Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2017
Субъективная оценка больными действия анксиолитиков: зависимость от структуры тревожных расстройств №03 2017
Номера страниц в выпуске:10-18
Проведен анализ особенностей субъективной оценки (СО) больными с генерализованным тревожным, тревожно-фобическим и тревожно-ипохондрическим расстройствами действия однократных тестовых доз Афобазола (15 мг) и феназепама (1 мг), особенностей СО и терапевтического действия препаратов при длительном (14 дней) применении. По результатам корреляционного анализа установлена взаимосвязь параметров СО тестовой дозы Афобазола и феназепама (переносимость, желание продолжить прием препарата и др.) с клинической картиной тревожных расстройств. Выявлены количественные различия СО больными действия тестовых доз феназепама в зависимости от структуры тревожных расстройств со снижением показателей при ее усложнении – при тревожно-фобических и тревожно-ипохондрических расстройствах и отсутствие таких закономерностей для Афобазола. Особенности СО больными действия изученных анксиолитиков объясняются различием их интероцептивных эффектов и сигнальных свойств.
Субъективная оценка больными действия анксиолитиков: зависимость от структуры тревожных расстройств
Г.Г.Незнамов1, М.В.Метлина1, Н.И.Богданова2, Н.А.Кузнецов2, С.А.Сюняков1
1ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В.Закусова». 125315, Россия, Москва, ул. Балтийская, д. 8;
2ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница им. Ю.В.Каннабиха» Департамента здравоохранения
г. Москвы. 125367, Россия, Москва, Волоколамское ш., д. 47
mariannamet@mail.ru
Проведен анализ особенностей субъективной оценки (СО) больными с генерализованным тревожным, тревожно-фобическим и тревожно-ипохондрическим расстройствами действия однократных тестовых доз Афобазола (15 мг) и феназепама (1 мг), особенностей СО и терапевтического действия препаратов при длительном (14 дней) применении. По результатам корреляционного анализа установлена взаимосвязь параметров СО тестовой дозы Афобазола и феназепама (переносимость, желание продолжить прием препарата и др.) с клинической картиной тревожных расстройств. Выявлены количественные различия СО больными действия тестовых доз феназепама в зависимости от структуры тревожных расстройств со снижением показателей при ее усложнении – при тревожно-фобических и тревожно-ипохондрических расстройствах и отсутствие таких закономерностей для Афобазола. Особенности СО больными действия изученных анксиолитиков объясняются различием их интероцептивных эффектов и сигнальных свойств.
Ключевые слова: субъективная оценка, тревожные расстройства, терапевтическая динамика, анксиолитики, однократные тестовые дозы, феназепам, Афобазол.
Для цитирования: Незнамов Г.Г., Метлина М.В., Богданова Н.И. и др. Субъективная оценка больными действия анксиолитиков: зависимость от структуры тревожных расстройств. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (3): 10–18.
The subjective evaluation by patients of the effects of anxiolytics: the dependence on the syndromal structure of anxiety disorders
G.G.Neznamov1, M.V.Metlina1, N.I.Bogdanova2,1, N.A.Kuznetsov2,1, S.A.Syunyakov1
1V.V.Zakusov Institute of Pharmacology. 125315, Russian Federation, Moscow, ul. Baltijskaja, d. 8;
2Ju.V.Kannabih Psychiatric Hospital of the Department of Health of Moscow. 125367, Russian Federation, Moscow, Volokolamskoe sh., d. 47
mariannamet@mail.ru
Analysis of single-dose of Afobazole (15 mg) and phenazepam (1 mg) efficacy based on the patient's self-report and of the efficacy of the course treatment (14 days) based on the self-report and of the therapeutic action of anxiolytics was performed in patients diagnosed with generalized anxiolytics disorder, panic disorder (PD) and hypochondriac disorder (HD). The correlation was detected between self-report parameters of single-dose action (tolerability, wish continue drug administration) of Afobazole and phenazepam and clinical presentations of anxiety disorders. The quantitative differences of phenazepam single-dose self-report parameters were established between patients with different diagnosis (lower in PD and HD) while there were no such differences in patients treated with Afobazole. Differences in self-report parameters can be accounted for differences in interoceptive and signal properties of both anxiolytics.
Key words: subjective evaluation, self-report, anxiety disorders, therapeutic dynamics, anxiolytics, single-dose, phenazepam, Afobazole.
For citation: Neznamov G.G., Metlina M.V., Bogdanova N.I. et al. The subjective evaluation by patients of the effects of anxiolytics: the dependence on the syndromal structure of anxiety disorders. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (3): 10–18.
Введение
В реализации терапевтического действия психотропных средств, наряду с их фармакодинамическими и фармакокинетическими характеристиками, важная роль принадлежит субъективному фактору, представленному индивидуальным восприятием больными, в том числе подсознательным, позитивных и нежелательных эффектов препаратов [1–7]. Результаты плацебо-контролируемых клинических исследований и целенаправленного изучения действия плацебо также свидетельствуют о том, что субъективные и психологические факторы в значительной мере определяют эффективность психофармакотерапии [8–11]. При этом наибольшая частота плацебо-эффекта у больных с психической патологией наблюдается при аффективных и тревожных расстройствах, достигая 60% и более [11]. По нашим данным, плацебочувствительность, исследованная при приеме тестовой дозы плацебо, зависит от психопатологической картины тревожных нарушений, достигая при простых по структуре тревожных расстройствах (при генерализованном тревожном расстройстве – ГТР) 82,6%, и значительно снижаясь при сложных тревожно-ипохондрических расстройствах (ТИР) до 15,8% [12].
С теоретических позиций можно полагать, что субъективный компонент действия психотропных препаратов имеет сложную структуру. Она включает социально зависимую составляющую в виде сложившейся у каждого конкретного пациента системы ценностных ориентаций, связанных с субъективной картиной болезни, особенностями отношения к лекарственной терапии, применению психотропных средств, и клинико-фармакологическую, обусловленную формированием индивидуальных эффектов препаратов, связанных с субъективной оценкой (СО) зависимой от их фармакологической активности механизмов действия, интероцептивных проявлений и сигнальных свойств, особенностей личностно-типологических характеристик и текущего состояния пациентов [4, 13, 19, 20].
Исследования СО больными действия различных психотропных препаратов (как одного из инструментариев характеристики субъективного фактора) также свидетельствуют о ее детерминированности множеством параметров, основными из которых являются особенности личностно-типологических черт пациентов, их текущего состояния (нозология, психопатологическая картина расстройств, психофизиологические характеристики и соматоневрологический статус) [4, 23] и фармакологические свойства анализируемых лекарственных средств [5, 20].
В связи с такой многокомпонентной структурой факторов, определяющих характер СО действия психотропных средств для каждого конкретного препарата у больных с определенными психопатологическими расстройствами, формируется своя палитра индивидуальных субъективных эффектов [20]. При этом многими авторами указывается на существенную взаимосвязь субъективного компонента действия психотропных средств, объективных параметров состояния больных и фармакодинамических и фармакокинетических характеристик препаратов [1, 14]. Вероятно, этим объясняется и принципиальная возможность прогноза терапевтической эффективности психотропных препаратов у больных с различными психопатологическими расстройствами по СО действия их первых однократных доз [14–16, 29].
Учитывая указанную взаимозависимость объективного и субъективного параметров действия психотропных средств, можно полагать, что СО больными эффектов конкретных препаратов может являться их дополнительной клинико-фармакологической характеристикой, по аналогии с оценкой в экспериментальной фармакологии интероцептивных и сигнальных свойств препаратов, своеобразных эквивалентов субъективного компонента фармакологического эффекта [13, 17, 18].
Проведенный нами цикл исследований субъективного фактора в реализации действия анксиолитиков и препаратов, сочетающих в спектре активности анксиолитические и психостимулирующие свойства, у больных с тревожными и астеническими расстройствами выявил наличие существенных различий взаимосвязей СО действия однократных тестовых доз препаратов с объективными клинико-фармакологическими параметрами при психопатологически различных состояниях [19, 21, 22]. В частности, установлено, что в формировании СО действия анксиолитиков Афобазола и феназепама важное значение имеют личностно-типологические характеристики, особенно у больных с простыми по структуре тревожными расстройствами [4].
В развитие исследований указанной проблемы выполнена настоящая работа, целью которой являлась характеристика особенностей СО больными действия различающихся по спектру фармакологической активности и механизмам ее реализации анксиолитиков (Афобазола и феназепама) при разной психопатологической структуре тревожных расстройств.
Материал и методы
Стандартизованное открытое клинико-фармакологическое исследование особенностей СО действия анксиолитиков – селективного анксиолитика, производного бензимидазола – Афобазола (МНН фабомотизол), обладающего избирательным противотревожным эффектом с активирующим компонентом и нейропротекторными свойствами [24, 26], и типичного бензодиазепина феназепама, с характерным для препаратов этой группы сочетанием в терапевтических дозах анксиолитического действия с гипно-седативным и миорелаксантным [27]: проведено у 117 больных (женщин и мужчин) в возрасте от 18 до 55 лет. В исследование включались пациенты с диагностированными в соответствии с критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра ГТР (F41.1), тревожно-фобическим расстройством (ТФР) в виде агорафобии с паническими нарушениями (F40.01) и ТИР с нозофобиями (F45.2). Не включались больные с органической патологией, эндогенными психическими заболеваниями и эпилепсией в анамнезе, текущими соматическими и неврологическими заболеваниями, аддиктивными расстройствами, беременные и женщины в периоде грудного вскармливания, больные, участвовавшие ранее в данном исследовании или принимающие участие в любом другом медицинском исследовании. Включение в исследование осуществлялось после подписания одобренного локальным этическим комитетом информированного согласия и случайного распределения больных в группы, получавшие Афобазол и феназепам. Для больных, принимавших до включения в исследование препараты с психо-тропной активностью, предусматривался wash-out период не менее 7 дней.
Дизайн исследования включал изучение СО больными действия 1-й однократной дозы Афобазола (15 мг) или феназепама (1 мг), регистрацию особенностей терапевтического действия и эффективности препаратов на 3, 7 и 14-й дни курсового применения в суточных дозах, соответственно, 30 и 2 мг, СО больными результатов терапии на 14-й день. Использование для анализа 1-й однократной дозы препаратов, эквивалентной 50% их терапевтической суточной дозы, основывалось на результатах предшествующих исследований, показавших, что у здоровых лиц и больных с невротическими и неврозоподобными расстройствами при их однократном приеме достаточно полно реализуется весь спектр клинико-фармакологических эффектов анксиолитиков и препаратов стимулирующего типа действия [27].
Для оценки действия и эффективности препаратов использовались следующие методики и шкалы:
• Шкала оценки выраженности симптоматики (ШОВС), составленная на основе «Унифицированной системы оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами» [32]. При оценке по шкале ШОВС, наряду с показателями отдельных симптомов, использовалась группировка симптоматики, отражающей отдельные клинико-фармакологические эффекты препаратов: тревожные нарушения – анксиолитический – влияние на тревогу, повышенную раздражительность, аффективную лабильность; пониженное настроение – антидепрессивное или антигипотимическое действие – влияние на суточные колебания настроения, локализованные витальные нарушения; астенические расстройства – влияние на показатели психической активности – повышенная истощаемость, апатичность, психомоторная заторможенность; расстройства сна – гипнотическое – влияние на расстройства засыпания, нарушения глубины и длительности ночного сна; дневная сонливость – влияние на показатель уровня бодрствования, зависящее от направленности изменений, активирующее или седативное действие; невротические (неврозоподобные) расстройства – влияние на идеаторные навязчивости, сенестопатии, фобические расстройтсва, сверхценные образования; вегетативные расстройства – вегетотропное действие – потливость, тахикардия, лабильность вазомоторов [27].
• Шкала оценки тревоги Гамильтона (HAM-A) [33].
• Шкала СО выраженности астении (MFI-20) и визуальная аналоговая шкала астении (ВАШ-А) [34, 35].
• Шкала скринингового исследования когнитивных способностей J.Jacobs (CCSE) [36].
• Шкала общего клинического впечатления (CGI) – для оценки эффективности терапии [37].
• Методика СО больными действия препаратов, позволяющая количественно оценить основные параметры СО действия однократной тестовой дозы – переносимость препарата, желание продолжить его прием, а также усредненный суммарный показатель этих параметров, определяющий интегральную СО, дополнительно оценивалась выраженность успокаивающего и активирующего действия препаратов. СО курсового применения препаратов дополнялась показателями изменения мнения о препарате и общей оценки его эффективности [27].
Статистическую обработку данных проводили с использованием общей линейной модели непараметрических критериев Уилкоксона, Краскала–Уоллиса, Манна–Уитни и корреляционного анализа методом Спирмена. При проведении статистических расчетов использовались уровни достоверности при р≤0,05 и р≤0,01. Статистические расчеты производились при помощи программ Microsoft Excel 2013, IBM SPSS Statistics 22.
Общая характеристика исследованных больных представлена в табл. 1. Как следует из приведенных данных, по основным показателям аналогичные диагностические группы больных, получавшие Афобазол и феназепам, статистически не различались.
Результаты исследования
Данные о состоянии исследованных больных и его изменениях при терапии Афобазолом и феназепамом в параметрах применявшихся шкал и методик приведены в табл. 2.
Анализ фоновых показателей свидетельствует о том, что до начала терапии состояние больных аналогичных диагностических групп, получавших Афобазол и феназепам, статистически практически не различается, за исключением параметра дневной сонливости в терапевтических группах больных с ТФР.
При курсовой терапии Афобазолом и феназепамом у больных ГТР, ТФР и ТИР подтвердились известные закономерности действия этих препаратов [24, 27, 30]. Афобазол проявлял анксиолитическое действие с активирующим компонентом, что наиболее полно проявлялось при ГТР и у больных ТФР с образно-чувственными фобиями в редукции тревоги, астении, пониженного настроения, сонливости, вегетативных и когнитивных дисфункций. При усложнении структуры расстройств (ТФР, ТИР) анксиолитическое действие препарата проявлялось, но в количественных показателях шкал ШОВС и HAM-A оно было менее выраженным и принципиально не изменяло структуру фобий, навязчивостей и других неврозоподобных расстройств. При применении феназепама анксиолитическое, гипноседативное и вегетостабилизирующее действие, позитивное влияние на аффективный компонент фобий, обсессий, ипохондрии, инсомнию и вегетативные дисфункции сочеталось с углублением выраженности астенических нарушений и проявлений дневной сонливости (по шкале ШОВС), отражающей снижение уровня бодрствования (см. табл. 2).
Данные СО больными с различными по структуре тревожными расстройствами действия 1-й однократной (тестовой) дозы и курсовой терапии препаратами, представленные в табл. 3, свидетельствуют о том, что при применении Афобазола основные параметры СО (переносимость препарата и желание продолжить его прием) и оценка успокаивающего и активирующего действия тестовой дозы препарата статистически не различались у больных с разной структурой тревожных расстройств. К завершению 14-дневного курса терапии Афобазолом у больных ГТР достоверно увеличились показатели СО действия препарата по сравнению с тестовой дозой, в отличие от отсутствия такой тенденции для основных показателей СО у больных ТФР и ТИР. У них повышалась СО активирующего и успокаивающего действия (при ТФР) и активирующего (при ТИР). Но при этом у больных ГТР к завершению терапии значение показателей изменения мнения о препарате и его эффективности были более высокими, чем при ТФР и ТИР.
Иные закономерности СО больными действия первых тестовых доз препарата отмечались при применении феназепама. Показатель желания продолжить прием феназепама и суммарный показатель у больных ГТР были незначительно выше, чем СО Афобазола, как и оценка выраженности у препарата активирующего и успокаивающего действия. При усложнении структуры тревожных расстройств нарастала тенденция к снижению основных показателей СО, достигая статической достоверности по отдельным из них. Кроме того, имелась отчетливая тенденция к снижению показателей СО действия феназепама к окончанию терапии по сравнению с тестовой дозой, особенно при ГТР и ТФР. При ТФР также имелись статистически достоверные различия СО больными активирующего и успокаивающего действия тестовых доз препаратов, адекватно отражающие наличие в спектре действия Афобазола активирующего, а феназепама – седативного компонента (см. табл. 3).
С позиции целевой установки настоящей работы представлялось важным оценить взаимосвязи СО больными действия анксиолитиков и структуры расстройств при синдромально различных тревожных состояниях. Результаты такого анализа приведены в табл. 4. Они свидетельствуют о том, что для основных показателей СО (переносимость, желание продолжить прием препарата и суммарный показатель) больными однократной дозы как Афобазола, так и феназепама выявляются статистически значимые корреляции с параметрами состояния при ГТР, ТФР и ТИР.
При ГТР для Афобазола это связи показателей СО преимущественно с невысокими значениями коэффициента корреляции (R) – до 0,5 с симптоматикой астении, нарушений сна и уровня бодрствования, для феназепама – высокие значения R (0,57–0,73) с характеристиками настроения, аффективной лабильностью и гиперестезией. При ТФР для Афобазола расширяется спектр взаимосвязей СО с невысокими значениями R с фобическими нарушениями, когнитивными способностями, наряду с расстройствами сна, раздражительностью и гиперестезией. Для терапевтической группы феназепама при преобладании значений R более 0,5 на первый план выходят взаимосвязи показателей СО с ситуационной тревожностью и астенией. Совершенно иная структура связей СО с показателями состояния больных выявляется при ТИР. В группе Афобазола такие связи отсутствуют, а для феназепама они, с высокими значениями коэффициента корреляции, включают взаимосвязи СО с наиболее значимой для этих больных симптоматикой – тревогой, алгиями, идеаторными навязчивостями, сверхценными образованиями.
Кроме указанных корреляций также выявляются и множественные связи и между оценкой больными активирующего и анксиолитического эффекта тестовых доз препаратов, и психопатологической симптоматикой, а также показателями СО и соматовегетативными признаками заболевания, подтверждающие принципиальную важность особенностей состояния больных с тревожными расстройствами для формирования СО действия изучаемых анксиолитиков (см. табл. 4).
Обсуждение результатов
Полученные данные о терапевтическом влиянии Афобазола и феназепама на состояние больных с тревожными расстройствами разной структуры подтверждают концепцию о сравнительно узком спектре действия анксиолитиков, проявляющегося преимущественно направленностью на тревогу и астено-вегетативную симптоматику и малоэффективных при усложнении структуры расстройств за счет фобий, обсессий, сверхценных образований [27, 28]. В соответствии с этим, при применении Афобазола и феназепама наиболее полная позитивная динамика психопатологических нарушений отмечалась при структурно простых тревожных расстройствах у больных ГТР. При этом, нашли подтверждение ранее полученные данные о том, что при таких состояниях Афобазол имеет преимущества перед бензодиазепинами [26, 28, 31] за счет активирующего компонента, определяющего, в отличие от феназепама, наряду с редукцией тревоги терапевтическое влияние на пониженное настроение, проявления астении, сонливости, когнитивных дисфункций. Можно полагать, что при таких относительно простых расстройствах Афобазол по спектральным характеристикам является более адекватным, чем бензодиазепины, приводящие одновременно к усилению астенических проявлений за счет седативного и миорелаксантного эффектов. Аналогичные различия в проявлении стимулирующего действия Афобазола и седативного феназепама выявлялись также при ТФР и ТИР.
У этих больных фобические расстройства, обсессии, ипохондрия, сверхценности (обозначенные в шкале ШОВС как невротические) становились менее интенсивными за счет ослабления тревоги, но структурно принципиально не изменялись под влиянием действия препаратов. В то же время по количественным характеристикам терапевтической динамики показателей тревоги, расстройств сна имелась статистически недостоверная тенденция к большей выраженности эффекта феназепама по сравнению с Афобазолом при всех вариантах тревожных расстройств.
СО больными действия Афобазола и феназепама имела свои особенности при синдромально разных тревожных состояниях. СО однократной тестовой дозы Афобазола (15 мг) статистически не различалась у больных ГТР, ТФР и ТИР при высоких значениях показателей переносимости и адекватности препарата состоянию (желания продолжить его прием). Однако у больных ГТР к завершению 14-дневного курса терапии происходило повышение показателей СО, что вероятно объясняется хорошей эффективностью у них препарата, в отличие от практической неизменности СО при ТФР и ТИР. Важно отметить, что низкие значения СО показателей изменения мнения о препарате и его эффективности у больных ТФР и ТИР в завершающий день применения Афобазола соответствуют данным о терапевтической недостаточности препарата при усложнении клинической картины тревожных расстройств [25]. СО действия однократной дозы феназепама (1 мг) при ГТР превышала ее показатели при ТФР (тенденция) и статистически значимо при ТИР, что соответствует различиям в эффективности препарата при этих расстройствах. Важно отметить, что СО действия феназепама (по основным показателям) при завершении курсовой терапии снижалась по сравнению с тестовой дозой, вероятно, отражая несостоятельность первоначальных ожиданий больных, как и снижение СО эффективности терапевтического применения препарата в ряду ГТР→ТФР→ТИР.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о различиях в терапевтическом действии Афобазола и феназепама и особенностях их СО больными при структурно разных тревожных расстройствах. Результаты корреляционного анализа также выявляют различия взаимосвязей определяемых показателей СО больными действия изученных препаратов с разными паттернами клинических проявлений при ГТР, ТФР и ТИР.
При этом отчетливо выявилась и установленная ранее закономерность в формировании для каждого из препаратов индивидуальной характеристики взаимосвязей показателей СО с объективными параметрами клинико-фармакологических особенностей их действия. Как следует из полученных данных, в формирование индивидуальной палитры субъективного компонента действия анксиолитиков вносят вклад и психопатологические различия тревожных нарушений.
Можно также полагать, что для бензодиазепиновых анксиолитиков (на примере феназепама) характерны различия СО больными действия их тестовых доз в зависимости от структуры тревожных расстройств по сравнению с Афобазолом, отражающие особенности их терапевтической эффективности при различных состояниях. Вероятно, это связано с наличием отчетливых интероцептивных эффектов и сигнальных свойств у бензодиазепинов, установленных в экспериментальных исследованиях у бензодиазепинов, и их отсутствием у Афобазола [13, 36, 37].
Сведения об авторах
Незнамов Григорий Георгиевич – д-р. мед. наук, проф., зав. лаб. клин. психофармакологии ФГБНУ «НИИ фармакологии
им. В.В.Закусова». E-mail: neznamovpharm@mail.ru
Метлина Марианна Вячеславовна – науч. сотр. лаб. клин. психофармакологии ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В.Закусова». E-mail: mariannamet@mail.ru
Богданова Наталья Ивановна – врач-психиатр ГБУЗ «ПКБ им. Ю.В.Каннабиха»
Кузнецов Николай Анатольевич – врач-психиатр ГБУЗ «ПКБ им. Ю.В.Каннабиха»
Сюняков Сергей Александрович – канд. мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. клин. психофармакологии ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В.Закусова»
Г.Г.Незнамов1, М.В.Метлина1, Н.И.Богданова2, Н.А.Кузнецов2, С.А.Сюняков1
1ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В.Закусова». 125315, Россия, Москва, ул. Балтийская, д. 8;
2ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница им. Ю.В.Каннабиха» Департамента здравоохранения
г. Москвы. 125367, Россия, Москва, Волоколамское ш., д. 47
mariannamet@mail.ru
Проведен анализ особенностей субъективной оценки (СО) больными с генерализованным тревожным, тревожно-фобическим и тревожно-ипохондрическим расстройствами действия однократных тестовых доз Афобазола (15 мг) и феназепама (1 мг), особенностей СО и терапевтического действия препаратов при длительном (14 дней) применении. По результатам корреляционного анализа установлена взаимосвязь параметров СО тестовой дозы Афобазола и феназепама (переносимость, желание продолжить прием препарата и др.) с клинической картиной тревожных расстройств. Выявлены количественные различия СО больными действия тестовых доз феназепама в зависимости от структуры тревожных расстройств со снижением показателей при ее усложнении – при тревожно-фобических и тревожно-ипохондрических расстройствах и отсутствие таких закономерностей для Афобазола. Особенности СО больными действия изученных анксиолитиков объясняются различием их интероцептивных эффектов и сигнальных свойств.
Ключевые слова: субъективная оценка, тревожные расстройства, терапевтическая динамика, анксиолитики, однократные тестовые дозы, феназепам, Афобазол.
Для цитирования: Незнамов Г.Г., Метлина М.В., Богданова Н.И. и др. Субъективная оценка больными действия анксиолитиков: зависимость от структуры тревожных расстройств. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (3): 10–18.
The subjective evaluation by patients of the effects of anxiolytics: the dependence on the syndromal structure of anxiety disorders
G.G.Neznamov1, M.V.Metlina1, N.I.Bogdanova2,1, N.A.Kuznetsov2,1, S.A.Syunyakov1
1V.V.Zakusov Institute of Pharmacology. 125315, Russian Federation, Moscow, ul. Baltijskaja, d. 8;
2Ju.V.Kannabih Psychiatric Hospital of the Department of Health of Moscow. 125367, Russian Federation, Moscow, Volokolamskoe sh., d. 47
mariannamet@mail.ru
Analysis of single-dose of Afobazole (15 mg) and phenazepam (1 mg) efficacy based on the patient's self-report and of the efficacy of the course treatment (14 days) based on the self-report and of the therapeutic action of anxiolytics was performed in patients diagnosed with generalized anxiolytics disorder, panic disorder (PD) and hypochondriac disorder (HD). The correlation was detected between self-report parameters of single-dose action (tolerability, wish continue drug administration) of Afobazole and phenazepam and clinical presentations of anxiety disorders. The quantitative differences of phenazepam single-dose self-report parameters were established between patients with different diagnosis (lower in PD and HD) while there were no such differences in patients treated with Afobazole. Differences in self-report parameters can be accounted for differences in interoceptive and signal properties of both anxiolytics.
Key words: subjective evaluation, self-report, anxiety disorders, therapeutic dynamics, anxiolytics, single-dose, phenazepam, Afobazole.
For citation: Neznamov G.G., Metlina M.V., Bogdanova N.I. et al. The subjective evaluation by patients of the effects of anxiolytics: the dependence on the syndromal structure of anxiety disorders. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (3): 10–18.
Введение
В реализации терапевтического действия психотропных средств, наряду с их фармакодинамическими и фармакокинетическими характеристиками, важная роль принадлежит субъективному фактору, представленному индивидуальным восприятием больными, в том числе подсознательным, позитивных и нежелательных эффектов препаратов [1–7]. Результаты плацебо-контролируемых клинических исследований и целенаправленного изучения действия плацебо также свидетельствуют о том, что субъективные и психологические факторы в значительной мере определяют эффективность психофармакотерапии [8–11]. При этом наибольшая частота плацебо-эффекта у больных с психической патологией наблюдается при аффективных и тревожных расстройствах, достигая 60% и более [11]. По нашим данным, плацебочувствительность, исследованная при приеме тестовой дозы плацебо, зависит от психопатологической картины тревожных нарушений, достигая при простых по структуре тревожных расстройствах (при генерализованном тревожном расстройстве – ГТР) 82,6%, и значительно снижаясь при сложных тревожно-ипохондрических расстройствах (ТИР) до 15,8% [12].
С теоретических позиций можно полагать, что субъективный компонент действия психотропных препаратов имеет сложную структуру. Она включает социально зависимую составляющую в виде сложившейся у каждого конкретного пациента системы ценностных ориентаций, связанных с субъективной картиной болезни, особенностями отношения к лекарственной терапии, применению психотропных средств, и клинико-фармакологическую, обусловленную формированием индивидуальных эффектов препаратов, связанных с субъективной оценкой (СО) зависимой от их фармакологической активности механизмов действия, интероцептивных проявлений и сигнальных свойств, особенностей личностно-типологических характеристик и текущего состояния пациентов [4, 13, 19, 20].
Исследования СО больными действия различных психотропных препаратов (как одного из инструментариев характеристики субъективного фактора) также свидетельствуют о ее детерминированности множеством параметров, основными из которых являются особенности личностно-типологических черт пациентов, их текущего состояния (нозология, психопатологическая картина расстройств, психофизиологические характеристики и соматоневрологический статус) [4, 23] и фармакологические свойства анализируемых лекарственных средств [5, 20].
В связи с такой многокомпонентной структурой факторов, определяющих характер СО действия психотропных средств для каждого конкретного препарата у больных с определенными психопатологическими расстройствами, формируется своя палитра индивидуальных субъективных эффектов [20]. При этом многими авторами указывается на существенную взаимосвязь субъективного компонента действия психотропных средств, объективных параметров состояния больных и фармакодинамических и фармакокинетических характеристик препаратов [1, 14]. Вероятно, этим объясняется и принципиальная возможность прогноза терапевтической эффективности психотропных препаратов у больных с различными психопатологическими расстройствами по СО действия их первых однократных доз [14–16, 29].
Учитывая указанную взаимозависимость объективного и субъективного параметров действия психотропных средств, можно полагать, что СО больными эффектов конкретных препаратов может являться их дополнительной клинико-фармакологической характеристикой, по аналогии с оценкой в экспериментальной фармакологии интероцептивных и сигнальных свойств препаратов, своеобразных эквивалентов субъективного компонента фармакологического эффекта [13, 17, 18].
Проведенный нами цикл исследований субъективного фактора в реализации действия анксиолитиков и препаратов, сочетающих в спектре активности анксиолитические и психостимулирующие свойства, у больных с тревожными и астеническими расстройствами выявил наличие существенных различий взаимосвязей СО действия однократных тестовых доз препаратов с объективными клинико-фармакологическими параметрами при психопатологически различных состояниях [19, 21, 22]. В частности, установлено, что в формировании СО действия анксиолитиков Афобазола и феназепама важное значение имеют личностно-типологические характеристики, особенно у больных с простыми по структуре тревожными расстройствами [4].
В развитие исследований указанной проблемы выполнена настоящая работа, целью которой являлась характеристика особенностей СО больными действия различающихся по спектру фармакологической активности и механизмам ее реализации анксиолитиков (Афобазола и феназепама) при разной психопатологической структуре тревожных расстройств.
Материал и методы
Стандартизованное открытое клинико-фармакологическое исследование особенностей СО действия анксиолитиков – селективного анксиолитика, производного бензимидазола – Афобазола (МНН фабомотизол), обладающего избирательным противотревожным эффектом с активирующим компонентом и нейропротекторными свойствами [24, 26], и типичного бензодиазепина феназепама, с характерным для препаратов этой группы сочетанием в терапевтических дозах анксиолитического действия с гипно-седативным и миорелаксантным [27]: проведено у 117 больных (женщин и мужчин) в возрасте от 18 до 55 лет. В исследование включались пациенты с диагностированными в соответствии с критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра ГТР (F41.1), тревожно-фобическим расстройством (ТФР) в виде агорафобии с паническими нарушениями (F40.01) и ТИР с нозофобиями (F45.2). Не включались больные с органической патологией, эндогенными психическими заболеваниями и эпилепсией в анамнезе, текущими соматическими и неврологическими заболеваниями, аддиктивными расстройствами, беременные и женщины в периоде грудного вскармливания, больные, участвовавшие ранее в данном исследовании или принимающие участие в любом другом медицинском исследовании. Включение в исследование осуществлялось после подписания одобренного локальным этическим комитетом информированного согласия и случайного распределения больных в группы, получавшие Афобазол и феназепам. Для больных, принимавших до включения в исследование препараты с психо-тропной активностью, предусматривался wash-out период не менее 7 дней.
Дизайн исследования включал изучение СО больными действия 1-й однократной дозы Афобазола (15 мг) или феназепама (1 мг), регистрацию особенностей терапевтического действия и эффективности препаратов на 3, 7 и 14-й дни курсового применения в суточных дозах, соответственно, 30 и 2 мг, СО больными результатов терапии на 14-й день. Использование для анализа 1-й однократной дозы препаратов, эквивалентной 50% их терапевтической суточной дозы, основывалось на результатах предшествующих исследований, показавших, что у здоровых лиц и больных с невротическими и неврозоподобными расстройствами при их однократном приеме достаточно полно реализуется весь спектр клинико-фармакологических эффектов анксиолитиков и препаратов стимулирующего типа действия [27].
Для оценки действия и эффективности препаратов использовались следующие методики и шкалы:
• Шкала оценки выраженности симптоматики (ШОВС), составленная на основе «Унифицированной системы оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами» [32]. При оценке по шкале ШОВС, наряду с показателями отдельных симптомов, использовалась группировка симптоматики, отражающей отдельные клинико-фармакологические эффекты препаратов: тревожные нарушения – анксиолитический – влияние на тревогу, повышенную раздражительность, аффективную лабильность; пониженное настроение – антидепрессивное или антигипотимическое действие – влияние на суточные колебания настроения, локализованные витальные нарушения; астенические расстройства – влияние на показатели психической активности – повышенная истощаемость, апатичность, психомоторная заторможенность; расстройства сна – гипнотическое – влияние на расстройства засыпания, нарушения глубины и длительности ночного сна; дневная сонливость – влияние на показатель уровня бодрствования, зависящее от направленности изменений, активирующее или седативное действие; невротические (неврозоподобные) расстройства – влияние на идеаторные навязчивости, сенестопатии, фобические расстройтсва, сверхценные образования; вегетативные расстройства – вегетотропное действие – потливость, тахикардия, лабильность вазомоторов [27].
• Шкала оценки тревоги Гамильтона (HAM-A) [33].
• Шкала СО выраженности астении (MFI-20) и визуальная аналоговая шкала астении (ВАШ-А) [34, 35].
• Шкала скринингового исследования когнитивных способностей J.Jacobs (CCSE) [36].
• Шкала общего клинического впечатления (CGI) – для оценки эффективности терапии [37].
• Методика СО больными действия препаратов, позволяющая количественно оценить основные параметры СО действия однократной тестовой дозы – переносимость препарата, желание продолжить его прием, а также усредненный суммарный показатель этих параметров, определяющий интегральную СО, дополнительно оценивалась выраженность успокаивающего и активирующего действия препаратов. СО курсового применения препаратов дополнялась показателями изменения мнения о препарате и общей оценки его эффективности [27].
Статистическую обработку данных проводили с использованием общей линейной модели непараметрических критериев Уилкоксона, Краскала–Уоллиса, Манна–Уитни и корреляционного анализа методом Спирмена. При проведении статистических расчетов использовались уровни достоверности при р≤0,05 и р≤0,01. Статистические расчеты производились при помощи программ Microsoft Excel 2013, IBM SPSS Statistics 22.
Общая характеристика исследованных больных представлена в табл. 1. Как следует из приведенных данных, по основным показателям аналогичные диагностические группы больных, получавшие Афобазол и феназепам, статистически не различались.
Результаты исследования
Данные о состоянии исследованных больных и его изменениях при терапии Афобазолом и феназепамом в параметрах применявшихся шкал и методик приведены в табл. 2.
Анализ фоновых показателей свидетельствует о том, что до начала терапии состояние больных аналогичных диагностических групп, получавших Афобазол и феназепам, статистически практически не различается, за исключением параметра дневной сонливости в терапевтических группах больных с ТФР.
При курсовой терапии Афобазолом и феназепамом у больных ГТР, ТФР и ТИР подтвердились известные закономерности действия этих препаратов [24, 27, 30]. Афобазол проявлял анксиолитическое действие с активирующим компонентом, что наиболее полно проявлялось при ГТР и у больных ТФР с образно-чувственными фобиями в редукции тревоги, астении, пониженного настроения, сонливости, вегетативных и когнитивных дисфункций. При усложнении структуры расстройств (ТФР, ТИР) анксиолитическое действие препарата проявлялось, но в количественных показателях шкал ШОВС и HAM-A оно было менее выраженным и принципиально не изменяло структуру фобий, навязчивостей и других неврозоподобных расстройств. При применении феназепама анксиолитическое, гипноседативное и вегетостабилизирующее действие, позитивное влияние на аффективный компонент фобий, обсессий, ипохондрии, инсомнию и вегетативные дисфункции сочеталось с углублением выраженности астенических нарушений и проявлений дневной сонливости (по шкале ШОВС), отражающей снижение уровня бодрствования (см. табл. 2).
Данные СО больными с различными по структуре тревожными расстройствами действия 1-й однократной (тестовой) дозы и курсовой терапии препаратами, представленные в табл. 3, свидетельствуют о том, что при применении Афобазола основные параметры СО (переносимость препарата и желание продолжить его прием) и оценка успокаивающего и активирующего действия тестовой дозы препарата статистически не различались у больных с разной структурой тревожных расстройств. К завершению 14-дневного курса терапии Афобазолом у больных ГТР достоверно увеличились показатели СО действия препарата по сравнению с тестовой дозой, в отличие от отсутствия такой тенденции для основных показателей СО у больных ТФР и ТИР. У них повышалась СО активирующего и успокаивающего действия (при ТФР) и активирующего (при ТИР). Но при этом у больных ГТР к завершению терапии значение показателей изменения мнения о препарате и его эффективности были более высокими, чем при ТФР и ТИР.
Иные закономерности СО больными действия первых тестовых доз препарата отмечались при применении феназепама. Показатель желания продолжить прием феназепама и суммарный показатель у больных ГТР были незначительно выше, чем СО Афобазола, как и оценка выраженности у препарата активирующего и успокаивающего действия. При усложнении структуры тревожных расстройств нарастала тенденция к снижению основных показателей СО, достигая статической достоверности по отдельным из них. Кроме того, имелась отчетливая тенденция к снижению показателей СО действия феназепама к окончанию терапии по сравнению с тестовой дозой, особенно при ГТР и ТФР. При ТФР также имелись статистически достоверные различия СО больными активирующего и успокаивающего действия тестовых доз препаратов, адекватно отражающие наличие в спектре действия Афобазола активирующего, а феназепама – седативного компонента (см. табл. 3).
С позиции целевой установки настоящей работы представлялось важным оценить взаимосвязи СО больными действия анксиолитиков и структуры расстройств при синдромально различных тревожных состояниях. Результаты такого анализа приведены в табл. 4. Они свидетельствуют о том, что для основных показателей СО (переносимость, желание продолжить прием препарата и суммарный показатель) больными однократной дозы как Афобазола, так и феназепама выявляются статистически значимые корреляции с параметрами состояния при ГТР, ТФР и ТИР.
При ГТР для Афобазола это связи показателей СО преимущественно с невысокими значениями коэффициента корреляции (R) – до 0,5 с симптоматикой астении, нарушений сна и уровня бодрствования, для феназепама – высокие значения R (0,57–0,73) с характеристиками настроения, аффективной лабильностью и гиперестезией. При ТФР для Афобазола расширяется спектр взаимосвязей СО с невысокими значениями R с фобическими нарушениями, когнитивными способностями, наряду с расстройствами сна, раздражительностью и гиперестезией. Для терапевтической группы феназепама при преобладании значений R более 0,5 на первый план выходят взаимосвязи показателей СО с ситуационной тревожностью и астенией. Совершенно иная структура связей СО с показателями состояния больных выявляется при ТИР. В группе Афобазола такие связи отсутствуют, а для феназепама они, с высокими значениями коэффициента корреляции, включают взаимосвязи СО с наиболее значимой для этих больных симптоматикой – тревогой, алгиями, идеаторными навязчивостями, сверхценными образованиями.
Кроме указанных корреляций также выявляются и множественные связи и между оценкой больными активирующего и анксиолитического эффекта тестовых доз препаратов, и психопатологической симптоматикой, а также показателями СО и соматовегетативными признаками заболевания, подтверждающие принципиальную важность особенностей состояния больных с тревожными расстройствами для формирования СО действия изучаемых анксиолитиков (см. табл. 4).
Обсуждение результатов
Полученные данные о терапевтическом влиянии Афобазола и феназепама на состояние больных с тревожными расстройствами разной структуры подтверждают концепцию о сравнительно узком спектре действия анксиолитиков, проявляющегося преимущественно направленностью на тревогу и астено-вегетативную симптоматику и малоэффективных при усложнении структуры расстройств за счет фобий, обсессий, сверхценных образований [27, 28]. В соответствии с этим, при применении Афобазола и феназепама наиболее полная позитивная динамика психопатологических нарушений отмечалась при структурно простых тревожных расстройствах у больных ГТР. При этом, нашли подтверждение ранее полученные данные о том, что при таких состояниях Афобазол имеет преимущества перед бензодиазепинами [26, 28, 31] за счет активирующего компонента, определяющего, в отличие от феназепама, наряду с редукцией тревоги терапевтическое влияние на пониженное настроение, проявления астении, сонливости, когнитивных дисфункций. Можно полагать, что при таких относительно простых расстройствах Афобазол по спектральным характеристикам является более адекватным, чем бензодиазепины, приводящие одновременно к усилению астенических проявлений за счет седативного и миорелаксантного эффектов. Аналогичные различия в проявлении стимулирующего действия Афобазола и седативного феназепама выявлялись также при ТФР и ТИР.
У этих больных фобические расстройства, обсессии, ипохондрия, сверхценности (обозначенные в шкале ШОВС как невротические) становились менее интенсивными за счет ослабления тревоги, но структурно принципиально не изменялись под влиянием действия препаратов. В то же время по количественным характеристикам терапевтической динамики показателей тревоги, расстройств сна имелась статистически недостоверная тенденция к большей выраженности эффекта феназепама по сравнению с Афобазолом при всех вариантах тревожных расстройств.
СО больными действия Афобазола и феназепама имела свои особенности при синдромально разных тревожных состояниях. СО однократной тестовой дозы Афобазола (15 мг) статистически не различалась у больных ГТР, ТФР и ТИР при высоких значениях показателей переносимости и адекватности препарата состоянию (желания продолжить его прием). Однако у больных ГТР к завершению 14-дневного курса терапии происходило повышение показателей СО, что вероятно объясняется хорошей эффективностью у них препарата, в отличие от практической неизменности СО при ТФР и ТИР. Важно отметить, что низкие значения СО показателей изменения мнения о препарате и его эффективности у больных ТФР и ТИР в завершающий день применения Афобазола соответствуют данным о терапевтической недостаточности препарата при усложнении клинической картины тревожных расстройств [25]. СО действия однократной дозы феназепама (1 мг) при ГТР превышала ее показатели при ТФР (тенденция) и статистически значимо при ТИР, что соответствует различиям в эффективности препарата при этих расстройствах. Важно отметить, что СО действия феназепама (по основным показателям) при завершении курсовой терапии снижалась по сравнению с тестовой дозой, вероятно, отражая несостоятельность первоначальных ожиданий больных, как и снижение СО эффективности терапевтического применения препарата в ряду ГТР→ТФР→ТИР.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о различиях в терапевтическом действии Афобазола и феназепама и особенностях их СО больными при структурно разных тревожных расстройствах. Результаты корреляционного анализа также выявляют различия взаимосвязей определяемых показателей СО больными действия изученных препаратов с разными паттернами клинических проявлений при ГТР, ТФР и ТИР.
При этом отчетливо выявилась и установленная ранее закономерность в формировании для каждого из препаратов индивидуальной характеристики взаимосвязей показателей СО с объективными параметрами клинико-фармакологических особенностей их действия. Как следует из полученных данных, в формирование индивидуальной палитры субъективного компонента действия анксиолитиков вносят вклад и психопатологические различия тревожных нарушений.
Можно также полагать, что для бензодиазепиновых анксиолитиков (на примере феназепама) характерны различия СО больными действия их тестовых доз в зависимости от структуры тревожных расстройств по сравнению с Афобазолом, отражающие особенности их терапевтической эффективности при различных состояниях. Вероятно, это связано с наличием отчетливых интероцептивных эффектов и сигнальных свойств у бензодиазепинов, установленных в экспериментальных исследованиях у бензодиазепинов, и их отсутствием у Афобазола [13, 36, 37].
Сведения об авторах
Незнамов Григорий Георгиевич – д-р. мед. наук, проф., зав. лаб. клин. психофармакологии ФГБНУ «НИИ фармакологии
им. В.В.Закусова». E-mail: neznamovpharm@mail.ru
Метлина Марианна Вячеславовна – науч. сотр. лаб. клин. психофармакологии ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В.Закусова». E-mail: mariannamet@mail.ru
Богданова Наталья Ивановна – врач-психиатр ГБУЗ «ПКБ им. Ю.В.Каннабиха»
Кузнецов Николай Анатольевич – врач-психиатр ГБУЗ «ПКБ им. Ю.В.Каннабиха»
Сюняков Сергей Александрович – канд. мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. клин. психофармакологии ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В.Закусова»
19 августа 2017
Количество просмотров: 1997