38–43.
Социально-личностное восстановление (recovery) больных шизофренией сопровождается функциональными изменениями с неуклонным расширением и углублением их содержания [1]. Несмотря на выраженные нарушения социального функционирования, до 20–30% больных при адекватной терапии достигают степени «социального выздоровления» или ремиссии с минимальной симптоматикой [2]. Социальное функционирование пациентов считается одним из наиболее важных критериев выздоровления при шизофрении [3]. Современная концепция оценки эффективности лечения шизофрении должна отражать всю гетерогенность течения заболевания и его исходов, а также диапазон эффектов различных лекарственных средств, включая функциональные и когнитивные составляющие ремиссии при шизофрении [4]. Показатели социального функционирования больных включены отечественными авторами в критерии ремиссионного течения заболевания [5]. Стандартизированные клинико-функциональные критерии терапевтической ремиссии при шизофрении разработаны на основе сочетания категориального и дименсионального подходов и дифференцированно оценивают достижение ремиссии при разных диагнозах по Международной классификации болезней 10-го пересмотра, а также учитывают социальное и повседневное функционирование пациентов [6]. Наиболее полное восстановление социального функционирования и качества жизни больных шизофренией становится сегодня одним из основополагающих критериев выбора оптимальной терапевтической тактики [7].
Показано, что пациенты, регулярно получающие поддерживающую терапию в ремиссии, имеют достоверно более высокий уровень функционирования, а побочные эффекты поддерживающей терапии негативно сказываются на социальном функционировании [8]. При этом на этапе ремиссии заболевания меняется сравнительная актуальность целей лечения со смещением акцента на негативные симптомы и безопасность терапии при сохранении ее эффективности [9]. Особое внимание должно быть уделено переносимости применяемых антипсихотиков, поскольку соматическое здоровье больных шизофренией хуже, чем в общей популяции, а прием лекарственных препаратов, как правило, носит длительный характер [10]. Даже после периода ремиссии продолжительностью 2–5 лет риск обострения составляет до 75% в год, следующий после отмены антипсихотика. Поскольку невозможно определить ту небольшую группу больных, которой не грозят повторные обострения, учитывая разрушающие последствия повторных приступов шизофрении, длительное антипсихотическое поддерживающее лечение показано практически всем больным, за исключением случаев, когда побочные эффекты несут больше негативных последствий, чем обострения заболевания [11].
Проводятся исследования, направленные на выявление общих генетических факторов предрасположенности к шизофрении, сопутствующим ей соматическим заболеваниям, а также наиболее частым побочным эффектам психотропной терапии [12]. P.Ferentinos и соавт. (2012 г.) выявили общие гены предрасположенности к шизофрении и сахарному диабету типа 2, большинству аутоиммунных и ряду сердечно-сосудистых заболеваний, а также предрасположенность к таким побочным эффектам антипсихотической терапии, как поздняя дискинезия, злокачественный нейролептический синдром, гиперпролактинемия, увеличение массы тела и удлинение интервала QT [13].
Группа французских экспертов (психиатров, эндокринологов, кардиологов, терапевтов и фармакологов) разработала ряд рекомендаций для ведения тяжелых психически больных с сопутствующей соматической патологией. В частности, рекомендации для психиатров направлены на выявление соматической патологии при первом психотическом эпизоде и дальнейшее лечение пациента совместно с другими специалистами. Причины повышенного риска нарушений обмена веществ и патологии сердечно-сосудистой системы в этой популяции связывают не только с плохим материальным положением и ограниченным доступом к медицинской помощи, но и с длительным использованием психотропных средств [14]. Аналогичное заключение делает и группа испанских экспертов, на протяжении 2 лет изучавшая соматическое состояние больных шизофренией [15].
Одновременно с уточнением принципов дифференцированного подхода к применению антипсихотиков большое распространение получила точка зрения о равной эффективности всех антипсихотических средств, отсутствии в профиле их психотропной активности избирательного антипсихотического действия и различии этих препаратов только в спектре побочных эффектов. Принято считать, что показатель польза/риск оптимален у антипсихотиков нового поколения, однако нет достаточных данных о соотношении этого показателя для разных препаратов [16–18].
Метаанализ прямого сопоставления антипсихотиков II поколения выявил определенные преимущества некоторых препаратов, однако величина эффекта (effect size) составляла от 0,11 до 0,29 (от 1,9 до 8,3 в баллах Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS), что соответствует слабой/умеренной выраженности (J.Cohen) [19]. Имеющиеся данные о различиях в эффективности и частоте побочных эффектов антипсихотиков II поколения представляются весьма сомнительными [20].
Лечение антипсихотиками II поколения способствует достижению дополнительных положительных эффектов в отношении негативных симптомов и когнитивных нарушений у больных шизофренией [21], характеризуется меньшей вероятностью развития экстрапирамидных симптомов (ЭПС) и поздней дискинезии по сравнению с классическими антипсихотическими препаратами. В то же время прием современных антипсихотиков связан с риском возникновения таких побочных явлений, как повышение массы тела, гиперпролактинемия, нарушение липидного и углеводного обмена, увеличение корригированной величины интервала QT (QTc), которое в редких случаях приводит к возникновению аритмии и летальному исходу.
Антипсихотики II поколения отличаются по профилю безопасности, а оптимальная эффективность зависит от дозировки, индивидуальной для каждого препарата [22]. Результаты исследований по изучению побочных эффектов новых антипсихотических препаратов расходятся. Ряд авторов считают, что применение кветиапина, оланзапина и рисперидона не оказывает неблагоприятного воздействия на функции сердечно-сосудистой системы, тогда как использование зипрасидона и сертиндола может сопровождаться потенциально опасными кардиотропными эффектами (включая значимое удлинение интервала QT) [23]. Наряду с этим есть данные о том, что лечение клозапином и оланзапином может приводить к значительному повышению частоты артериальной гипертензии [24].
Метаанализ сравнительной эффективности и переносимости 15 антипсихотических препаратов для лечения шизофрении S.Leucht и соавт. (2013 г.) включал 212 исследований и более 43 тыс. участников. Авторы исходили из того, что ранее опубликованные парные метаанализы не прояснили иерархию препаратов по эффективности и переносимости, поскольку многие антипсихотики прямо не сравнивались друг с другом и проведенный анализ не мог интегрировать все доказательства, полученные при использовании разных препаратов сравнения. Целью исследования являлось сопоставление 2 классических антипсихотиков I поколения (галоперидол и хлорпромазин) и 13 антипсихотиков II поколения при их применении у больных шизофренией с построением иерархии эффективности, риска прекращения лечения и развития выраженных побочных эффектов. Отмечено, что различия антипсихотиков по эффективности невелики, хотя и значимы, и менее выражены, чем по побочным эффектам. Так, например, арипипразол, кветиапин, азенапин, хлорпромазин и илоперидон не способствовали существенному повышению уровня пролактина по сравнению с плацебо. При назначении луразидона, арипипразола, палиперидона и азенапина не обнаруживалось значительного влияния на удлинение интервала QTc по сравнению с плацебо. Клозапин, илоперидон, хлорпромазин, сертиндол, кветиапин, рисперидон и палиперидон были связаны с большей прибавкой массы тела по сравнению с галоперидолом, зипрасидоном, луразидоном, арипипразолом, амисульпридом и азенапином [25]. Подчеркивается, что выводы исследования не могут быть распространены на больных с преобладанием негативной симптоматики, резистентных, стабилизированных, т.е. на все случаи, которые были исключены из анализа. Кроме того, длительность изученных исследований ограничивалась 6 нед.
Обзор четырех исследований, включавших 1404 участников, представляет результаты сравнительного анализа арипипразола и оланзапина, арипипразола и рисперидона. Досрочно выбыли из исследования без достоверных различий между группами сравнения 38,5% пациентов. Обнаружено, что арипипразол был менее эффективен, чем оланзапин, по общему показателю PANSS (n=794, 2 RCTs, MD 4,96 CI 1,85–8,06), но его применение было связано с более редкими побочными эффектами в виде повышения холестерина, массы тела, седации и ассоциированных с гиперпролактинемией нежелательными явлениями. Арипипразол не отличался от рисперидона по эффективности (общая оценка по PANSS: n=372, 2 RCTs, MD 1,50
CI 2,96–5,96), при этом дистония, нарушения зубца QT, повышение уровня пролактина и холестерина встречались заметно реже на фоне лечения арипипразолом [26].
К разрешенным для длительной терапии антипсихотикам относятся рисперидон, оланзапин, кветиапин и арипипразол (Государственный реестр лекарственных средств, 2012). Эффективность антипсихотических препаратов для поддерживающей терапии сопоставима. Так, результаты проспективного исследования эффективности арипипразола в период лекарственной ремиссии у пациентов с шизофренией, протекающей в форме приступов, которые ранее лечились клозапином, свидетельствуют о высокой эффективности арипипразола на этапе устойчивой лекарственной ремиссии в случае ее изначально высокого качества у больных с небольшой продолжительностью заболевания [27].
В ходе длительной терапии больных шизофренией нередко возникает необходимость замены препарата в связи с развитием нежелательных явлений, которые, в частности, сопряжены с риском нарушения режима терапии и развития рецидива. К таким нежелательным явлениям относится прибавка массы тела. В открытом 26-недельном исследовании принял участие 61 пациент с шизофренией, получавший атипичный антипсихотик: рисперидон (35), оланзапин (12), амисульприд (8) и другие (6) пациентов. Было показано, что больные, переведенные на арипипразол с другого атипичного антипсихотика, продемонстрировали улучшение со стороны когнитивных функций, психопатологического состояния, социального функционирования, комплаенса и метаболических нарушений [28].
Особенностью современного этапа психофармакотерапии является полипрагмазия, т.е. широкое применение разных комбинаций психотропных средств. В рамках терапии шизофрении допускается сочетанное применение арипипразола и антидепрессантов, причем доза антипсихотика должна быть снижена до 10 мг/сут в случае совместного назначения с флуоксетином или пароксетином. Не требует коррекции дозировки арипипразола его применение в комбинации с препаратами лития или валь-проата, бензодиазепинов. При сочетании с карбамазепином дозировку рекомендуется повысить до 30 мг/сут [29]. Наиболее часто используемым вариантом комбинированной антипсихотической терапии является сочетание антипсихотиков I и II поколения (42,4%). Краткие эпизоды приема комбинации антипсихотиков могут присутствовать при смене терапии, переходе от одного препарата к другому, что соответствует современным стратегиям лечения [30–32]. Некоторые исследователи показали либо отсутствие влияния, либо даже улучшение состояния пациентов в отношении побочных эффектов при терапии определенными комбинациями антипсихотиков, и/или после добавления 2-го антипсихотика, или при снижении дозы 1-го антипсихотика. Например, комбинация 2 антипсихотиков с уменьшением дозы изначально применявшегося препарата может помочь нормализовать уровни глюкозы или пролактина при лечении клозапином и выраженность экстрапирамидных расстройств, связанных с терапией рисперидоном, при сохранении достаточного уровня блокады дофаминовой передачи, а значит, и терапевтической эффективности [33, 34]. Во многих исследованиях сообщалось, что аугментация терапии антипсихотиком II поколения арипипразолом приводит к уменьшению таких побочных эффектов, как седация и сонливость [35, 36], гиперсаливация [35], увеличение массы тела [37, 38], дислипидемия [39–41], гиперпролактинемия [42–48] и сексуальная дисфункция [45].
Присоединение арипипразола к антипсихотикам способствует нормализации уровня пролактина и устранению связанной с гиперпролактинемией сексуальной дисфункции [49]. Так, добавление низких доз арипипразола (5 мг в день в течение 8 нед) к терапии рисперидоном или палиперидоном способствует устранению гиперпролактинемии, вызванной этими препаратами [50]. J.Kane и соавт. (2009 г.) в двойном слепом исследовании подтвердили снижение уровня пролактина у пациентов, стабилизированных на рисперидоне, при сохранении эффективности лечения на фоне присоединения арипипразола [51]. Продемонстрирована эффективность комбинированной терапии шизофрении в виде сочетания оланзапина или клозапина с арипипразолом: клиническое улучшение сочеталось с уменьшением побочных эффектов, включая снижение массы тела, увеличение которой было связано с нейролептической терапией [52]. Двойное слепое исследование пациентов с избыточной массой тела на фоне стабильной дозы оланзапина установило потерю массы тела и снижение триглицеридов при включении в схему терапии арипипразола [38]. Двойное слепое исследование X.Fan и соавт. (2013 г.) установило, что присоединение арипипразола к терапии клозапином сопровождалось улучшением результатов теста толерантности к глюкозе, снижением содержания липидов низкой плотности и мышечной массы [53].
В настоящее время остается до конца не ясным, каким образом применение арипипразола может способствовать снижению массы тела и уменьшению метаболических нарушений, ассоциированных с приемом клозапина и оланзапина [43]. Эти эффекты арипипразола объясняют его свойствами частичного агониста дофаминовых рецепторов 2-го типа, которые принципиально отличают данный препарат от других антипсихотиков этих поколений [54, 55]. Кроме того, арипипразол обладает свойствами и частичного агониста в отношении серотониновых 5-НТ1А-рецепторов [56], а также является антагонистом 5-НТ2А-рецепторов [57]. Являясь частичным D2-агонистом, арипипразол выступает в роли функционального антагониста в областях, характеризующихся высоким содержанием дофамина, в частности в мезолимбическом пути, однако это не относится к зонам с нормальным уровнем дофамина, таким как нигростриарные и тубероинфундибулярные пути. Предполагается, что арипипразол уменьшает выраженность позитивных проявлений шизофрении при отсутствии развития двигательных расстройств и повышения уровня пролактина. В областях, характеризующихся низким содержанием дофамина, арипипразол проявляет себя в качестве функционального агониста. Частичное агонистическое действие на 5-НТ1А-рецепторы обусловливает анксиолитические свойства, при этом, возможно, оно также лежит в основе купирования депрессивных проявлений, когнитивных нарушений и негативных симптомов у больных шизофренией [58]. Кроме того, антагонистическая активность в отношении 5-НТ2А-рецепторов связана с положительным влиянием на негативные проявления шизофрении, а также способствует уменьшению выраженности когнитивных и депрессивных расстройств. Таким образом, фармакодинамический профиль арипипразола способствует функциональной стабилизации дофаминергической и серотонинергической систем [59] и предполагает эффективность при лечении широкого спектра симптомов шизофрении, а также предположительно лучшую переносимость и более благоприятный профиль безопасности по сравнению с другими современными антипсихотиками. Исследования продемонстрировали стабильную эффективность арипипразола наряду с низким риском развития побочных эффектов, как при лечении (до 6 нед) обострений шизофрении, так и при длительной поддерживающей терапии [60–63]. Имеющиеся данные позволяют предполагать, что лечение арипипразолом сопряжено с низким риском метаболических и эндокринных нарушений [64]. При терапии арипипразолом меньше выражено повышение холестерина, массы тела, пролактина, меньше частота дистонии, нарушений QTc и седации [65]. Имеются указания, что арипипразол связан с низким риском прибавки массы тела, отсутствием влияния на обмен липидов и метаболизм глюкозы при приеме в дозе 15 мг в день [66]. Частота развития ЭПС при терапии арипипразолом сопоставима с плацебо [67], а частота акатизии одинакова у пациентов, принимавших арипипразол, оланзапин и рисперидон (n=770) [68].
Для социального функционирования больных шизофренией в ремиссии особое значение имеет выраженность когнитивного дефицита и негативных симптомов.
В базе данных MedLine был проведен поиск сообщений (за период с 1999 по май 2009 г.) о краткосрочных и длительных клинических исследованиях с атипичными антипсихотиками и метаанализов рандомизированных контролируемых исследований, сравнивавших антипсихотики I и II поколений в лечении шизофрении и шизоаффективного расстройства. Исходя из принципов доказательности, отобранные данные краткосрочных (4–8 нед) и длительных (26–52 нед) рандомизированных двойных слепых клинических исследований показали, что арипипразол вызывает улучшение не только по продуктивным, но также негативным и когнитивным симптомам шизофрении и шизоаффективного расстройства [63]. На фоне терапии арипипразолом наблюдается улучшение вербальной памяти [69]. Открытое 8-недельное исследование 56 пациентов с шизофренией, получавших арипипразол, также продемонстрировало значимое улучшение показателей когнитивных функций (вербальная память, время реакции и отношение качества реакции и внимания) [70].
Характеристики арипипразола могут способствовать улучшению соблюдения больными режима терапии, уменьшению частоты рецидивов, а значит, открывать новые возможности длительной терапии этого заболевания [71].
В неинтервенционное исследование, проведенное с целью оценки эффективности и безопасности арипипразола (Зилаксера®) в клинической практике, а также степени удовлетворенности пациентов терапией, был включен 321 больной шизофренией и биполярным расстройством в возрасте 41,8±13,3 года; 85% включенных в исследование больных были оценены как пациенты с выраженным, тяжелым и очень тяжелым расстройством по шкале общего клинического впечатления (CGI-i), 54,7% получали препарат Зилаксера® в дозе 10 мг/сут, 30% – 15 мг/сут, 15,3% – 30 мг/сут. Через 8 нед терапии было достигнуто значительное клиническое улучшение, что подтверждается динамикой показателей по CGI-i. По завершении исследования клиническое улучшение, соответствующее градациям «сильно выраженное улучшение», «выраженное улучшение» или «небольшое улучшение» по шкале CGI-i, отмечалось у 80,7% пациентов. Психическое состояние 1/3 больных удовлетворяло критерию «сильно выраженное улучшение». Кроме того, значительное клиническое улучшение наблюдалось у пациентов, ранее получавших антипсихотики нового поколения, а также у тех из них, кто получал препарат Зилаксера® в комбинации с другим антипсихотиком в течение не менее 2 мес. Пациенты очень хорошо переносили терапию – у 78% больных не наблюдалось побочных эффектов, 69,2% пациентов высказали удовлетворенность или высокую удовлетворенность результатами терапии арипипразолом (Зилаксера®). Результаты данного исследования демонстрируют эффективность и безопасность препарата Зилаксера® при лечении шизофрении и биполярной мании, а также повышение качества жизни больных [72].
В целом антипсихотики II поколения имеют ряд преимуществ при проведении длительной терапии по сравнению с антипсихотиками I поколения, поскольку также эффективны в отношении позитивных симптомов, но более эффективны в отношении негативных, аффективных симптомов и когнитивного функционирования больных, при этом лучше переносятся из-за существенно меньшего риска развития ЭПС. В итоге улучшаются качество жизни пациентов и приверженность терапии.
Таким образом, выбор антипсихотика должен быть строго индивидуализированным, учитывающим, как конкретный пациент реагирует на терапию, и определяться широким спектром факторов, в том числе предшествующей реакцией на лечение (включая терапевтическое действие и побочные эффекты), соматическим состоянием, индивидуальными предпочтениями больного. Подбор терапии в каждом конкретном случае происходит путем проб и ошибок с мониторированием клинического действия и побочных эффектов, соотнесением риска и пользы [20].
Сведения об авторе
Петрова Наталия Николаевна – д-р мед наук, проф., зав. каф. психиатрии и наркологии ФГБОУ ВО СПбГУ.E-mail: petrova_nn@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., Сторожакова Я.А. Ремиссии и личностно-социальное восстановление (recovery) при шизофрении: предложения к 11 пересмотру МКБ. Соц. и клин. психиатрия. 2008; 18 (4): 34–9. / Gurovich I.Ia., Shmukler A.B., Storozhakova Ia.A. Remissii i lichnostno-sotsial'noe vosstanovlenie (recovery) pri shizofrenii: predlozheniia k 11 peresmotru MKB. Sots. i klin. psikhiatriia. 2008; 18 (4): 34–9. [in Russian]
2. Краснов В.Н., Гурович И.Я., Мосолов С.Н. и др. Стандарты оказания помощи больным шизофренией. М., 2006. / Krasnov V.N., Gurovich I.Ia., Mosolov S.N. i dr. Standarty okazaniia pomoshchi bol'nym shizofreniei. M., 2006. [in Russian]
3. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., Сторожакова Я.А. Психосоциальная терапия и психосоциальная реабилитация в психиатрии. М.: Медпрактика, 2004. / Gurovich I.Ya., Shmukler A.B., Storozhakova Ia.A. Psikhosotsial'naia terapiia i psikhosotsial'naia reabilitatsiia v psikhiatrii. M.: Medpraktika, 2004. [in Russian]
4. Andreasen NC, Carpenter WT, Kane JM et al. Remission in Schizophrenia: Proposed Criteria and Rationale for Consensus. Am J Psychiatry 2005; 162: 441–9.
5. Мосолов С.Н., Потапов А.В., Ушаков Ю.В. и др. Стандартизированные клинико-функциональные критерии терапевтической ремиссии при шизофрении: разработка и валидизация. Психиатрия и психофармакотерапия. 2012; 14 (2): 9–19. / Mosolov S.N., Potapov A.V., Ushakov Yu.V. et al. Standartizirovannye kliniko-funktsional'nye kriterii terapevticheskoi remissii pri shizofrenii: razrabotka i validizatsiia. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2012; 14 (2): 9–19. [in Russian]
6. Мосолов С.Н., Потапов А.В., Шафаренко А.А. и др. Разработка и валидизация стандартизированных критериев терапевтической ремиссии при шизофрении. Соврем. терапия психических расстройств. 2011; (3): 2–6. / Mosolov S.N., Potapov A.V., Shafarenko A.A. i dr. Razrabotka i validizatsiia standartizirovannykh kriteriev terapevticheskoi remissii pri shizofrenii. Sovrem. terapiia psikhicheskikh rasstroistv. 2011; (3): 2–6. [in Russian]
7. Чуркин А.А., Казаковцев Б.А., Творогова Н.А. и др. Распространенность психических расстройств в населении Российской Федерации в 2011 году. Аналитический обзор. М.: ФМИЦПН, 2014. / Churkin A.A., Kazakovtsev B.A., Tvorogova N.A. i dr. Rasprostranennost' psikhicheskikh rasstroistv v naselenii Rossiiskoi Federatsii v 2011 godu. Analiticheskii obzor. M.: FMITsPN, 2014. [in Russian]
8. Петрова Н.Н., Гвоздецкий А.Н., Вишневская О.А. Социальное функционирование больных параноидной шизофренией в ремиссии. Соц. и клин. психиатрия. 2012; 22 (4): 31–5. / Petrova N.N., Gvozdetskii A.N., Vishnevskaia O.A. Sotsial'noe funktsionirovanie bol'nykh paranoidnoi shizofreniei v remissii. Sots. i klin. psikhiatriia. 2012; 22 (4): 31–5. [in Russian]
9. Lecrubier Y, Azorin M, Bottai T et al. Consensus on the Practical Use of Amisulpride, an Atypical Antipsychotic, in the Treatment of Schizophrenia. Neuropsychobiology 2001; 44 (1): 41–6.
10. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353 (12): 1209–23.
11. Руководство по биологической терапии Всемирной федерации обществ биологической терапии (WFSBP). Обновленная ред. 2012 г. Соврем. терапия психических расстройств. 2013; 1: 3–40. / Rukovodstvo po biologicheskoi terapii Vsemirnoi federatsii obshchestv biologicheskoi terapii (WFSBP). Obnovlennaia red. 2012 g. Sovrem. terapiia psikhicheskikh rasstroistv. 2013; 1: 3–40. [in Russian]
12. Alkelai A, Greenbaum L, Lupoli S et al. Association of the Type 2 Diabetes Mellitus Susceptibility Gene, TCF7L2, with Schizophrenia in an Arab-Israeli Family Sample. PLoS ONE 2012; 7 (1): e29228. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029228
13. Ferentinos P, Dikeos D. Genetic correlates of medical comorbidity associated with schizophrenia and treatment with antipsychotics. Curr Opin Psychiatry 2012; 25: 381–90.
14. Saravane D, Feve B, Frances Y et al. Drawing up guidelines for the attendance of physical health of patients with severe mental illness. Encephale 2009; 35 (4): 330–9.
15. Bobes J, Rejas J, García-García M et al. Weight gain in patients with schizophrenia treated with risperidone, olanzapine, quetiapine or haloperidol: results of the Eire Study. Schizophr Res 2003; 62: 77–88.
16. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В. Проблемы клинической оценки переносимости терапии психотропными препаратами. Психиатрия и психофармакотерапия. 2005; 7 (1): 9–12. / Avedisova A.S., Akhapkin R.V. Problemy klinicheskoi otsenki perenosimosti terapii psikhotropnymi preparatami. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2005; 7 (1): 9–12. [in Russian]
17. Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии. РМЖ. 2002; 12: 560. / Mosolov S.N. Sovremennyi etap razvitiia psikhofarmakoterapii. RMZh. 2002; 12: 560. [in Russian]
18. Stahl S.M. Основные направления и невостребованные аспекты в изучении шизофрении. В кн.: Дофаминовая теория патогенеза шизофрении. Руководство для врачей. Под ред. С.Н.Мосолова. London, New York: Taylor & Francis. 2004;
с. 147–53. / Stahl S.M. Osnovnye napravleniia i nevostrebovannye aspekty v izuchenii shizofrenii. V kn.: Dofaminovaia teoriia patogeneza shizofrenii. Rukovodstvo dlia vrachei. Pod red. S.N.Mosolova. London, New York: Taylor & Francis. 2004; s. 147–53. [in Russian]
19. Leucht S, Corves C, Arbter D et al. Second-generation versus first
generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009; 373: 31–41.
20. Tandon R, Nasrallah H, Keshavan MS. Schizophrenia. "Just the facts" 5. Treatment and prevention. Past, present and future. Schizophr Res 2010; 122: 1–23.
21. Kasper S. Clinical decisions (algorithms) in the pharmacotherapy of schizophrenia. Japanese J Neurospychopharmacol 2000; 20: 273.
22. Тэндон Р., Джибсон M.Д. Сравнение эффективности атипичных антипсихотиков первой линии: отсутствие значимых различий в эффективности рисперидона, оланзапина, кветиапина, ципразидона, арипипразола. РМЖ. 2007; 24: 1855. / Tendon R., Dzhibson M.D. Sravnenie effektivnosti atipichnykh antipsikhotikov pervoi linii: otsutstvie znachimykh razlichii v effektivnosti risperidona, olanzapina, kvetiapina, tsiprazidona, aripiprazola. RMZh. 2007; 24: 1855. [in Russian]
23. Lindstrom E, Farde L, Eberhard J et al. QTc interval prolongation and antipsychotic drug treatments: focus on sertindole. Int J Neuropsychopharmacol 2005; 8: 615–29.
24. Woo YS, Kim W, Chae JH et al. Blood pressure changes during clozapine or olanzapine treatment in Korean schizophrenic patients. World J Biol Psychiatry 2008; 6: 1–6.
25. Leucht S, Cipriani A, Spineli L et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2013; 382 (9896): 940.
26. Komossa K, Rummel-Kluge C, Schmid F et al. Aripiprazole versus
other atypical antipsychotics for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD006569.
27. Данилов Д.С., Магомедова Д.О. Опыт перевода с клозапина на арипипразол больных приступообразными формами шизофрении в период лекарственной ремиссии. Психиатрия и психофармакотерапия. 2013; 15 (6): 23–9. / Danilov D.S., Magomedova D.O. Transition experience from clozapine to aripiprazole with patients having intermittent schizophrenia within the period of therapeutic remission. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2013; 15 (6): 23–9. [in Russian]
28. Kim SW et al. Effectiveness of switching to aripiprazole from atypical antipsychotics in patients with schizophrenia. Clin Neuropharmacol 2009; 32 (5): 243–9.
29. Travis M, Burns T, Dursun S et al. Арипипразол при шизофрении: согласованное руководство (расширенный реферат). Психиатрия и психофармакотерапия. 2006; 8 (5): 79–87. / Travis M, Burns T, Dursun S et al. Aripiprazol pri shizofrenii: soglasovannoe rukovodstvo (rasshirennyi referat). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2006; 8 (5): 79–87. [in Russian]
30. Masand PS, Berry SL. Switching antipsychotic therapies. Ann Pharmacother 2000; 34: 200–7.
31. Lambert TJ. Switching antipsychotic therapy: what to expect and clinical strategies for improving therapeutic outcomes. J Clin Psychiatry 2007; 68 (Suppl. 6): 10–3.
32. Buckley PF, Correll CU. Strategies for dosing and switching antipsychotics for optimal clinical management. J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl. 1): 4–17.
33. Lin CH, Kuo CC, Chou LS et al. A randomized, double-blind compa-rison of risperidone versus low-dose risperidone plus low-dose haloperidol in treating schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2010; 30: 518–25.
34. Reinstein MJ, Sirotovskaya LA, Jones LE et al. Effect of clozapine-quetiapine combination therapy on weight and glycaemic control: preliminary findings. Clin Drug Invest 1999; 18: 99–104.
35. Ziegenbein M, Kropp S, Kuenzel HE. Combination of clozapine and ziprasidone in treatment-resistant schizophrenia: an open clinical study. Clin Neuropharmacol 2005; 28: 220–4.
36. Rocha FL, Hara C. Benefits of combining aripiprazole to clozapine: three case reports. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006; 30: 1167–9.
37. Fleischhacker WW, Heikkinen ME, Olie JP et al. Effects of adjunctive treatment with aripiprazole on body weight and clinical efficacy in schizophrenia patients treated with clozapine: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13: 1115–25.
38. Henderson DC, Fan X, Copeland PM et al. Aripiprazole added to overweight and obese olanzapine-treated schizophrenia patients.
J Clin Psychopharmacol 2009; 29: 165–9.
39. Karunakaran K, Tungaraza TE, Harborne GC. Is clozapine-ari-piprazole combination a useful regime in the management of treatment-resistant schizophrenia? J Psychopharmacol 2007; 21: 453–6.
40. Henderson DC, Kunkel L, Nguyen DD et al. An exploratory open-label trial of aripiprazole as an adjuvant to clozapine therapy in chronic schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2006; 113: 142–7.
41. Chang JS, Ahn YM, Park HJ et al. Aripiprazole augmentation in clozapine-treated patients with refractory schizophrenia: an 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2008; 69: 720–31.
42. Chen CK, Huang YS, Ree SC et al. Differential add-on effects of ari-piprazole in resolving hyperprolactinemia induced by risperidone in comparison to benzamide antipsychotics. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010; 34: 1495–9.
43. Kuwilsky A, Krumm B, Englisch S et al. Long-term efficacy and tolerability of clozapine combined with ziprasidone or risperidone. Pharmacopsychiatry 2010; 43: 216–20.
44. Mir A, Shivakumar K, Williamson RJ et al. Change in sexual dysfunction with aripiprazole: a switching or add-on study. J Psychopharmacol 2008; 22: 244–53.
45. Shim JC, Shin JG, Kelly DL et al. Adjunctive treatment with a dopamine partial agonist, aripiprazole, for antipsychotic-induced hyperprolactinemia: a placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 2007; 164: 1404–10.
46. Shores LE. Normalization of risperidone-induced hyperprolactinemia with the addition of aripiprazole. Psychiatry (Edgmont) 2005; 2: 42–5.
47. Yasui-Furukori N, Furukori H, Sugawara N et al. Dose-dependent effects of adjunctive treatment with aripiprazole on hyperprolactinemia induced by risperidone in female patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2010; 30: 596–9.
48. Zink M, Kuwilsky A, Krumm B et al. Efficacy and tolerability of ziprasidone versus risperidone as augmentation in patients partially responsive to clozapine: a randomised controlled clinical trial.
J Psychopharmacol 2009; 23: 305–14.
49. Gardner DM, Teeha MD. Antipsychotics and their side effects. Cambridge University Press, 2011.
50. Qiao Y, Yang F, Li C et al. Add-on effects of a low-dose aripiprazole in resolving hyperprolactinemia induced by risperidone or paliperidone. Psychiatry Res 2016; 237: 83–9.
51. Kane JM, Correll CU, Goff DC et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, 16-week study of adjunctive ari-piprazole for schizophrenia or schizoaffective disorder inadequately treated with quetiapine or risperidone monotherapy. J Clin Psychiatry 2009; 70 (10): 1348–57.
52. Choi Y-J. Efficacy of Adjunctive Treatments Added to Olanzapine or Clozapine for Weight Control in Patients with Schizophrenia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sci World J 2015; 2015:
ID 970730.
53. Fan X, Borba CP, Copeland P et al. Metabolic effects of adjunctive aripiprazole in clozapine-treated patients with schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2013; 127: 217–26.
54. Burris KD, Molski TF, Xu C et al. Aripiprazole, a novel antipsychotic, is a high-affinity partial agonist at human D2 dopamine receptors.
J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: 381–9.
55. Correll CU, Rummel-Kluge C, Corves C et al. Antipsychotic combinations vs monotherapy in schizophrenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Bull 2009; 35 (2): 443–57.
56. Jordan S, Koprivica V, Chen R et al. The antipsychotic aripiprazole is a potent, partial agonist at the human 5-HT1A receptor. Eur J Pharmacol 2002; 441: 137–40.
57. McQuade R, Burris KD, Jordan S et al. Aripiprazole: a dopamine-serotonin system stabilizer. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5 (Suppl. 1): S176.
58. Millan MJ. Improving the treatment of schizophrenia: focus on serotonin (5-HT)1A receptors. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295: 853–61.
59. Carlsson A, Waters N, Waters S, Carlsson ML. Network interactions in schizophrenia – therapeutic implications. Br Res Rev 2000; 31: 342–9.
60. Carson WH, Stock E, Saha AR et al. Meta-analysis of efficacy with aripiprazole. Schizophr Res 2002; 53 (Suppl. 3): 1–274, Abstract B96.
61. Kane JM, Carson WH, Saha AR et al. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry 2002; 63: 763–71.
62. Marder SR, McQuade RD, Stock E et al. Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in short-term placebo-controlled trials. Schizophr Res 2003; 61: 123–36.
63. Potkin SG, Saha AR, Kujawa MJ et al. Aripiprazole, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 681–90.
64. Citrome L. A review of aripiprazole in the treatment of patients with schizophrenia or bipolar I disorder. Neuropsychiatr Dis Treat 2006; 2 (4): 427–43.
65. Stip E, Tourjman V. Аripiprazole in schizophrenia disorder. Clin Ther 2010; 32 (Suppl. A): 3–20.
66. Kane JM, Osuntokun O, Kryzhanovskaya LA et al. A 28-week, randomized, double-blind study of olanzapine versus aripiprazole in the treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 2009; 70: 572–81.
67. McGavin K, Goa KL. Aripiprazole. CNS Drugs 2002; 16 (11): 779–86.
68. El-Sayeh HGG, Morganti C. Aripiprazole for schizophrenia (Review). The Cochrane Collaboration, 2006, Issue 2. Art. No.: CD004578.
69. Rocca P, Montemagni C, Castagna F et al. Relative contribution of antipsychotics, negative symptoms and executive functions to social functioning in stable schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009; 33: 373–9.
70. Riedel M et al. Effect of aripiprazole on cognition in the treatment of patients with schizophrenia. Pharmacopsychiatry 2010; 43: 50–7.
71. Kasper S, Lerman MN, McQuade RD et al. Efficacy and safety of
aripiprazole vs. haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2003; 6: 325–37.
72. Koprivšek J, Vrzel M, Barbič-Žagar B. Učinkovitost in varnost ari-piprazola v zdravljenju shizofrenije in bipolarne manije. Efficacy and safety of aripiprazole in patients with schizophrenia and bipolar mania. VICEVERSA – glasilo Združenja psihiatrov pri Slovenskem zdravniškem društvu 2017; 62: 52–9.